Livro proprietário de genética

autor
ANDRÉ FERNANDO MICAS
1ª edição
SESES
rio de janeiro 2015
GENÉTICA

Conselho editorial sergio augusto cabral; roberto paes; gladis linhares
Autor do original andré fernando micas
Projeto editorial roberto paes
Coordenação de produção gladis linhares
Projeto gráfico paulo vitor bastos
Diagramação bfs media
Revisão linguística marina constantino cantero
Revisão de conteúdo mildred ferreira medeiros
Imagem de capa mopic | dreamstime.com
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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (cip)
M619g Micas, André
Genética / André Micas
Rio de Janeiro : SESES, 2015.
208 p: il.
isbn: 978-85-5548-160-4
1. Genoma. 2. Farmacogenética. 3. Hereditariedade. 4. Saúde.
I. SESES. II. Estácio.
cdd 570
Diretoria de Ensino — Fábrica de Conhecimento
Rua do Bispo, 83, bloco F, Campus João Uchôa
Rio Comprido — Rio de Janeiro — rj — cep 20261-063

Sumário
1. Introdução Genética Humana 9
1.1 As Leis de Mendel da Herança e da Ligação Genética 10
1.2 Gregor Mendel e a história da Genética 10
1.3 Experimentos de Mendel 12
1.4 Fundamento Molecular para a Genética Mendeliana 22
1.5 Bases Cromossômicas da Hereditariedade 23
1.6 A estrutura do DNA 26
1.7 Organização dos Cromossomos Humanos 28
1.8 Ploidia e Ciclo Celular 30
1.9 Mitose 31
1.10 O cariótipo humano 34
1.11 Meiose 35
1.12 Gametogênese 39
1.13 Espermatogênese 39
1.14 Ovogênese ou oogênese 40
1.15 Importância Médica da Mitose e da Meiose 42
2. Genoma Humano 47
2.1 Aspectos históricos 48
2.2 Definição de gene 48
2.3 Projeto Genoma Humano 48
2.4 Estrutura química do DNA 50
2.5 Aspectos gerais sobre a Replicação (ou Duplicação) do DNA 51
2.6 Teorias de replicação do DNA 54
2.7 Moléculas de RNA e processamento do RNA 57
2.7.1 Tipos de moléculas de RNA 57
2.7.2 Aspectos gerais sobre a transcrição do DNA em um RNA 58
2.7.3 Exons e Íntrons: A organização do mRNA em eucariotos 61
2.8 Descoberta do Código Genético 64

2.8.1 O código genético e tradução 65
2.9 Controle da Expressão Gênica 70
2.10 Mutação e mecanismos de reparo 73
2.11 Fundamentos das tecnologias do DNA recombinante 79
2.11.1 Técnica de eletroforese em gel de agarose 80
2.11.2 Southern blotting 81
2.11.3 Northern blotting 82
2.11.4 Western Blotting 82
2.12 Transformação de E. coli 83
2.13 Reação em cadeia da polimerase (PCR) 84
2.13.1 Transcrição reversa PCR (RT-PCR) 86
2.13.2 Real time RT-PCR 87
2.14 Clonagem de DNA 88
2.14.1 Bibliotecas de DNA 89
2.15 Sequenciamento de DNA 90
3. Padrões de herança monogênica 95
3.1 Padrões de herança monogênica 96
3.2 Heredograma 97
3.3 Herança autossômica e ligada ao cromossomo X 98
3.3.1 Padrões de herança autossômica recessiva 98
3.3.2 Padrões de herança autossômica dominante 99
3.4 Herança ligada ao cromossomo X 101
3.4.1 Padrão de herança recessivo e dominante
em desordens ligadas ao cromossomo X 102
3.4.1.1 Desordens recessivas ligadas ao cromossomo X 103
3.4.1.2 Desordens dominantes ligadas ao cromossomo X 104
3.5 Padrões de herança pseudo-autossômica 105
3.6 Herança ligada ao cromossomo Y 106
3.7 Caracteres limitados ao sexo e influenciados pelo sexo 106
3.8 Herança mitocondrial 107
3.9 Padrões atípicos de herança 108
3.9.1 Mosaicismo 108

3.9.2 Mosaicismo somático 109
3.9.3 Mosaicismo da linhagem germinativa 109
3.9.4 Imprinting 110
3.9.5 Doenças provocadas por expansão de repetições 112
3.9.5.1 Síndrome do X frágil 113
3.10 Citogenética Clínica: Distúrbios dos
Autossomos e dos Cromossomos Sexuais. 114
3.11 Tipos de anormalidades cromossômicas
numéricas envolvem o ganho ou perda de cromossomos inteiros 115
3.12 Síndrome de Down 117
3.12.1 Trissomia do 13 (Síndrome de Patau) 119
3.12.2 Trissomia do 18 (Síndrome de Edwards) 119
3.13 Consequências Clínicas 120
3.14 Síndromes de deleção autossomal 121
3.15 Síndrome de Cri du chat (miado do gato) 121
3.16 Desordens genômicas: Síndromes de
microdeleções e duplicações 122
3.16.1 Os cromossomos sexuais e suas anomalias 123
3.16.2 Cromossomo X 125
3.16.3 Retardo mental ligado ao cromossomo X 126
3.16.4 Anormalidades citogenéticas dos cromossomos sexuais 126
3.16.5 Síndrome de Klinefelter 127
3.16.6 Síndrome de Jacobs (47,XYY) 127
3.16.7 Trissomia do X (47, XXX) 128
3.16.8 Síndrome de Turner (45,X) ou monossomia do X 128
3.17 Desordens gonadais e do desenvolvimento sexual 129
3.17.1 Disgêneses gonadais 130
3.17.2 Displasia camptomélica 130
3.17.3 Desenvolvimento e manutenção ovariana 131
3.17.4 Pseudo-hermafroditismo feminino 131
3.17.5 Pseudo-hermafroditismo masculino 132

4. Tópicos avançados em Genética 137
4.1 Genética do desenvolvimento 138
4.1.1 Biologia do desenvolvimento 139
4.1.2 Genes e seu papel no desenvolvimento 140
4.1.3 Mecanismos celulares e moleculares 141
4.1.4 Interação dos mecanismos celulares no
desenvolvimento embrionário 142
4.2 Imunogenética 144
4.2.1 Sistema imune inato 145
4.2.2 Resposta imune adaptativa 145
4.2.3 Componente celular do sistema imune 146
4.2.4 Fases das respostas imunológicas 147
4.2.5 Linfócitos 147
4.2.6 Complexo de histocompatibilidade maior (MHC) 148
4.2.7 Grupos sanguíneos 151
4.2.8 Receptores de antígenos dos linfócitos 153
4.2.9 A molécula do anticorpo 155
4.2.10 Receptores de antígenos nas células T 155
4.2.11 Criação do repertório imune 156
4.2.12 Desordens imunológicas de origem genética 158
4.2.12.1 Exemplos de doenças envolvendo
o sistema imune inato humoral 158
4.2.12.2 Desordens da imunidade inata mediada por células 158
4.2.13 Desordens da imunidade adaptativa humoral 159
4.2.13.1 Agamaglobulinemia ligada ao X (Bruton) 159
4.2.13.2 Imunodeficiência variável comum 159
4.2.14 Desordens do sistema imune adaptativo
mediado por células 159
4.2.14.1 Imunodeficiência severa combinada (SCID) 159
4.3 Genética do Câncer 160
4.3.1 Base Genética do Câncer 160
4.3.2 Canceres familiares 162
4.3.3 Oncogenes 162
4.3.3.1 Oncogenes ativados em síndromes
de canceres hereditários 163

4.3.3.2 Oncogenes ativados em câncer esporádico 163
4.3.4 Ativação de oncogenes por translocação cromossômica 164
4.3.4.1 Leucemia crônica mielóide 164
4.3.4.2 Linfoma de Burkitt 165
4.3.4.3 Linfoma folicular de células B 165
4.3.5 Telomerase atuando como oncogene 166
4.3.6 Genes supressores de tumores 167
4.3.6.1 Origem do câncer em dois passos 167
4.3.6.2 Genes supressores de tumor “porteiros”
em síndromes cancerosas autossômicas dominantes 168
4.3.6.3 Genes “zeladores” em síndromes cancerosas
autossômicas dominantes 169
4.3.6.4 Genes “zeladores” em síndromes cancerosas
autossômicas recessivas 171
4.3.6.5 Linfoma heredirário com perda de expressão de
genes supressores de tumores pro-apoptóticos 172
4.3.6.6 Câncer e o meio ambiente 172
5. Farmacogenética e Farmacogenômica 193
5.1 Farmacogenética 195
5.2 Variações no metabolismo da Fase II 198
5.2.1 Influência do polimorfismo na fase II e
o tratamento de terapia da tuberculose com isoniaziada 198
5.2.2 Polimorfismo de enzimas e modificações
nas respostas a quimioterápicos 199
5.2.3 Polimorfismo na enzima colinesterase e
prolongamento do efeito de relaxantes musculares em cirurgias 200
5.3 Variação na resposta farmacodinâmica 200
5.3.1 Hemólise induzida por drogas em portadores
de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) 200
5.3.2 Hipertermia maligna (HM) 201
5.3.3 Terapia com varfarina e variações de respostas
decorrentes de variação genética quanto à farmacocinética

e a farmacodinâmica 201
5.3.4 Risco resultados adversos de origem genotípica
após cirurgia cardíaca 202
5.4 Farmacogenômica 202
5.4.1 A relação da etnia na medicina personalizada 203
5.5 Terapia gênica 204

