O documento descreve a história e os mecanismos de ação das principais classes de drogas antimicrobianas. As penicilinas e cefalosporinas inibem a síntese da parede celular bacteriana, enquanto os antibióticos que atuam nos ribossomos inibem a síntese proteica. Outras classes danificam a membrana plasmática ou inibem a síntese de ácidos nucléicos e metabólitos essenciais. A resistência ocorre por destruição da droga, impedimento da entrada ou mutações

1. Drogas antimicrobianas

2. Histórico da quimioterapia 1928 – Alexander Fleming Penicilina : Penicillium X Staphylococcus aureus

3. Espectro de ação Toxicidade seletiva Células procariotas X eucariotas Alvos em potencial : Parede celular Ribossomos Metabolismo microbiano Amplo espectro X microbiota endogena Amplo espectro

4. Espectro de ação

5. Ação das drogas antimicrobianas Ação Bactericida X Ação Bacteriostática Inibição da síntese de parede celular 1.1 Penicilina e derivados Impedem a síntese completa do peptideoglicano de parede celular

6. Peptideoglicano da Parede Celular de Bactéria

7. Dissacarídeo do Peptídeoglicano de Parede de Bactéria Ligação transpeptídica:  1-4  1-4  1-4  1-4 NAc Mur NAc Guc NAc Mur NAc Guc Peptideoglicano de Parede de Bactéria 1 NAc NAc O H 3 C- C - C = O O  4 L-Ala D-Glu L-Lis D-Ala n NH COOH NH 2 COOH L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala NH COOH NH 2 COOH L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala

8. Penicilina: impede a ligação transversal dos pepetideoglicanos (etapa final da síntese da parede bacteriana) NH COOH NH 2 COOH L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala NH COOH NH 2 COOH L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala D-Ala transpeptidase Penicilina Vancomicina Ristocetina Ação de Antibióticos

10. Penicilinase ou β -lactamase Resistentes:Meticilina*, oxacilina e nafcilina *MRSA ( S. aureus resistente a meticilina) - Penicilinas + inibidores de β -lactamase (ac. clavulânico) Espectro estendido Gram + e Gram – Aminopenicilinas: ampicilina e amoxicilina; carboxipenicilinas: carbenicilina e tiarcilina

11. 1.2 Cefalosporinas Inibem síntese de parede celular São mais resistentes as penicilinases Maior espectro de ação em bactérias GRAM- +70 versões - 1ª 2ª 3ª e 4ª gerações exs.: cefalotina, cefotaxim

12. 1.3 Antibióticos Polipeptídicos inibe a síntese de parede celular em estágios anteriores as penicilinas Bacitracina – Uso tópico (Gram +) Vancomicina Ultima linha de defesa contra MRSA( S. aureus resistente a meticilina) 1.4 Antibióticos antimicobacterianos Mycobacterium tuberculosis Isoniazida – inibição da síntese de acido micolico (componente de parede celular de micobacterias) Etambutol – inibição da incorporação de acido micolico na parede celular

13. 2. Inibição da síntese protéica Diferenças na estrutura dos ribossomos Toxicidade seletiva – ribossomo 70S (bacteriano) Efeitos adversos relacionados a danos em mitocôndrias eucariotas

14. 2.1 Cloranfenicol Amplo espectro; bacteriostatico Baixo custo – sintetico TOXICIDADE: supressao da atividade da medula ossea – anemia aplastica 2.2 Aminoglicosideos Bactericidas Entre os 1º a apresentarem atividade significativa em bacterias GRAM - Toxicidade – danos ao nervo auditivo e lesoes renais Estreptomicina (1944), neomicina, gentamicina

15. 2.3 Tetraciclinas Amplo espectro de atividade: Gram+, Gram - , clamidias e riquetsias Muito utilizadas em tratamentos de infeccoes urinarias, pneumonias por micoplasma Suprimem a microbiota intestinal- risco de superinfeccoes 2.4 Macrolideos eritromicina – não atravessa parede de GRAM – resultando em espectro de acao + restrito Azitromicina e claritromicina

16. 2.5 Oxazolidonas Classe desenvolvida em resposta a resistencia a vancomicina Liga-se ao ribossomo especificamente na subunidade 50S quase no ponto de interface com a subunidade 30S Ex.: linezolida

17. 3. Dano a membrana plasmática Bactericida contra GRAM - Alterações na permeabilidade da membrana plasmática - Perda de metabolitos importantes da célula microbiana Ex.: polimixina B – causa ruptura ao se ligar a fosfolipídios de membrana Atualmente utilizada no tratamento tópico de infecções superficiais (combinações com neomicina)

18. 4. Inibição da síntese de ácidos nucléicos interferem nos processos de replicação e transcrição do DNA de microrganismos Uso limitado – possivel interferencia com o DNA e RNA de mamiferos Exs.: rifampinas (TB e hanseniase) quinolonas – norfolxacina, ciprofloxacina

19. 5. Inibição da síntese de metabolitos essenciais Anti-metabolitos – substancia que se assemelha ao substrato normal da enzima acido paraminobenzoico (PABA) – precursor de ac. Fólico em microrganismos Sulfanilamida e o PABA - inibição competitiva, inibe produção de ac. fólico Combinações, acao sinergica - Sulfametoxazol+trimetoprima (BACTRIN) sulfas trimetoprim Parada síntese de DNA

21. Testes para orientar a quimioterpia Métodos de disco- difusão: antibiograma, ETEST Testes de diluição em caldo de cultura

22. RESISTENCIA Mecanismos propostos para resistência bacteriana a antimicrobianos Destruição ou inativação da droga Prevenção da penetração no sitio-alvo da droga (dentro do micróbio) Alterações no sitio-alvo das drogas Efluxo rápido, bombeamento da droga para fora da célula

23. Possibilidade de mutantes resistentes substituam as população normal susceptível Resistência hereditária as drogas – carregadas por plasmideos e transmitidas Uso inapropriado – sem prescrição medica; - tempo de terapia menor que o indicado para erradicação da infecção – estimulo a sobrevivência de linhagens resistentes de bactérias