1. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUÍMICA
CONSIDERAÇÕES BIOQUÍMICAS SOBRE O ETANOL
(Profª. Maria Auxiliadora)
O etanol (CH3CH2OH), também chamado álcool etílico e, na linguagem popular,
simplesmente álcool, é uma substância obtida da fermentação de açúcares, encontrado em
bebidas como cerveja, vinho e aguardente, bem como na indústria de perfumaria.
O etanol é o mais comum dos álcoois. Os álcoois são compostos que têm grupos
hidroxilo ligados a átomos de carbono sp3. Podem ser vistos como derivados orgânicos da
água em que um dos hidrogênios foi substituído por um grupo orgânico.
ABSORÇÃO DO ÁLCOOL
O etanol é uma molécula pequena. Por isso, ela é absorvida principalmente no intestino delgado, e em menores
quantidades no estômago (0 a 5%) e no cólon. Não existem enzimas digestivas para o etanol. Após sua absorção, 80-
90% do etanol é oxidado no fígado. O restante distribuído para os outros tecidos e, de 2 a 10% do etanol absorvido, é
expelido pela respiração ou excretado na urina (daí a eficácia do teste de bafômetro).
O alcool causa inúmeras interferências na fisiologia humana. Em dosagens moderadas, estimula a produção do
GABA, que é um neurotransmissor de inibição, ou seja, depressor do SNC. Além disso, ele provoca vaso dilatação
periférica e vermelhidão nas extremidades do corpo, provocando também perda de calor e hipoxia. Estimula também as
secreções salivares e gástricas, o que explica a relação do uso crônico do alcool e as gastrites.
METABOLISMO DO ETANOL
O metabolismo do etanol se dá por duas vias: pelo sistema da alcool desidrogenase e pelo sistema microssomal
de oxidação do etanol. Em ambas as vias, o etanol é transformado em acetaldeido.
Nessa primeira via, a oxidação do etanol ocorre nos hepatócitos onde há a enzima álcool desidrogenase
responsável por essa etapa. A oxidação do etanol é relativamente independente da concentração sanguínea e é
constante com o tempo (cinética de ordem zero). Em um indivíduo sadio, consumidor não habitual de álcool, a
velocidade de biotransformação oscila entre 60 a 150 mg/Kg/hora.
Praticamente todo o álcool que se biotransforma no organismo sofre um processo oxidativo que ocorre em duas
fases. A primeira fase, ainda no citoplasma, é iniciada pela enzima álcool desidrogenase (ADH) que converte o etanol à
acetaldeído. Em uma segunda fase, agora na mitocôndria, a enzima aldeído desidrogenase (ALDH) converte o aldeído
em ácido acético (acetato), que é finalmente convertido em dióxido de carbono e água, liberando energia.
a) Álcool desidrogenase (ADH)
Presentes no citosol.
Não possui mecanismos de regulação.
Presente também na mucosa gástrica, apresentando uma atividade 60% menor nas mulheres do que nos
homens, fazendo com que mais etanol seja absorvido pelas mulheres.
b) Aldeído desidrogenase (ALDH)
Presente na mitocôndria.
Sua deficiência é considerada “fator anti-alcoolismo” – alta incidência em orientais, os quais representam
baixos índices de consumo alcoólico.
Tratamento para alcoolistas envolve a inibição da ALDH (Dissulfiram), gerando um efeito antabuse (ver
OBS7), uma vez que o acetaldeido (substância tóxica) gera tontura, náuseas e dores de cabeça quando elevado.
Produz NADH (cadeia respiratória) e acetato (se converte em acetil CoA).
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OBS1: O consumo exagerado de álcool causa coma alcoólico. Em
grandes quantidades, o álcool é mais facilmente absorvido do que outros
nutrientes celulares, diminuindo o rendimento energético, principalmente
devido à carência de glicogênio. Além disso, devido ao metabolismo do
etanol, há uma grande produção de NADH. Com isso, o organismo lança
mão de gliconeogênese em larga escala a partir do piruvato, que será
convertido em lactato, nesse sentido, para que haja produção de NAD+
(NAD oxidado) devido à alta demanda de NADH (NAD reduzido) do
metabolismo do etanol. O normal seria o contrário: lactato em piruvato.
Caso o etilista não se alimente, ele pode entrar em quadros de
hipoglicemia severa devido a falta de glicogênio e a pouca
gliconeogênese, causando a perda da consciência por carência de
glicose (o tratamento do quadro é a própria aplicação endovenosa de
soro glicosado).