Introdução Genética
Humana
1

10 • capítulo 1
1.1 As Leis de Mendel da Herança e da
Ligação Genética
Os povos antigos melhoravam seus cultivos e seus animais domésticos selecio-
nando indivíduos que consideravam os melhores para a reprodução, eles pode-
riam se perguntar a razão dos descendentes parecerem com seus progenitores.
Entretanto, eles não poderiam ser chamados de geneticistas, pois a eles falta-
vam as ferramentas necessárias para que suas atividades fossem consideradas
uma ciência.
1.2 Gregor Mendel e a história da Genética
A Genética é embasada em um conjunto de princípios e procedimentos analíti-
cos que começou a ser desenvolvido apenas na década de 1860, por um monge
agostiniano tcheco chamado Gregor Mendel. Seu monastério era dedicado ao
ensino de ciências e à pesquisa científica. Neste monastério, Mendel iniciou
um programa de pesquisa de hibridação de plantas que postumamente lhe
conferiu o título de fundador da ciência de Genética. Mesmo que Mendel não
tenha mencionado genes em seus experimentos, ele é considerado o pai da ge-
nética devido ao seu grande trabalho com plantas híbridas, no qual, além de
observar, ele entendeu padrões constantes de surgimento e desaparecimento
de formas exibidas pelos descendentes híbridos.
Gregor Mendel
Gregor Johann Mendel nasceu em 1822 na vila de Heinzendorf no nordeste da Morávia,
na época território austríaco, atualmente a vila é chamada de Hyncice e pertence à cidade
de Odry da República Tcheca. A língua nativa de Mendel era um dialeto alemão silesiano
(região histórica dividida entre a Polônia, República Checa e a Alemanha e, somente quan-
do adulto, aprendeu a falar tcheco). Filho de fazendeiros, logo em sua infância demonstrou
muita facilidade em aprender, o que estimulou seus pais a apoiarem o seu prosseguimento
nos estudos. Entretanto, como não possuíam recursos financeiros suficientes, Mendel en-
trou para um monastério agostiniano para dar continuidade a sua educação e começar a
carreira de professor.

capítulo 1 • 11
O interesse de Mendel quanto à hereditariedade
Mendel, durante uma de suas frequentes caminhadas ao redor do monastério, encontrou
uma variedade diferente de uma planta ornamental. Ao observá-la, comparando-a com ou-
tra planta situada ao lado, que era normal, ele elaborou um teste: cresceu as sementes
da planta atípica e da normal lado a lado para ver se a proximidade iria passar suas ca-
racterísticas de uma linhagem para a outra. Este experimento foi planejado para apoiar ou
demonstrar a visão de Lamarck sobre a influência do ambiente sobre as plantas. Mendel
descobriu que cada linhagem da planta ornamental reteve suas características essenciais
e, portanto, tais características não eram influenciadas pelo ambiente. Este simples experi-
mento despertou em Mendel a ideia de pesquisar a hereditariedade.
Naquela época, haviam três teorias principais sobre as bases da heredita-
riedade. Tais teorias tiveram períodos de maior ou menor popularidade, mas
todas resistiram até o século XIX. São elas:
– Pangenesis: acreditava-se que cada parte do organismo parental participa-
ria da hereditariedade através de pequenas partículas hereditárias, chamadas
gêmulas. Assim, por exemplo, um braço enviaria uma minúscula cópia de si
que circulava pelo sangue e era recolhida pelas células reprodutivas, no intui-
to de formar o braço no organismo descendente. Possuia importantes adeptos
como Hipócrates, Hugo de Vries e Charles Darwin.
– Teoria do Pré-formismo: postulava que existia um humano pré-formado,
chamado de homúnculo, dentro do óvulo ou espermatozóide. Ela foi posterior-
mente modificada para a ideia de que todas as partes de um adulto já estavam
formadas no interior do zigoto e apenas elas aumentavam de tamanho com o
desenvolvimento. Entre seus adeptos havia importantes cientistas do século
XVII como Anton von Leewenhoek, Marcello Malpighi, e Jan Swammerdam.
– Herança por mistura: segundo esta teoria, os descendentes são fruto de
uma mistura de material hereditário. De modo que os filhos seriam a média das
características de seus pais.
No mesmo período, a maioria dos biólogos estavam preocupados em en-
tender a transmissão de características que podiam ser medidas em um escala
contínua, como a altura, grau de pigmentação, longevidade. Os biólogos, na-
quela época, estimulados pelo trabalho de Darwin sobre a teoria da evolução de
1859, buscavam padrões que permitissem estabelecer leis de hereditariedade

12 • capítulo 1
que explicassem as variações contínuas. Mendel, através de seus estudos, suge-
riu que as características herdadas eram individualizadas e constantes, ou seja,
descontínuas, como a cor e a textura de sementes.
1.3 Experimentos de Mendel
Mendelrealizou,então,umconjuntodeexperimentosquepodemserconsiderados
um bom exemplo de técnica científica, pois escolheu um material de pesquisa ade-
quado para seu estudo, esquematizou o mesmo, coletou dados e usou análises ma-
temáticasparamostrarqueseusresultadoseramconsistentescomsuahipótese.
Como material de estudo, Mendel escolheu a ervilha de jardim (Pisum
sativum) por duas razões: primeiro, as ervilhas eram facilmente obtidas nos
mercados locais em uma ampla variedade de formatos e cores facilmente
identificadas e analisadas. Segundo, as ervilhas possuem a característica de
poderem receber pólen próprio, pois em suas flores as estruturas masculinas
(anteras) e femininas (ovários), que produzem o espermatozóide e os óvulos,
respectivamente, são protegidas por duas pétalas fundidas para formar um
compartimento chamado de língua (keel). Desta forma o cientista pode cruzar
(usar pólen de outro indivíduo) de quaisquer duas ervilhas que desejar. Para
controlar a fertilização, as anteras de uma delas são removidas antes que elas
se abram e liberem seu pólen, uma operação chamada de emasculação, feita
para prevenir a autopolinização. O pólen de uma planta, então, é transferido
para o estigma de outra. Desta forma, o experimentador pode escolher entre a
autopolinização ou cruzamento entre indivíduos de sua escolha.
Mendel, então, escolheu sete caracteres diferentes para realizar seu estu-
do. Para cada característica escolhida, Mendel obteve linhagens de plantas que
cresciam por dois anos para ter certeza que seriam puras. Uma linhagem pura
é uma população que cruza entre si e não apresenta variação para uma deter-
minada característica, o que resulta em toda uma geração idêntica para este
caractere, seja produzida por autopolinização como por entrecruzamentos.
Através deste recurso, Mendel obteve sete pares de linhagens puras para
sete caracteres. Cada par das linhagens de Mendel apresenta um caractere di-
ferente – uma diferença contrastante entre duas linhagens de organismos (ou
entre dois organismos) em um caractere particular. Fenótipos contrastantes
para um caractere particular são um ponto de partida para qualquer análise

capítulo 1 • 13
genética. As diferentes linhagens podem ser chamadas de variante de forma,
variante de caractere ou fenótipo.
Mendel começou seus estudos com linhagens de ervilhas que tinham cores
diferentes de flores, uma delas púrpura e uma branca. Sabia-se que qualquer
muda de ervilha de jardim com flores de cor púrpura quando autopolinizada
ou cruzada com indivíduos da mesma linhagem produziam sementes que ge-
ravam plantas com flores púrpuras. Quando estas plantas, por sua vez, eram
autopolinizadas ou cruzadas com outras da mesma linhagem, seus descenden-
tes também tinham flores púrpuras, e assim por diante. As plantas da linhagem
com flores brancas produziam somente plantas de flores brancas em todas as
suas gerações. Um dos seus primeiros experimentos consistiu em polinizar
uma planta de flor púrpura com o pólen de uma planta de flor branca. Tal cru-
zamento gerou descendentes apenas de cor púrpura, e as plantas descendentes
são chamadas de primeira geração filial (F1) (figura 1.1)
©SIKTH|DREAMSTIME.COM
Pólen Y
b b
Pistilo X
B
Bb
Bb
B
Bb
Bb
Figura 1.1

14 • capítulo 1
As gerações seguintes são chamadas de F2
, F3
, e assim por diante. Mendel tam-
bém fez cruzamentos recíprocos. Neste caso, ele polinizou flores brancas com pó-
len de flores púrpuras e novamente todos os descendentes possuíam flores de cor
púrpura. Assim, ele concluiu que não faz diferença do modo que o cruzamento é
feito.Seumparentalpurodecorpúrpuraeoutrodecorbrancasãocruzados,todas
as plantas da geração F1
terão flores púrpuras.
AcorpúrpuradageraçãoF1
éidênticaàsdasflorespúrpurasdasplantasparen-
tais. Neste caso, a herança não é simplesmente uma mistura das cores púrpura e
branca para produzirem alguma cor intermediária.
Em seguida, Mendel autopolinizou as plantas da geração F1
, permitindo que o
pólendecadaplantacaíssenoseupróprioestigma.Eleobteve929sementesdeervi-
lhasdestaautopolinização(ageraçãoF2
)queforam,então,plantadas.Curiosamente,
algumasdasplantasresultanteseramdefloresbrancas,Mendel,assim,fezalgoque
até então ninguém havia feito, ele contou o número de plantas com cada fenótipo,
obtendo705plantasdeflorespúrpurase224plantascomfloresbrancas,oquegera
umaproporçãode705:224queéquaseaproporção3:1(figura1.2).
Pólen Y
B b
Pistilo X
B
BB
Bb
b
Bb
©SIKTH|DREAMSTIME.COMSIKTH|DREAMSTIME.COM
bb
Figura 1.2

capítulo 1 • 15
Mendel repetiu o procedimento de cruzamento para seis pares de dife-
rentes características. Ele novamente encontrou a mesma proporção 3:1 na
geração F2
para cada par. Após estes experimentos, Mendel não tinha mais
dúvidas sobre a importância da proporção 3:1 e passou a buscar explicações
para ela. Em todos os cruzamentos, um fenótipo parental desaparecia na ge-
ração F1
e reaparecia em um quarto da geração F2
.
Seria muito difícil aplicar a teoria da herança por mistura para explicar
este resultado. Mesmo que as plantas da geração F1
possuam flores púrpuras,
as plantas ainda possuíam o potencial de produzir descendentes com flores
brancas. Mendel inferiu que as plantas da geração F1
receberam de seus pa-
rentais as habilidades de produzirem tanto os fenótipos flores de cor púrpura
quanto o de flores brancas, e estas habilidades foram mantidas e passadas
para as futuras gerações e simplesmente misturadas. Mas havia a dúvida: por
que o fenótipo de flores brancas não fora expresso nas plantas F1
?
Mendel usou os termos dominante e recessivo para descrever o fenômeno,
mas sem explicar o seu mecanismo. O fenótipo de flores púrpuras é domi-
nante sobre o de flores brancas, assim como o fenótipo de flores brancas é
recessivo em relação ao de flores púrpuras. Para definir essa relação de do-
minância e recessividade entre caracteres, realizou-se um cruzamento de
duas linhagens puras, de modo que o fenótipo apresentado em F1
é definido
como dominante, como visto nos cruzamentos das plantas de flores púrpuras
com as de flores brancas que resultaram em todos os descendentes de flores
púrpuras.
Mendel passou a trabalhar também com cores de sementes: amarelas e
verdes. Do cruzamento de sementes de linhagens puras de sementes amare-
las com as verdes, obtiveram-se apenas plantas com sementes amarelas (F1
)
(figura 1.3).