OBS²: Grandes concentrações de lactato geram acidose láctica. Além disso, devido à pequena concentração de NADH,
o oxaloacetato é convertido em malato, deixando de ser gliconeogênico.
OBS³: O alcoolismo aumenta os níveis de ácido úrico no sangue, predispondo o desenvolvimento da artrite gotosa
(gota). Isso ocorre porque o lactato, quando elevado, compete com o ácido úrico para ser eliminado na urina, gerando
acúmulo de ácido úrico no sangue.
OBS4: O álcool eleva os níveis de triglicerídios no fígado, gerando quadros de esteatose hepática (fígado gorduroso).
Isso ocorre porque o excesso de acetato, formado na degradação do etanol, é convertido em acetil CoA, que em parte é
liberado para o sistema extra hepático e parte fica no fígado, formando gordura.
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OBS : As mulheres são mais sensíveis aos efeitos do alcool do que os homens. Isso é devido ao conteúdo de água
corporal da mulher ser menor em relação ao dos homens, fazendo com que o etanol percorra o sangue mais
concentrado. O fato do cérebro ser um órgão altamente irrigado, facilita a rapidez dos efeitos do alcool. Além desse fator,
o funcionamento da enzima alcool desidrogenase na mucosa gastrica nas mulheres é menor, fazendo com mais etanol
alcance sangue do que o acetaldeído.
OBS6: O alcool tem um efeito energético devido a uma certa produção de NADH em seu metabolismo, que entra na
cadeia respiratória para produção de ATP. Isso é um dos fatores que fazem com que os alcóolatras passem longos
perídos sem se alimentar, gerando quadros de hipoglicemia severa.
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OBS : O Dissulfiram é uma opção farmacológica no tratamento de etilistas (alcoolistas). O etanol (álcool), sofre uma
biotransformação, através da enzima álcool desidrogenase, tornando-se acetaldeído, este por sua vez através de outra
enzima, a aldeído desidrogenase, modifica-se em gás carbônico e água. A droga age inibindo, a enzima aldeído
desidrogenase. Desta forma ocorre um acúmulo de acetaldeído, sendo este muito tóxico para o organismo. Seus efeitos,
são extrema vasodilatação e consequente queda de pressão arterial, taquicardia e cefaléia. Estes efeitos denominam-se
antabuse ou dissulfiram-like. O paciente rejeita o álcool por associação aos efeitos relatados, que se manifestam quando
utiliza-se da bebida.
SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDAÇÃO DO ETANOL (MEOS)
Quando o consumo de álcool supera determinado limite, e especialmente se é freqüente, entra em
funcionamento um sistema enzimático denominado MEOS (microsomal ethanol oxidizing system) cuja atividade é
desempenhada pela citocromo P450 isoforma 2E1. A indução dessa isoenzima gera desequilíbrios metabólicos pela
formação de radicais livres que são de grande importância na hepatotoxicidade induzida pelo etanol.
Este sistema aumenta de atividade no alcoolismo crônico sendo responsável pelo aumento da degradação do
etanol nestas condições (aumento da concentração de acetaldeido e acetato na corrente sanguínea). Há consumo de
NADPH e O2 (podendo levar o indivíduo alcoolista crônico à hipóxia) e produção de H2O e radicais livres (devido ao
grande uso de NADPH, envolvido na retenção de radicais livres no organismo).
OBS8: Em alcoolismo agudo, essa via é ativa em 10%, e aumenta de atividade proporcionalmente ao aumento do
consumo de álcool.
DESTINO DO ACETATO
Convertido em acetil-CoA (acetil-CoA sintase).
Síntese de Ácidos graxos, corpos cetônicos e colesterol.
Lançado na corrente sanguínea oxidação em outros tecidos.
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ENERGIA PRODUZIDA
Forma-se: 1 NADH citosólico (pela ADH), 1 NADH mitocondrial, 1 Acetil-CoA
Formação de ATP varia de acordo com quantidade ingerida
Quanto mais álcool mais CYP2E1 ativa menos energia proporcionalmente obtida
Em alcoolistas crônicos, menos energia é aproveitada
Danos hepáticos diminuem a fosforilação oxidativa.
AUMENTO DA RELAÇÃO NADH/NAD+
Ocorre aumento porque não há regulação efetiva da oxidação do etanol.
Altera quase todas vias metabólicas do fígado.
Diminui a via glicolítica (devido à pequena quantidade de NAD oxidado) e o ciclo de Krebs.