16 • capítulo 1
©©S4SANCHITA|DREAMSTIME.COM
AA
A A
©©MICHAELGRAY|DREAMSTIME.COM
aa
a
Aa
Aa
a
Aa
Aa
Figura 1.3
Desta forma, o fenótipo semente de cor amarela é dominante sobre o de cor
verde.
Mendel cresceu, então, as plantas da geração F1
e as autopolinizou. A gera-
ção resultante desse cruzamento, a geração F2
, foi constituída de ¾ ervilhas de
sementes amarelas e ¼ de sementes verdes. Novamente, temos a proporção
fenotípica de 3:1. (figura 1.4)

capítulo 1 • 17
Aa
A a
Aa
A ©©S4SANCHITA|DREAMSTIME.COM
AA
Aa
a
Aa
aa
Figura 1.4
Em seguida, Mendel cresceu as plantas com sementes amarelas F2
e as auto-
polinizou individualmente, e anotou os resultados obtidos. Deste cruzamento,
as plantas de sementes amarelas da geração F2
, que apenas geraram sementes
amarelas, foram 166, e todas as outras 353 obtidas geraram uma mistura de
sementes amarelas e verdes em uma proporção 3:1. Plantas de sementes verdes
da geração F2
foram autopolinizadas e geraram apenas plantas com sementes
verdes. Resumindo, todas as plantas de sementes verdes eram evidentemente
puras, como a linhagem parental. Entretanto, das plantas de sementes ama-
relas da geração F2
, dois terços delas eram como as plantas de F1
(produzindo
sementes amarelas e verdes na proporção 3:1) e um terço eram com a linhagem
parental de plantas de sementes amarelas. Assim, o estudo das autopoliniza-
ções individuais revelaram que a proporção fenotípica 3:1 era fundamental-
mente uma proporção 1:2:1 na geração F2
.

18 • capítulo 1
Através destes trabalhos, Mendel deduziu as seguintes explicações:
1. Há determinantes hereditários de uma natureza particular (que atual-
mente chamamos de genes);
2. Esses determinantes (genes) encontram-se em pares: Fenótipos alter-
nativos de uma caractere são determinados por diferentes formas de um único
tipo de gene. As diferentes formas de um tipo de gene são chamados de alelos.
Em ervilhas adultas, cada gene está presente em dobro em cada célula, consis-
tindo de um par gênico. Assim, torna-se mais claro o raciocínio de Mendel: as
plantas F1, por exemplo, possuem um alelo que é responsável pelo fenótipo
dominante e outro que é responsável pelo fenótipo recessivo, o qual apenas se
manifesta nas gerações seguintes.
3. O princípio da segregação: os membros dos pares de genes segregam
(se separam) igualmente nos gametas, óvulos e espermatozoides.
4. Conteúdo gamético: cada gameta, consequentemente, carrega apenas
um membro de cada par gênico.
5. Fertilização aleatória: A união do gameta de cada parental para formar
a primeira célula (zigoto) de uma nova geração é aleatória, os gametas se com-
binam independente do par gênico que eles possuem.
Paratornarmaisfáciloentendimentodoscruzamentos,utiliza-seorecursodo
uso da letra A maiúscula para representar o alelo que determina o fenótipo domi-
nante e a letra A em minúsculo (a) para o alelo do fenótipo recessivo. Os membros
de cada par de alelos são separados por uma barra (/) com o intuito de mostrar
que, além de serem pares, são encontrados, cada um, em um par cromossômico.
O próximo passo de Mendel era testar o seu modelo. Ele cruzou as plantas
da geração F1, que cresceram a partir de sementes amarelas, e as cruzou com
plantas que cresceram de sementes verdes. Uma proporção de 1:1 seria espe-
rada para a próxima geração. Se o alelo (A) determina o fenótipo dominante
(semente amarela) e o alelo (a) o fenótipo recessivo (verde), pode-se representar
o cruzamento como na figura 1.5.

capítulo 1 • 19
Aa
A a
aa
a ©©S4SANCHITA|DREAMSTIME.COM
Aa
aa
a
aa
aa
Figura 1.5
Neste experimento, foram obtidas 58 plantas de sementes amarelas (A/a)
e 52 verdes (a/a), uma boa aproximação da proporção 1:1 e a confirmação da
segregação igual de (A) e (a) nos indivíduos da geração F1
.
Formalmente, pode-se designar esta característica de segregação como a
Primeira Lei de Mendel, que pode ser definida como: todas as caraterísticas são
determinadas por um par de fatores que se segregam durante a formação dos
gametas. As plantas que possuem tanto os alelos para a cor de semente amarela
como para a cor verde (geração F1
) são chamadas de heterozigotos ou híbridos,
e podem ser representadas como A/a. As plantas de linhagem pura dominantes
são representadas como A/A e são designadas como homozigotas dominantes,
enquanto que as plantas de linhagem pura recessivas são representadas como
a/a e são designadas como homozigotas recessivas. Uma observação interes-
sante que se pode fazer é que tanto os indivíduos representados como A/A aque-
les como A/a são indivíduos que apresentam plantas com sementes amarelas,
possuem o mesmo fenótipo, sementes de cor amarela, mas diferem em seus
genótipos, um é homozigoto (A/A) e um heterozigoto (A/a).

20 • capítulo 1
Os experimentos de Mendel foram muito além dos cruzamentos de duas
linhagens parentais puras que diferiam em apenas um caractere. Como foi
visto na geração F1
, toda a linhagem era heterozigota para um gene (genótipo
A/a). Estes heterozigotos são chamados também de mono-híbridos. O cruza-
mento dentro da própria geração de heterozigotos (A/a x A/a) é chamado de
cruzamento mono-híbrido. Este tipo de cruzamento gera uma proporção 3:1,
sugerindo que o princípio da segregação seja independente. Mendel analisou
os descendentes das linhagens puras que diferiam em dois caracteres. Aqui,
podemos utilizar o recurso de representar os genótipos incluindo dois genes.
Se eles se encontram em diferentes cromossomos, os pares de genes são sepa-
rados por um ponto e vírgula – como, por exemplo, A/a ; B/b. Se eles estão no
mesmo cromossomo, os alelos são escritos lado a lado e são separados dos que
estão em outro cromossomo por uma barra,como, por exemplo, AB/ab ou Ab/
aB. Quando não é conhecido se os genes estão ou não no mesmo cromossomo,
eles são representados através da separação por um ponto, como em A/a . B/b;
esses indivíduos duplamente heterozigotos são chamados também de di-híbri-
dos. Mendel, estudando os cruzamentos entre (A/a . B/b x A/a . B/b), encontrou
um outro importante princípio da hereditariedade.
Para realizar um cruzamento di-híbrido, o monge começou com duas linha-
gens parentais puras, sendo uma de sementes amarelas e rugosas e a outra de
sementes verdes e lisas. Como ele não conhecia o conceito de localização dos
genes nos cromossomos, é preciso usar um ponto na representação para este
genótipo A/A . l/l, ressaltando que a característica lisa (oposta à rugosa) é domi-
nante. O cruzamento entre duas linhagens produzindo sementes di-híbridas F1
de genótipo A/a . L/l, que são amarelas e lisas, respectivamente. Isto quer dizer
que a dominância de (A) sobre (a) e (L) sobre (l) não foi afetada pela presença
de heterozigosidade para cada par de genes em A/a . L/l. Em seguida, Mendel
fez cruzamentos di-híbridos pela autopolinização dos di-híbridos F1
para obter
a geração F2
. As sementes F2
eram de quatro tipos diferentes nas proporções
seguintes: 9/16 sementes amarelas e lisas, 3/16 verdes e lisas, 3/16 amarelas e
rugosas e 1/16 verdes e rugosas.
Esta proporção inesperada de 9:3:3:1 parece ser bem mais complexa do que
a 3:1 de cruzamentos mono-híbridos. Mendel novamente fez outros cruzamen-
tos di-híbridos que incluíam várias outras combinações de caracteres e encon-
trou em todos os indivíduos F1
uma proporção de 9:3:3:1 de modo similar ao
que foi obtido para a cor e o formato.

capítulo 1 • 21
Mendel contabilizou os números de indivíduos de um determinado fenótipo
da linhagem F2
para determinar se a proporção de mono-híbridos 3:1 era ainda
presente. Ele notou que, quanto ao formato da semente, foram encontradas 423
sementes lisas (315 + 108) e 133 rugosas (101 + 32). Este resultado é próximo da
proporção 3:1. Em seguida, quanto à cor, foram obtidas 416 sementes amarelas
(315 + 101) e 140 verdes (108 + 32), também próximas da proporção 3:1. Através
dapresençadestasduasproporções3:1escondidasnaproporção9:3:3:1,Mendel
compreendeu que isso era nada mais do que duas proporções 3:1 independentes
combinadas aleatoriamente. As proporções podem ser calculadas pela multipli-
cação de cada um dos ramos. Por exemplo, ¾ de ¾ é calculado como ¾ x ¾, que
é igual a 9/16. Tais multiplicações nos dão as seguintes proporções: ¾ x ¾ = 9/16
sementes amarelas e lisas; ¾ x ¼ = 3/16 sementes verdes e lisas; ¼ x ¾ = 3/16
sementes amarelas e rugosas e ¼ x ¼ = 1/16 verdes e rugosas.
Através do modelo, constatou-se que só era possível explicar a proporção
encontrada no cruzamento de di-híbridos através da segregação independente
dos fatores para as duas características analisadas para os gametas, que se com-
binam aleatoriamente. Esta é a Segunda Lei de Mendel.
Há casos que não seguem o padrão de dominância e recessividade como
nos exemplos anteriores. Entre eles, há a codominância, em que a combina-
ção dos genes alelos produz um fenótipo intermediário, como é observado nas
flores de Mirabilis jalapa (maravilha), em que plantas descendentes do cruza-
mento de plantas de flores vermelhas com plantas de flores brancas originam
plantas cor-de-rosa.
Outro caso interessante é a ação inibitória de um alelo de um gene sobre
o outro, este fenômeno é chamado de epistasia. O alelo que exerce a inibição
é chamado de epistático e o que sofre a inibição é o hipostático. Na epistasia,
podemos ter a relação de dominância quando apenas uma única cópia do ale-
lo epistático é suficiente para inibir o alelo hipostático (epistasia dominante).
Caso seja necessária a homozigose do alelo (dose dupla), esta epistasia é reces-
siva. Como exemplo, há a expressão do fenótipo cor de cabelo claro e escuro
sobre a calvície completa. Assim, mesmo que o descendente tenha os alelos res-
ponsáveis pela expressão de cor, se ele possuir o alelo para a calvície completa,
não haverá a manifestação do fenótipo de cor de cabelos.