Inibe a beta-oxidação (devido à grande quantidade de acetil CoA derivada do acetato).
Aumenta síntese de triacilglicerol, uma vez que o acetil CoA forma TG (causa esteatose hepática).
Aumenta concentração lactato resulta em acidose láctica
Diminui excreção de ác. Úrico (GOTA)
Inibe a gliconeogênese (desvio do substrato: piruvato, glicerol-P e oxalacetato).
ALCOOLISMO E RELAÇÕES FISIOLÓGICAS
INTOXICAÇÃO AGUDA POR ALCOOL
A intoxicação aguda por álcool é uma emergência médica causada pelo consumo rápido de uma grande
quantidade de álcool. A gravidade depende da tolerância do paciente ao álcool, do seu tamanho (ou peso), da sua
frequência de ingestão e de quanto alimento consumiu junto com o álcool.
A intoxicação tem como base os seguintes sintomas: pensamento demorado, suscetibilidade emocional,
comportamento desinibido, euforia ou depressão, agitação, convulsão, andar instável, tremores, náuseas, vômito,
hipotermia, vermelhidão ou palidez, fraqueza muscular e coma. A gravidade dos sintomas depende parcialmente do
nível sanguíneo de álcool. Dentre os principais sintomas, destacam-se:
Acidose lática: piruvato lactato.
Hipoglicemia: inibição da gliconeogênese
Coma alcoólico: efeitos tóxicos do etanol no SNC (parada respiratória)
Há também algumas alterações anátomo-fisiológicas. As alterações gástricas constituem gastrite aguda e
ulceração. No sistema nervoso central, o álcool por si é um agente depressivo que afeta primeiramente as estruturas
subcorticais (provavelmente a formação reticular do tronco cerebelar superior) que modulam a atividade cortical cerebral.
Em conseqüência, há um estímulo e comportamentos cortical, motor e intelectual desordenados. A níveis sanguíneos
progressivamente maiores, os neurônios corticais e, depois, os centros medulares inferiores são deprimidos, incluindo
aqueles que regulam a respiração. Pode advir parada respiratória. Efeitos neuronais podem relacionar-se com uma
função mitocondrial danificada; alterações estruturais não são em geral evidentes no alcoolismo agudo. Os teores
sanguíneos de álcool e o grau de desarranjo da função do SNC em bebedores não habituais estão intimamente
relacionados.
O tratamento de emergência consiste na infusão intravenosa de glicose e, em casos extremos, hemodiálise para
retirada direta do álcool (rever OBS1).
ALCOOLISMO CRÔNICO
É considerado uso crônico o consumo acima de 80g de etanol diárias (1/4 de garrafa de cachaça). O alcoolismo
crônico é responsável pelas alterações morfológicas em praticamente todos os órgãos e tecidos do corpo,
particularmente no fígado e no estômago. Somente as alterações gástricas que surgem imediatamente após a exposição
pode ser relacionadas com os efeitos diretos do etanol sobre a vascularização da mucosa. A origem das outras
alterações crônicas é menos clara. O acetaldeído, um metabólico oxidativo importante do etanol, é um composto
bastante reativo e tem sido proposto como mediador da lesão tissular e orgânica disseminada. Embora o catabolismo do
acetaldeído seja mais rápido do que o do álcool, o consumo crônico de etanol reduz a capacidade oxidativa do fígado,
elevando os teores sanguíneos de acetaldeído, os quais são aumentados pelo maior ritmo de metabolismo do etanol no
bebedor habitual. O aumento da atividade dos radicais livres em alcoólatras crônicos também tem sido sugerido como
um mecanismo de lesão. Mais recentemente, foi acrescentado o metabolismo não-oxidativo do álcool, com a elaboração
do ácido graxo etil éster, bem como mecanismos imunológicos pouco compreendidos iniciados por antígenos dos
hepatócitos na lesão aguda.
Seja qual for à base, os alcoólatras crônicos têm sobrevida bastante encurtada, relacionada principalmente com
lesão do fígado, estômago, cérebro e coração. O álcool é a causa bastante conhecida de lesão hepática que termina em
cirrose, sangramento maciço proveniente de gastrite ou de úlcera gástrica pode ser fatal. Ademais, os alcoólatras
crônicos sofrem de várias agressões ao sistema nervoso. Algumas podem ser nuticionais, como a deficiencia em
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vitamina B1, comum em alcoólatras crônicos. As principais lesões de origem nutricional são neuropatias periféricas e a
síndrome de Wernicke-Korsakoff. Pode surgir a degeneração cerebelar e a neuropatia óptica, possivelmente
relacionadas com o álcool e seus produtos, e, incomumente, pode surgir atrofia cerebral.