22 • capítulo 1
1.4 Fundamento Molecular para a Genética
Mendeliana
A base molecular da Primeira Lei de Mendel (segregação igual dos alelos na for-
mação dos gametas) pode ser exemplificada pelo mesmo organismo modelo
que Mendel utilizou, a ervilha (Pisum sativum). Ela é um organismo diploide,
em que todas suas células contêm dois conjuntos cromossômicos, exceto os
gametas que são produzidos por um tipo de divisão celular especializada no te-
cido germinal (ovários e anteras). Esta divisão é chamada de meiose e os movi-
mentos altamente programados dos cromossomos causam a segregação igual
dos alelos para os gametas. Na meiose de um heterozigoto A/a, o cromossomo
que carrega (A) é puxado do lado oposto do cromossomo que carrega o alelo (a).
Toda a organização complexa destas interações moleculares constitui a base
das leis de transmissão hereditária em eucariotos.
Normalmente, quando são analisados os diferentes alelos, como a cor de
semente ou o seu formato, nota-se que eles possuem sequências de DNA muito
parecidas, diferindo em uns poucos nucleotídeos. Portanto, estas pequenas va-
riações na sequência de DNA são, na verdade, versões diferentes de um mesmo
gene, que irão codificar proteínas com uma sequência de aminoácidos ligeira-
mente diferente e, desta forma, com diferentes propriedades.
Mas qual seria a relação dessas pequenas variações e a dominância de um
fenótipo? O fenótipo é a manifestação do genótipo, e vários fatores podem de-
terminar tanto a dominância como a recessividade. Um exemplo comum é um
alelo dominante que codifica uma proteína funcional e o alelo recessivo uma
proteína defeituosa (sem atividade). Assim, a manifestação da atividade desta
enzima será apenas observada no homozigoto dominante e no heterozigoto.
Dependendo da proteína expressa pelo gene, isto pode resultar em padrões de
herançacomoacodominância,naqualháaexpressãodosdoisalelos.Noexem-
plo da flor maravilha visto anteriormente, há a expressão do pigmento verme-
lho assim como o branco, resultando em uma pigmentação final intermediária.
Em um outro exemplo, quando a epistasia é analisada, temos que a expres-
são de um gene é dependente de um ou mais genes, como, por exemplo, a cor
das pétalas de Primula que são controladas por epistasia dominante. No gêne-
roPrimula,opigmentomalvidinaproduzflorescomcoloraçãoazulada.Asínte-
se desse pigmento é controlada pelo gene K, mas sua produção pode ser inibida

capítulo 1 • 23
pela atuação do gene D, que é encontrado em outro locus gênico. Assim, o alelo
D é dominante sobre o alelo K, de modo que plantas com o genótipo KkDd não
irão produzir o pigmento malvidina devido à presença do alelo D.
1.5 Bases Cromossômicas da
Hereditariedade
A citologia (ciência que estuda as células, seus componentes e respectivas fun-
ções) desenvolveu-se no século XIX conforme foram aperfeiçoados os micros-
cópios e as técnicas de coloração e fixação. Muitos citologistas entre as décadas
de 1880 e 1890 possuíam opiniões diferentes sobre a importância do núcleo no
funcionamento da célula, assim como seu papel na hereditariedade, incluin-
do uma substância que se corava fortemente encontrada em seu interior, a
cromatina.
Esses cientistas observaram que um pouco antes do início da divisão celu-
lar, um emaranhado de cromatina formava cordões, chamados de cromosso-
mos. Quando a célula entrava no processo de divisão comum, a mitose, os cro-
mossomos duplicavam e se dividiam, de modo que as células filhas possuíam
o mesmo número de cromossomos da célula mãe. Já na formação de células
germinativas, o comportamento dos cromossomos era diferente do que era ob-
servado na mitose. Somente no século seguinte o comportamento dos cromos-
somos na meiose foi compreendido.
Naquela época, existiam três principais teorias sobre o papel dos cromos-
somos quanto à hereditariedade: a primeira teoria era baseada principalmente
na citologia e apontava que a cromatina ou os cromossomos eram os portado-
res do material hereditário. Essa teoria foi proposta por muitos cientistas no
final do século XIX. A segunda teoria era a do germoplasma de Weismann, em
que apenas as células germinativas eram responsáveis pela hereditariedade. As
demais células do corpo não possuíam papel na transmissão dos caracteres.
Tal teoria inviabilizava os postulados de herança de caracteres adquiridos pro-
postos pro Jean-Baptiste-Lamarck. A última e mais importante teoria surgiu a
partir das duas primeiras, a teoria cromossômica de hereditariedade mendelia-
na de Theodor Boveri e Walter Sutton no início do século XX). Boveri, através de

24 • capítulo 1
experimentos com ouriços do mar, observou que um único cromossomo carre-
gava todas as características ao examinar embriões com desenvolvimento anor-
mal e verificar que possuíam alguns cromossomos ausentes. Esta observação
indicou que a teoria de Weismann estava incorreta, já que postulava que todos
os cromossomos seriam equivalentes.
Sutton, por sua vez, analisou os cromossomos de gafanhotos com a inten-
ção de analisar se seria possível ver os cromossomos como indivíduos distintos
morfologicamente. Como os cromossomos aparentavam se dissolverem em
um emaranhado entre as divisões celulares, alguns cientistas debatiam se os
mesmos cromossomos dissolvidos emergiam a partir do emaranhado. Sutton
concluiu que, embora os limites dos cromossomos não pudessem ser definidos
após cada divisão, a similaridade entre cada um dos cromossomos da célula
mãe com o conjunto cromossômico das células filhas estabelecia uma alta pro-
babilidade de que cada cromossomo é morfologicamente distinto e que por-
tariam uma relação genética comparável à existente entre as células mãe e as
células filhas.
Em 1902, o trabalho de Boveri e Sutton mostrou os cromossomos como in-
divíduos distintos tanto morfologicamente quanto funcionalmente. Primeiro,
por permanecerem como indivíduos distintos na interfase (entre as divisões ce-
lulares) e, segundo, por portarem diferentes qualidades hereditárias.
Na teoria mendeliana, o cruzamento artificial e a contagem das caracterís-
ticas geraram resultados a respeito dos caracteres hereditários compatíveis
com a teoria cromossômica. Tais caracteres correspondem aos alelos que con-
ferem características tais como sementes amarelas ou verdes, flores púrpuras
ou brancas, etc. Entretanto, como não se misturavam no híbrido (sem produzir
um fenótipo intermediário), os caracteres podiam ser considerados elemen-
tos individualizados, ideia reforçada pelo ressurgimento dos indivíduos puros
após o cruzamento dos híbridos. Outro ponto que reforçava esta correspondên-
cia era a segregação resultar em um ou outro caractere, mas não ambos em uma
determinada célula germinativa. Além disso, os diferentes pares de caracteres
eram distribuídos independentemente de modo que os descendentes os por-
tassem de forma misturada.
Tanto os humanos como as ervilhas estudadas por Mendel possuem dois
conjuntosdecromossomos(diploides)etodasassuascélulas,comexceçãoasda
linha germinativa, são chamadas decélulas somáticas (do grego, soma = corpo).

capítulo 1 • 25
Dentro do núcleo de cada célula somática, há 46 cromossomos arranjados em
23 pares. Destes, 22 são chamados de cromossomos autossômicos (iguais para
homens e mulheres) que são numerados segundo seu tamanho, do maior para
o menor. O último par de cromossomos representa os cromossomos sexuais,
que em mulheres são dois cromossomos X e, em homens, um X e um Y. Cada
cromossomo porta um subconjunto diferente de genes que são arranjados li-
nearmente em seu DNA. Os cromossomos de cada par cromossômico são cha-
mados de cromossomos homólogos e carregam os mesmos genes na mesma
sequência, podendo diferir em alguns pontos dentro de alguns genes. Tais di-
ferenças geram os alelos.
Um membro de cada par de cromossomos é herdado do pai e o outro da
mãe. Em sua grande maioria, os membros do par são indistinguíveis um do
outro. Em mulheres, os dois cromossomos X (cromossomos sexuais) são ex-
tremamente similares. Já em homens, os cromossomos sexuais são distintos,
possuindo um cromossomo X idêntico ao das mulheres e um cromossomo Y,
que foi herdado de seu pai e é transmitido para seus filhos homens. Além do
cromossomo nuclear, os humanos possuem uma pequena porção de seu ge-
noma dentro das mitocôndrias no citoplasma (figura 1.6), que, além de partici-
parem do metabolismo energético, têm importantes implicações em algumas
doenças genéticas.
RibossomasDNA Matriz Membrana
externa
Membrana
interna
Complexos
F0, F1
Cristas mitocondriais Espaço
intermembranoso
Figura 1.6
©©SNAPGALLERIA|DREAMSTIME.COM

26 • capítulo 1
1.6 A estrutura do DNA
Antes de iniciarmos o estudo da estrutura química e arranjo dos cromossomos,
é necessário abordar a sua natureza molecular, ou seja, o DNA. O DNA (deo-
xyribonucleic acid) ou ADN (ácido desoxirribonucleico) é uma macromolécula
formada por polímeros de ácido nucleico composto de três tipos de unidades:
uma molécula de açúcar com cinco carbonos (desoxirribose), uma base nitro-
genada e um grupo fosfato. As bases nitrogenadas são de dois tipos: as purinas
e as pirimidinas. Para o DNA, as purinas são a adenina (A) e a guanina (G), e as
pirimidinas são a citosina (C) e a timina (T). Com a macromolécula montada
com suas três unidades, ocorre a polimerização em longas cadeias de polinu-
cleotídeos através da ligação fosfodiéster 5´- 3´ formada entre as unidades ad-
jacentes de desoxirribose (figura 1.7).
Adenina
Timina
Guanina
CitosinaTerminal 3´
Terminal 3´
Terminal 5´
Terminal 5´
Ligação
fosfato-desoxiribose
Figura 1.7
A estrutura do DNA porta a informação química necessária para a transmis-
são da informação genética das células mãe para as filhas. No nível molecular, a
ordem dos nucleotídeos especifica as sequências de aminoácidos que formam
as cadeias polipeptídicas das proteínas.
©©MHOLOD|DREAMSTIME.COM

capítulo 1 • 27
A estrutura do DNA foi elucidada por James Watson e Francis Crick em 1953,
utilizando os resultados do trabalho de Rosalind Franklin de difração de raios-X
do DNA, mais precisamente uma micrografia em que se nota uma estrutura heli-
coidal (figura 1.8). A escada em espiral no sentido horário na qual as duas cadeias
polinucleotídicas seguem em direções opostas, unidas através de pontes de hi-
drogênio entre as bases nitrogenadas. A adenosina (A) pareia-se com a timina (T)
devidoaformaçãodeduaspontesdehidrogênioentreelas, eacitosina(C)pareia
com a guanina (G), havendo a firmação de três pontes de hidrogênio entre elas.
Devido a sua natureza complementar, conhecendo-se a sequência de uma das
fitas, facilmente pode-se determinar a sequência da fita complementar.
Figura 1.8
Normalmente, quando estudamos a descoberta da estrutura do DNA, te-
mos principalmente dois nomes de cientistas: James Watson e Francis Crick.
Entretanto, há um nome negligenciado de uma cientista que fez contribuições
essenciais para a elucidação da estrutura do DNA, Rosalind Franklin.
Rosalind, durante um seminário em novembro de 1951, apresentou as duas
formas do DNA, A e B. A forma A ocorre em condições de menor umidade e
temperatura do que a forma B (a mais comum nas condições fisiológicas da cé-
lula) e possui algumas diferenças quanto à distância entre as moléculas. Nesse
seminário, ela mostrou a posição do grupo fosfato na região externa da molé-
cula do DNA e especificou o teor de água encontrada na molécula que é funda-
mental para a estabilidade da mesma. Outra contribuição importante foi uma
fotografia de difração de raios-X da estrutura cristalina do DNA do tipo B. Tirada
por Rosalind em maio de 1952, mostrava claramente um padrão helicoidal para

28 • capítulo 1
estrutura do DNA e, juntamente com suas conclusões precisas sobre os resul-
tados obtidos, Watson e Crick tinham em mãos todas as peças para montarem
seu modelo da estrutura do DNA. Este modelo resultou no prêmio Nobel de
Fisiologia ou Medicina de 1962 que laureou Francis Harry Compton Crick, James
Dewey Watson e Maurice Hugh Frederick Wilkins por “suas descobertas sobre a
estrutura molecular dos ácidos nucleicos e sua significância para a transferência
de informação para a matéria viva” disponível em : <http://www.nobelprize.org/
nobel_prizes/medicine/laureates/1962/> Acesso em: 18 de Abr. 2015.
Entretanto, não foram dados os créditos merecidos ao trabalho de Rosalind
Franklin, morta em decorrência de um câncer ovariano em 1958 aos 37 anos de
idade.
1.7 Organização dos Cromossomos
Humanos
O genoma humano está organizado em 46 cromossomos no núcleo e o cromos-
somo mitocondrial localizado na matriz mitocondrial (rever Figura 1.6 pg. 25)
no citoplasma. Cada cromossomo consiste de uma única fita de DNA linear em
dupla-hélice de modo que cada um dos 46 cromossomos nucleares são 46 mo-
léculas de DNA que somam mais de seis bilhões de nucleotídeos. O cromosso-
mo não é uma estrutura de DNA sozinha. Nele, estão agregadas várias classes
de proteínas que, além de outras atividades, empacotam o cromossomo para
formar a cromatina. Durante boa parte do ciclo celular, a cromatina é encontra-
da com uma forma relativamente homogênea. Entretanto, na divisão celular,
o genoma é compactado, quando se torna possível observar os cromossomos
individualmente.
As proteínas agregadas com o DNA fazem parte de uma complexa família de
proteínas básicas chamadas de histonas e um grupo diverso de proteínas não
-histonas, que ainda não foram muito bem estudadas, mas que demonstram
ter papéis muito importantes na manutenção de um ambiente adequado para
a atividade cromossômica normal.
Há cinco tipos principais de histonas, que possuem papéis importantes no
empacotamento correto da cromatina. Duas cópias de cada quatro núcleos de
histona H2A, H2B, H3 e H4 formam um octâmero. Cada um destes octâmeros é

capítulo 1 • 29
espaçado por aproximadamente 140 pares de bases de DNA, que realizam duas
voltas ao redor do octâmero, dando a aparência de um colar de contas. Cada um
destes complexos é chamado de nucleossomo, considerado a estrutura básica
da cromatina (figura 1.9).
Figura 1.9
Além do material genético encontrado no núcleo das células, há um sub-
conjunto importante de genes que reside no citoplasma, no interior das mi-
tocôndrias (figura 1.6). O cromossomo mitocondrial possui uma estrutura
circular composto apenas de 16 kb (16 mil pares de bases), ou seja, menos
de 0,03% do menor cromossomo humano, codificando apenas 37 genes. Seus
genes possuem um padrão de herança exclusivamente maternal, que pode
ser explicada por duas teorias, a primeira que inclui a hipótese de diluição
de amostra, pois um ovócito possui uma média de 100.000 mitocôndrias, en-
quanto o espermatozoide possui ao redor de 50-70. Outra teoria aponta para
um processo ativo em que após a fertilização há a eliminação das mitocôn-
drias de origem paterna.
©©LUKCOX|DREAMSTIME.COM

30 • capítulo 1
1.8 Ploidia e Ciclo Celular
Os cromossomos e o conteúdo do DNA das células são definidos pelo número
(n) dos diferentes cromossomos, o conjunto de cromossomos e de seu conteú-
do de DNA associado (C).Para células humanas, o valor de n é igual a 23 e o de C
é de cerca de 3 pg (3,5 x 10-12 g). Diferentes tipos celulares em um organismo,
entretanto, podem diferir quanto à ploidia (número de cópias que o organis-
mo possui de seu conjunto de cromossomos). O espermatozoide e os óvulos
possuem apenas um conjunto de cromossomos. A maioria das células de ma-
míferos possuem duas cópias do conjunto de cromossomos, sendo chamadas
de diploides.
As células de nosso corpo são originadas de uma única célula diploide, o
zigoto, que é formado quando o espermatozoide fertiliza o óvulo. A partir do
zigoto, o organismo cresce através de uma série de divisões celulares. São es-
timadas cerca de 100 trilhões de células, que são derivadas de uma dezena, se-
não centenas, de mitoses. Cada ciclo de divisão compreende uma breve fase M,
durante a qual ocorre divisão celular, e uma fase bem mais longa chamada de
interfase, que é dividida em três partes. A primeira parte da interfase é a fase S
(durante a qual ocorre a síntese de DNA), seguida pelas fases G1 (um intervalo
entre a fase M e a fase S) e G2 (intervalo entre a fase S e a fase M).
Durante cada ciclo celular, os cromossomos passam por profundas mudan-
ças quanto a sua estrutura, número e distribuição dentro da célula. Do final
da fase M até a duplicação na fase S, os cromossomos de uma célula diploide
contêm uma única cópia de seu DNA e, assim, o seu conteúdo é de 2C. Após a
duplicação do DNA, o conteúdo passa a ser 4C, mas as cromátides duplicadas
são mantidas unidas ao longo de seu comprimento através do centrômero, de
modo que cada cromossomo possua o dobro de seu conteúdo de DNA de um
cromossomo no início da fase S. Durante a fase M, as duplas hélices duplicadas
se separam, gerando duas cromátides irmãs, resultando em uma ploidia de 4n.
Após uma distribuição igualitária dos cromossomos para as duas células filhas,
ambas irão possuir 2n cromossomos e um conteúdo de DNA de 2C.
Embora a mitose seja uma fase importante do ciclo celular, ela é uma fase
muito curta do ciclo de vida. O período entre duas mitoses é chamado de inter-
fase, mais especificamente a fase G1, período no qual a célula passa a maior
parte de sua vida e que representa o estado normal da mesma. Alguns tipos ce-
lulares, tais como neurônios e hemácias, não se dividem mais após terem se

capítulo 1 • 31
diferenciado. Assim, elas estão permanentemente presas em uma fase distin-
ta de G1, chamada de G0. Outras células, como os hepatócitos, eventualmente
voltam para a fase G1 quando há um dano no fígado.
Apesar do mecanismo molecular que controla a progressão do ciclo celular
não seja completamente compreendido, o ciclo de vida é organizado por uma
sériedepontosdechecagem(checkpoints),quecontrolamaprecisãodasíntese
de DNA, assim como a montagem e a ligação de uma rede complexa de microtú-
bulos que facilitam o movimento dos cromossomos. Se algum dano no genoma
é detectado, estes checkpoints mitóticos retêm o ciclo celular até que o reparo
seja efetuado. Se não for possível consertá-lo, a célula é instruída a entrar em
um processo de morte celular programada, chamado de apoptose.
Ao analisar as figuras que retratam o ciclo de divisão celular, parece que
tudo o que é importante ocorre apenas nas fases S e M. Entretanto, isto é en-
ganoso, uma vez que a célula gasta a maior parte de sua vida nas fases G0 e G1,
períodos nos quais o genoma concentra a maioria do seu trabalho
Um pequeno conjunto de células diploides constitui a linhagem germinativa,
que, por sua vez, forma os gametas (as células espermáticas e os óvulos (ou ovó-
citos)). Nos humanos, onde n = 23, cada gameta contém um único cromossomo
sexual e mais 22 cromossomos autossômicos (não-sexuais). Nos óvulos, os cro-
mossomos sexuais são sempre X; nos espermatozoides, podem ser tanto X como
Y. Após a fertilização, o zigoto diploide resultante e quase todas as suas células
descendentes terão a seguinte constituição de cromossomos localizados dentro
do núcleo celular: 46,XX (mulher) ou 46, XY (homem).
1.9 Mitose
A mitose é um processo importante para a manutenção do conjunto cromos-
sômico, pois é um tipo de divisão celular em que cada célula parental (ou "cé-
lula-mãe"), ao se dividir, resultará em duas novas células (denominadas de
"células-filhas") de modo que cada "célula-filha" irá receber um conjunto de
cromossomos semelhantes em quantidade igual ao da célula parental. Em al-
guns organismos, a mitose atua na regeneração de partes do corpo, como, por
exemplo, em estrelas do mar, e na reprodução assexuada, como o brotamento
em hidrozoários que células de sua superfície sofrem mitose e formam uma
massa celular chamada de broto que acaba desenvolvendo um novo indivíduo.