São consideradas como as principais complicações do alcoolismo crônico:
Deficiências vitamínicas (piridoxina, tiamina, folato) desnutrição devido à má absorção intestinal.
Distúrbios neurológicos.
Agravamento da gota.
DOENÇA HEPÁTICA ALCOOLICA
O alcoolismo é principal causa de doenças hepáticas. Entretanto, apenas de 10 a 20 % dos alcoólatras crônicos
evoluem para cirrose. Essa evolução pode durar de 6 a 20 anos, dependendo da quantidade diária ingerida. Os
distúrbios hepáticos iniciam-se com acúmulo de triacilgliceróis no fígado (esteatose), causando alterações nas estruturas
das células. Isso gera uma hepatite alcoólica (lesão inflamatória e degenerativa), causando insuficiência hepática
progressiva.
• Esteatose alcoólica (fígado gorduroso): dentro de poucos dias após a administração de álcool a gordura
aparece dentro das células hepáticas, representa principalmente aumento na síntese de triglicerídios em virtude
do maior fornecimento de ácidos graxos ao fígado, menor oxidação dos ácidos graxos, e menor formação e
liberação de lipoproteínas. Ela pode surgir sem evidências clínicas ou bioquímicas de doença hepática.
Sintomas: anorexia, náuseas, distenção abdominal, hepatomegalia hipersensível, às vezes icterícia e níveis
elevados de aminotransferase.
• Hepatite alcoólica: caracteriza-se principalmente por necrose aguda das células hepáticas. Em alguns
pacientes, apesar da abstinência , a hepatite persiste e progride para cirrose. Ela representa a perda
relativamente brusca de reserva hepática e pode desencadear um quadro de insuficiência hepática.
• Cirrose alcoólica: apesar do álcool ser a causa mais comum de cirrose no mundo ocidental, sendo
responsável aí por 60 a 70% de todos os casos, apenas 10 a 15% evolui para cirrose.
INTERAÇÃO ÁLCOOL-MEDICAMENTOS
Além de oxidar o etanol, a citocromo P-450 (CYP2E1) inativa também uma série de medicamentos como
analgésicos (paracetamol), barbitúricos, etc. O consumo de etanol aumenta a concentração da citocromo P-450 que é
responsável pela metabolização no fígado de diversos antibióticos. Isso aumenta a resistência de alcoólatras a alguns
medicamentos em abstinência.
No entanto, os efeitos tóxicos são maiores para os usuários crônicos de álcool. Certos medicamentos como:
metronidazol (antiprotozoário), penicilina (ampicilina) e vários antibióticos algumas cefalosporinas, entre elas a
cefalexina, a cefadroxila e a cefradina são capazes de promover efeito "antabuse".
Certos antibióticos reagem diretamente com o acetaldeído, diminuindo a concentração do fármaco no sangue.
Isto significa que, em termos farmacêuticos, fica diminuída a disponibilidade do antibiótico para agir. Uma vez que existe
menor concentração de antibiótico, seu efeito será reduzido.
Além destes efeitos, o álcool estimula diretamente as membranas do aparelho digestivo, promovendo maior
produção de ácido clorídrico no estômago (que ioniza o medicamento e dificulta sua absorção) e também o aumento dos
movimentos do intestino e do estômago, podendo provocar diarréia e vômitos. Estes dois fatores promovem uma
passagem mais rápida e uma menor absorção do medicamento pelo estômago e pelo intestino (especialmente o
duodeno, onde a maioria dos fármacos é normalmente absorvida) devido a diarréias e vômitos.
A ação do álcool não ocorreria diretamente sobre a substância antibiótica, mas sim na sua absorção. Com uma
absorção menor, o medicamento estaria em menor concentração na corrente circulatória, diminuindo sua ação.
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OBS : Absorção dos Fármacos. Os
antibióticos normalmente encontram-se na
forma não ionizada, que é bem absorvida pelo
nosso corpo. Dependendo das condições de
acidez do meio, elas podem se converter na
forma ionizada, que é pouco absorvida.
OBS10: Os efeitos da medicação e do álcool,
quando ingeridos em conjunto, são
potencializados.
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OBS : O álcool tem um efeito diurético (inibe
o hormônio antidiurético ou ADH), diminuindo
ainda mais a concentração de medicamentos
na corrente sanguínea.
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