32 • capítulo 1
A duração do ciclo celular varia consideravelmente de um tipo de célula para
outra. Em células de ciclo de vida curto, que se dividem rapidamente, como as
células da pele, o ciclo pode ser completado em menos de 10 horas. Outros ti-
pos celulares, como as células do músculo esquelético e neurais, perdem consi-
deravelmente sua habilidade de se replicar quando o organismo atinge a idade
adulta.
As células iniciam o processo de divisão em resposta a estímulos internos e
externos. Antes de entrar em mitose, o DNA deve ser copiado de modo preciso
e completo e a célula deve alcançar o tamanho correto. A célula precisa respon-
der a estímulos externos de aumento ou diminuição das taxas de divisão. Um
dos mecanismos que regulam estas respostas envolve uma classe de moléculas
muito importantes denominadas ciclinas dependentes de quinases (CDKs).
Quinases são enzimas que transferem grupos fosfatos de moléculas doadoras
de alta energia, como o ATP ou o GTP, para moléculas alvo que podem, por efei-
to desta transferência, ser ativadas ou inativadas. A atividade das CDKs é de-
pendente da formação de um complexo com várias ciclinas, que são proteínas
sintetizadas em estágios específicos do ciclo celular e são, então, degradadas
quando a ação das CDKs não é mais necessária.
Durante o processo de divisão celular mitótico, um complicado mecanismo
entra em funcionamento para garantir que cada célula filha irá receber um con-
junto completo de cromossomos. Isto é resultado de um mecanismo que dis-
tribui uma cromátide para cada célula filha O processo de distribuição de cada
cópia de cada cromossomo para cada célula filha é chamada de segregação de
cromossomos e sua importância é ressaltada na constatação de que muitos
tumores são invariavelmente resultantes de erros mitóticos na distribuição de
cromossomos para as células filhas.
O ciclo da mitose é contínuo (figura 1.10), mas possui cinco fases distintas:
prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. A prófase é o estágio que
inicia a mitose e é marcado por uma condensação gradual dos cromossomos e
o início da formação do fuso mitótico. Um par de centros organizadores de mi-
crotúbulos, também chamados de centrossomos, forma um centro a partir do
qual os microtúbulos se espalham. Os centrossomos gradualmente se movem
até atingirem os polos da célula.

capítulo 1 • 33
MITOSE
1. Intérfase
2. Prófase
3. Prometáfase
4. Metáfase
Anáfase
6. Telófase
Figura 1.10 – Ciclo da mitose.
Na prometáfase, a membrana nuclear se desfaz, permitindo que os cromos-
somos se dispersem na célula e se liguem, pelos seus cinetocoros, aos microtú-
bulos do fuso mitótico. Os cromossomos começam a se mover em direção ao
centro da célula e, nessa fase, continuam a se condensar.
Ametáfaseécaracterizadapelamáximacondensaçãodoscromossomos.Eles
se arranjam no plano equatorial da célula, balanceados pelas forças exercidas
nos cinetocoros da cada cromossomo pelos microtúbulos que saem dos dois fu-
sos mitóticos. A anáfase se inicia quando há a separação dos cromossomos pelo
centrômero. As duas cromátides irmãs de cada cromossomo agora são cromos-
somos irmãos independentes, que se movem para os polos opostos da célula.
Finalmente, na telófase os cromossomos começam a se descondensar e a
membrana nuclear começa a se remontar em cada núcleo das células filhas, re-
tomando gradualmente a sua aparência na interfase. Para completar o processo
da divisão celular, o citoplasma se divide por um processo chamado de citocine-
se, que é iniciado conforme os cromossomos se aproximam dos fusos mitóticos.
©©LUKAVES|DREAMSTIME.COM

34 • capítulo 1
1.10 O cariótipo humano
Os cromossomos condensados de uma célula humana em divisão são facil-
mente analisados na metáfase ou na prometáfase. Nestas fases, os cromosso-
mos são visíveis ao microscópio, conforme os cromossomos se dispersam no
citoplasma. Cada cromossomo consiste de duas cromátides irmãs, embora, na
maioria das preparações de cromossomos, as duas cromátides estejam tão jun-
tas que são raramente visíveis como entidades separadas.
A maioria dos cromossomos é distinguida não somente pelo tamanho, mas
também pela localização de seus centrômeros. Os centrômeros são facilmente
reconhecidos como uma constrição da cromátide irmã decorrente da formação
do cinetocoro. O centrômero divide o cromossomo em dois braços, um menor
denominado p (do francês, petit = pequeno) e um braço maior que é chamado
de q. (figura 1.11). Quando observamos os cromossomos corados com o coran-
te Giemsa uma técnica comum em laboratórios de análises citogenéticas, há a
formação de um bandeamento nos cromossomos que é chamado de bandea-
mento G. O método consiste em um pré-tratamento com tripsina para digerir
as proteínas associadas aos cromossomos e pela coloração por Giemsa. O pa-
drão de bandeamento G é característico para cada cromossomo, sendo carac-
terizado por bandas mais claras alternadas com bandas mais escuras que são
correspondentes aos padrões das sequências de DNA, sejam pela abundância
de pares AT ou CG ou a presença de elementos de DNA repetitivo.
Cromátides irmãs
(formam um cromossomo)
Cromossomos
homólogos
Cromossomos
homólogos
Centrômero Centrômero
Replicação
Cromátide Cromátide
Figura 1.11
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capítulo 1 • 35
Um procedimento comum para análise citogenética é recortar a fotomicro-
grafia dos cromossomos em metáfase para arranjá-los em pares. Este arranjo é
chamado de cariótipo, e é característico para cada espécie (figura 1.12 ).
Figura 1.12
1.11 Meiose
Cada organismo diploide começa sua vida a partir de uma única célula, tam-
bém diploide, formada a partir da fusão de um óvulo e uma célula espermática.
Assim, é preciso haver um mecanismo capaz de reduzir à metade o número de
cromossomos nos gametas, de forma a torná-los haploides, para que o novo
organismo tenha seu número de cromossomos igual ao de seus pais. Este pro-
cesso é denominado de meiose.
A meiose é um tipo de divisão celular específico de células germinativas,
também chamadas de células sexuais. Nela, há duas rodadas de síntese de DNA
seguidas de duas rodadas de segregação de cromossomos e, por fim, a divisão
celular (figura 1.13). Entretanto, os gametas masculinos e femininos, embora
passem pelos mesmos eventos, possuem tempos diferentes nos estágios do ci-
clo de divisão.

36 • capítulo 1
Divisão celular meiótica (ou Meiose)
Célula parenta
(célula-mãe)
Replicação
de DNA
Duas células-filhas
Gametas
Figura 1.13
A meiose é dividida em duas partes. Na Meiose I, também chamada de divi-
são reducional, o número de cromossomos é reduzido à metade após o parea-
mento dos cromossomos homólogos na prófase I, seguida pela sua segregação
para as duas células filhas na anáfase I. Apesar dos cromossomos X e Y não se-
rem exatamente homólogos, eles possuem regiões homólogas nas extremida-
des de seus braços curtos e longos, sendo possível, portanto, o seu pareamento
durante a meiose I.
Uma das características mais importantes da meiose I é a ocorrência da re-
combinação genética, chamada também de crossing-over meiótico, que con-
siste em trocas de segmentos entre cromátides não irmãs de um par de cro-
mossomos homólogos (figura 1.14). Este evento tem grande importância para
o mapeamento de genes responsáveis por desordens de origem genética, uma
vez que esta troca de material genético deve ser efetuada corretamente. Sua fa-
lha é uma das causas de anormalidades cromossômicas, como, por exemplo, a
síndrome de Down.
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capítulo 1 • 37
A G C C G M
G A T T A F
A G T T A C1
G A C C G C2
Figura 1.14
A prófase da meiose I possui cinco estágios, que começam durante a vida
fetal e, em mulheres, podem durar décadas. O primeiro estágio é denominado
Leptóteno (do grego, lepto = fino). Nele, os cromossomos homólogos duplica-
dos começam a se condensar, mas ainda não estão pareados. No Zigóteno (do
grego, zygo que indica a formação de um par), ocorre o pareamento dos cro-
mossomos homólogos duplicados, o também é chamado de sinapse, no qual
ocorre um alinhamento ao longo de todo o comprimento do cromossomo. A
fase seguinte é o Paquíteno (do grego, pakhus = espesso), na qual os cromos-
somos atingem um alto grau de condensação, a sinapse está completa e cada
cromátide irmã dos cromossomos homólogos são bem visíveis. Nesta fase
ocorre o crossing-over, com a quebra física e o religamento dos fragmentos
dos cromossomos. Durante Diplóteno (do grego, diplóos = duplo), os cromos-
somos homólogos começam a se separar e, algumas vezes, é possível obser-
var dois cromossomos homólogos ainda unidos em alguns segmentos. Estes
pontos são chamados de quiasmas, e são considerados os locais onde ocorre-
ram os crossings-overs. Por fim, é atingida a Diacinese (do grego, diá = através;
kineses = movimento), marcada pela máxima condensação e a finalização da
separação das cromátides.
Após o fim da prófase I, ocorre a metáfase I, na qual a membrana nuclear se
desfaz, os fusos se formam e os pares de cromossomos homólogos se alinham
no plano equatorial da célula com os seus centrômeros orientados na direção
dos polos da célula.

38 • capítulo 1
Na anáfase I, os dois cromossomos bivalentes se separam e seus respectivos
centrômeros ligados às cromátides irmãs são direcionados aos polos opostos
da célula, processo chamado de disjunção. Após este processo a célula terá ape-
nas a metade dos cromossomos, resultando em uma célula diploide. As cro-
mátides irmãs são distribuídas de modo independente uma da outra possibi-
litando uma diversidade de combinações para todos os 23 cromossomos nos
gametas na ordem de 223
, ou seja, mais de oito milhões de combinações, sem
considerar a variabilidade gerada através do crossing-over. Quando as cromáti-
des irmãs atingem os polos opostos da célula, temos a fase telófase I.
Seguida da telófase I, a célula se divide em duas células filhas haploides e en-
tra em uma interfase relativamente curta quando comparada com a mitose, uma
vez que não há síntese de DNA (não possui fase S). E, assim, inicia-se a meiose II.
A meiose II é semelhante à mitose, mas sem a duplicação do DNA, de forma
que há a separação das cromátides irmãs e uma cromátide de cada cromosso-
mo é passada para cada célula filha, gerando ao final, quatro células filhas ha-
ploides (figura. 1.15).
Intérfase Prófase Metáfase Anáfase
Centrossomas Fibras do fuso
acromático
Cromátides irmãs
permanecem ligadas
Cromossomos
homólogos
separados
Figura 1.15 – Meiose
Muitas desordens cromossômicas são causadas por erros durante a meiose.
Gametas podem ser formados com cromossomos a mais ou a menos, ou com
cromossomos com estruturas alteradas. Quando os erros ocorrem durante a
mitose, em algumas circunstâncias podem causar câncer.
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capítulo 1 • 39
1.12 Gametogênese
O termo gametogênese refere-se ao conjunto de eventos que levam á formação
dos gametas masculinos e dos gametas femininos. As células designadas à
responsabilidade de produzirem gametas são reconhecidas bem cedo no de-
senvolvimento embrionário a partir da quarta semana de desenvolvimento na
região endodérmica do saco vitelínico. A partir do saco vitelínico, as células mi-
gram durante a sexta semana para os arcos genitais e se associam às células so-
máticas para formarem as gônadas primitivas, que logo se tornam os testículos
ou os ovários. A formação dos gametas masculinos recebe o nome de esperma-
togênese, e a formação dos gametas femininos é identificada como ovogênese
(ou oogênese).
Para que as células germinativas exerçam a função de transmissão do mate-
rial genético para os descendentes, elas devem reduzir a sua ploidia à metade,
ou seja, elas devem sofrer meiose. O estudo detalhado da espermatogênese e
da ovogênese permite identificar a meiose como principal etapa de cada um
deste processos, entretanto observam-se, nestas gametogêneses, algumas di-
ferenças peculiares muito importantes que podem ter consequências clínicas e
genéticas para os descendentes.
Na ovogênese, a meiose se inicia logo na vida fetal das mulheres, em um
número limitado de células. Em homens, a meiose se inicia continuamente em
muitas células a partir de uma população de células em divisão por toda a vida
adulta.
1.13 Espermatogênese
Em homens adultos, os dutos seminíferos (figura 1.16) dos testículos são reple-
tos de espermatogônias, que são células diploides originárias das células ger-
minativas primordiais que passam por muitas divisões mitóticas, produzindo
os espermatócitos primários. Cada espermatócito primário passa por meiose I
produzindo dois espermatócitos secundários, que possuem 23 cromossomos
com duas cromátides cada. Estas células passam pela meiose II e cada esper-
mátide contém apenas 23 cromossomos com apenas uma cromátide. Estas
células perdem a maior parte de seu citoplasma e desenvolvem uma cauda con-
forme se tornem uma célula espermática adulta.

40 • capítulo 1
Túbulo seminífero
Espermatogônia
Tipo A
Espermatogônio
Tipo B
Espermatogônio
Tipo A
Meiose II
Meiose I
Espermatócito
primário
Espermatócito
secundário
Espermatozoide
Espermiogênese
Lúmen
Mitose
2n 2n
2n
n
n
n
n
n n n
n
Espermátides
(2 estágios de
diferenciação)
Figura 1.16
Em humanos todo o processo é efetuado em 64 dias e produz uma enorme
quantidade de espermatozoides, tipicamente 200 milhões por ejaculação e um
total de 1.012 espermatozoides por toda a vida.
1.14 Ovogênese ou oogênese
A ovogênese é um processo que difere de muitos modos da espermatogênese.
Enquanto o ciclo da espermatogênese começa no homem adulto e se estende até
o final da vida, a ovogênese começa bem cedo, durante o período embrionário na
mulher (figura 1.17). O óvulo é o nome comum atribuído ao ovócito secundário,
o qual se desenvolve a partir das ovogônias, que são células que descendem das
células germinativas primordiais após cerca de 20 mitoses. Cada ovogônia é uma
célula central do folículo em desenvolvimento. Ao redor do terceiro mês de de-
senvolvimento, a ovogônia do embrião começa a se desenvolver em ovócitos pri-
mários, permanencendo a maioria na fase de prófase da meiose I. O processo de
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capítulo 1 • 41
ovogênese não é sincronizado de modo dentro do ovário fetal existem ovócitos
tanto em estágios iniciais como estágios finais.
Oogênese
Desenvolvimento
do folículo
Folículo
primordial
Folículo
primordial
Folículo
primário
Folículo em
crescimento
Folículo
maduro
Ovulação
Zigoto
Oócito secundário
Oócito primário
Oogônio
2n
2n
2n
2n Corpo
lúteo
Antes do nascimento
Infância - ovário inativo
Oócito
primário em
profase O
Mitose
Oócito secundário
em metáfase II
Segundo corpo
polar (morre)
Meiose II (finalizada
apenas se fertilizado)
Primeiro
corpo polar
(morre)
Meiose I
n
n
nn
Figura 1.17
Em cada ovário, há cerca de seis milhões de ovócitos na época do nascimen-
to. Entretanto, a grande maioria dos ovócitos se degenera sobrando ao redor
de 400 que eventualmente amadurecem e são ovulados. Os ovócitos primários
estão quase finalizados em prófase I na época do nascimento, e os que não se
degeneram permanecem parados neste estágio por anos, até fazerem parte da
ovulação no ciclo menstrual.
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42 • capítulo 1
Após a mulher ter alcançado a maturidade sexual, os folículos individuais
começam a crescer e a amadurecer, e uns poucos (uma média de um por mês)
são ovulados. Um pouco antes da ovulação, o ovócito rapidamente completa a
meiose I dividindo-se de modo que uma célula torna-se o ovócito secundário
(óvulo), contendo a maior parte de seu citoplasma com suas organelas, e a outra
se torna o primeiro corpúsculo polar.
Durante a ovogênese, uma célula haploide do óvulo e três corpúsculos pola-
res são produzidos pela meiose a partir da ovogônia diploide. O ovócito secun-
dário, então, emerge do folículo e desce pela tuba uterina, com o corpúsculo
polar ligado a ela. A meiose II inicia somente se o ovócito secundário é fecunda-
do por um espermatozoide. Se isto ocorre, um óvulo maduro haploide, conten-
do citoplasma, é formado, assim como outro corpúsculo polar. Estes corpús-
culos normalmente se desintegram. Cerca de uma hora após a fertilização, os
núcleos do espermatozoide e do óvulo se fundem, formando o zigoto diploide
que, por sua vez, irá iniciar o desenvolvimento do embrião através de uma série
de divisões mitóticas.
A fertilização usualmente ocorre no interior da luz da tuba uterina até um
dia após a ovulação acontecer. Embora uma imensa quantidade de espermato-
zoides possa estar presente, ocorre apenas a penetração de um único esperma-
tozoide no óvulo, que, por sua vez, desencadeia uma série de eventos molecula-
res que previnem a entrada de outro espermatozoide.
1.15 Importância Médica da Mitose e da
Meiose
Tanto a mitose quanto a meiose garantem a constância no número de cromos-
somos, seja de uma célula e suas células filhas (mitose), seja da geração de um
organismo para seus descendentes (meiose) através da formação dos gametas.
Todos os eventos moleculares que ocorrem na mitose e meiose devem ser
executados com muita precisão. Desta necessidade, surge a importância médi-
ca destas divisões celulares, pois, quando ocorrem erros em qualquer uma das
etapas tanto da mitose quanto na meiose, podem surgir indivíduos com um
número anormal de cromossomos e, consequentemente, uma dosagem anor-
mal de material genético, que pode provocar inúmeras síndromes, como a de
Down, Klinefelter, Turner, Patau entre outras.

capítulo 1 • 43
A forma mais comum de erro que pode ocorrer durante uma divisão divi-
são celular é a não separação dos cromossomos, que pode ser chamada de não
disjunção. Ela ocorre com mais frequência durante a meiose na ovogênese. A
disjunção provoca anormalidades cromossômicas em fetos em uma proporção
não desprezível entre os fetos que chegam a se desenvolver. As anormalida-
des cromossômicas são a causa principal de morte em recém-nascidos, assim
como atraso no desenvolvimento intelectual.
As disjunções mitóticas podem ocorrer logo após a fertilização, seja no
embrião em desenvolvimento, seja nos tecidos extraembrionários (como, por
exemplo, a placenta), provocando uma condição chamada de mosaicismo
cromossômico.
Outro problema está nos erros de disjunção em células de divisões muito
rápidas, como as da epiderme, que podem ser um passo no desenvolvimento de
tumores. Desta forma, a avaliação das condições cromossômicas é uma impor-
tante ferramenta no diagnóstico e prognóstico de muitos tumores.
Glossário
Alelos: sequências diferentes de um determinado gene.
Apoptose: Processo de morte celular programada que ocorre em organis-
mos multicelulares, caracterizado por uma sequência de modificações celu-
lares: deformação do contorno celular, encolhimento, fragmentação nuclear,
condensação da cromatina e a fragmentação do DNA cromossômico.
Caracter: designa uma propriedade específica de um organismo; geneticis-
tas usam este termo como um sinônimo de característica.
Cariotipagem: procedimento de laboratório que permite examinar o con-
junto de cromossomos de um paciente, é uma técnica muito utilizada na detec-
ção de alterações cromossômicas, tanto numéricas quanto estruturais.
Células germinativas: células designadas para a formação de gametas.
Células somáticas: células que participam da formação do corpo, diferen-
ciando-se em vários tecidos, órgãos, etc.
Centrômero: região mais comprimida do cromossomo, à qual as fibras do
fuso se ligam durante divisão celular.
Ciclinas: Família de proteínas que controlam a progressão das células pelo
ciclo celular através da ativação por quinases (do inglês, Cdk =cyclin-dependent
kinase)

44 • capítulo 1
Cinetocoro: estrutura proteica que se encontra sobre as cromátides, onde as
fibras do fuso se ligam durante a divisão celular para puxar as cromátides irmãs
para os polos celulares.
Cromátide: um dos filamentos de DNA formado pela duplicação do cromos-
somo durante a fase S da divisão celular.
Cromossomos autossômicos: cromossomos não ligados às características
sexuais.
Cromossomos homólogos: cromossomos que são iguais entre si, formando
pares, sendo que um deles é de origem paterna e o outro de origem materna.
Cromossomo sexual: cromossomo que porta informações que determinam
a diferenciação sexual.
Crossing-over: Troca de material genético entre os cromossomos homólo-
gos, que ocorre durante a prófase I da meiose através de um processo chamado
de sinapse.
Difração de raios-X: Técnica que utiliza um feixe raios-X que é direciona-
do em um cristal sólido, no qual seus componentes estão organizados em um
padrão tridimensional definido, e, através da medida dos ângulos de difração
(desvio) dos raios que atingiram o material analisado, pode-se descobrir a dis-
tância dos átomos no cristal e, assim, a sua estrutura tridimensional.
Di-híbrido: Híbrido cujos pais diferem em dois caracteres hereditários.
Diploide: organismo que possui dois conjuntos de cromossomos.
Dominante: alelo que, mesmo na presença de outros alelos, manifesta seu
fenótipo.
Fibras do fuso: estrutura proteica composta principalmente microtúbulos,
que segrega os cromossomos entre as células filhas durante a divisão celular.
Fenótipo: derivado do grego, literalmente, significa “a forma que é mostra-
da”. Aparência de um organismo como resultado da interação do genótipo e do
ambiente.
Genes: sequência linear de DNA que codifica instruções para a síntese
de uma sequência de RNA, que pode ser traduzida para a produção de uma
proteína.
Genotipagem: processo em que são identificadas pequenas regiões do DNA,
que são denominadas marcadores, estes segmentos variam de indivíduo para
indivíduo. O próprio teste de paternidade pode ser considerado uma genotipa-
gem, com o objetivo de identificar um indivíduo.

capítulo 1 • 45
Genótipo: a soma de todos os genes transmitidos entre a geração parental e
seus descendentes.
Giemsa: coloração utilizada em citogenética que é específica para os grupos
fosfato da molécula de DNA ligando-se em regiões ricas em adenina e timina,
originando o bandeamento G.
Haploide: organismo que possui apenas um conjunto de cromossomos.
Heterozigoto: organismo que possui diferentes alelos para um determina-
do gene.
Histonas: Proteínas com carga positiva que se ligam ao DNA e são as prin-
cipais proteínas do nucleossomo. Possui muita importância na regulação de
genes.
Homozigoto: organismo que possui pares de genes idênticos com respeito
a um determinado par de alelos.
Microtúbulos: Estruturas proteicas constituintes do citoesqueleto, com di-
âmetro de 24 nm e de diversos comprimentos, formados através da polimeriza-
ção de um dímero de duas proteínas globulares, as tubulinas alfa e beta.
Mono-híbrido: Híbrido cujos pais diferem em apenas um caractere
hereditário.
Nucleossomo: Estrutura fundamental da cromatina, constituída de uma
molécula de DNA dividida em duas espirais que se enrolam em torno de um
disco proteico formado pelas histonas.
Quiasmas: Ponto no qual duas cromátides se encontram durante o crossin-
g-over. Esta estrutura se forma após o pareamento dos cromossomos homólo-
gos quando ocorre a quebra dos mesmos e a recomposição com a troca entre
os homólogos.
Quinases: tipo de enzima que catalisa a transferência de grupos fosfatos de
grupos altamente energéticos de moléculas doadoras (por exemplo, ATP) para
receptores específicos. Esta transferência pode tanto ativar quanto desativar a
molécula receptora.
Recessivo: alelo que apenas manifesta seu fenótipo na ausência de alelos
dominantes.
Sinapse meiótica: pareamento de dois cromossomos homólogos durante a
prófase I da meiose.

46 • capítulo 1
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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guided study. New Brunswick: Rutgers University Press, 1993, 220 p.
DARDEN, Lindley. Theory Change in Science: Strategies from Mendelian Genetics. Nova Iorque:
Oxford University Press, 1991, 328 p.
GRIFFITHS, Anthony J.F.; WESSLER, Susan R.; LEWONTIN, Richard C.; GELBART, William M.;
SUZUKI, David T.; MILLER, Jeffrey H. An Introduction to Genetic Analysis. 8. ed. Nova Iorque: W.H.
Freeman and Company, 2004, 800 p.
NUSSBAUM, Robert L.; McINNES, Roberick R.; WILLARD, Huntington F.; HAMOSH, Ada. Genetics in
Medicine: Thompson & Thompson. 7. ed., Filadélfia: Saunder Elsevier, 2007, 600 p.
STRACHAN, Tom; READ, Andrew. Human Molecular Genetics. 4. ed., Oxford: Garland Sciences,
2010, 781 p.
TAMARIN, Robert H. Princípios de Genética. 7. ed. Ribeirão Preto: Editora FUNPEC, 2011, 609 p.
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<(http://www.accessexcellence.org/RC/AB/BC/Gregor_Mendel.php).> acessado em: 15 de Abr.
2015.
<http://philoscience.unibe.ch/documents/kursarchiv/SS07/Elkin2003.pdf> acessado em: 18 de Abr.
2015.

48 • capítulo 2
2.1 Aspectos históricos
A primeira definição de gene foi dada por Wilhelm Johannsen em 1909, influen-
ciado pelos trabalhos de Hugo de Vries. Esta foi a primeira tentativa de criar um
termo que representasse um elemento que ligasse uma entidade física herdada
para um fenótipo observável. Durante o século XX, as propostas do conceito foca-
ram na estrutura física do DNA e no aumento da compreensão sobre o processo
de sua replicação e da transcrição do RNA. Tais estudos levaram à identificação
de novos elementos no genoma, o que ajudou a aprimorar a compreensão sobre
as propriedades físicas do DNA e a definição do termo gene.
2.2 Definição de gene
Definir o gene como uma sequência de DNA que codifica uma cadeia polipep-
tídica, por exemplo, ignoraria as sequências responsáveis pela síntese do RNA
ribossomal e do DNA de transferência. Da mesma forma, também não iria con-
siderar regiões regulatórias dentro da sequência “gênica” que são importantes
para a expressão adequada do gene, embora ela não seja nem transcrita nem
traduzida.
Frequentemente, os genes são considerados sinônimos de open reading
frames que são traduzidos como quadros abertos de leitura, ou simplesmente
ORFs. Em organismos procariotos, as ORFs se apresentam como uma sequên-
cia ininterrupta. Em eucariotos, diferentemente, a sequência é interrompida
por íntrons, enquanto que as sequências utilizadas na tradução são chamadas
de éxons (Ver item 2.7.3). Assim, a região do cromossomo que porta a informa-
ção para a produção de determinada sequência polipeptídica pode ser muitas
vezes maior do que a sequência que será definitivamente traduzida.
2.3 Projeto Genoma Humano
O projeto do sequenciamento do genoma humano foi um grande divisor de
águas no desenvolvimento do diagnóstico molecular, ele foi oficialmente
fundado em 1990 e constituiu um grande esforço internacional para o ma-
peamento do genoma humano e as sequências de todos os nucleotídeos que

capítulo 2 • 49
constituem o nosso genoma. O projeto foi dirigido pelo Instituto Nacional de
Saúde estadunidense (NIH) em colaboração com laboratórios de vários países,
incluindo países em desenvolvimento, o que constituiu o Consórcio Interna-
cional de Sequenciamento do Genoma Humano.
Em 1998, Craig Venter fazer o sequenciamento do genoma humano, por ini-
ciativa própria, através da empresa Celera Genomics, prometendo sequenciar o
genoma em menos tempo e com um custo bem menor, cerca de dois bilhões de
dólares, o que era uma fração do que foi estimado pelo Consórcio Internacio-
nal, ao redor de três bilhões de dólares.
Apósmaisde10anosdoiníciodoConsórcioInternacional,em200,oprimei-
ro rascunho do genoma foi lançado em 11 artigos na edição de 15 de fevereiro
de 2001 da revista científica britânica Nature, os resultados do sequenciamento
da Celera foi publicado um dia após no número 16 da revista estadunidense
Science. O projeto apenas foi finalizado em 2003 com sucesso, com o sequen-
ciamento de 99% do genoma humano, com uma precisão de 99,99%.
Com o Projeto Genoma Humano, o conhecimento sobre a estrutura e a fun-
ção dos genes em humanos teve um grande progresso. Foram sequenciados cer-
ca de três bilhões de nucleotídeos que portam as informações necessárias para
a elaboração da intricada anatomia, bioquímica e fisiologia do corpo humano.
Mesmo com todas as sequências do genoma, ainda é preciso saber o número de
genes, estimados em cerca de 25.000, mas isto apenas é um esboço da complexi-
dade que irá emergir após todos estes dados serem, enfim, entendidos.
Se considerarmos o paradigma central (um gene – uma proteína), dos
25.000 genes, seriam esperadas 25.000 proteínas correspondentes. E este nú-
mero de proteínas parece ser insuficiente para toda a vasta gama de funções
processadas dentro das células humanas. Uma resposta para esta questão é en-
contrada em duas particularidades dos genes de eucariotos. A primeira é que
muitos genes são capazes de gerar várias proteínas, não apenas uma; e a segun-
da são as modificações após a tradução que algumas proteínas podem sofrer
(ver item 1.8). Desta forma, o repertório de proteínas que podem ser criadas a
partir do genoma pode ser expandido extremamente. Desse modo, é estimado
que, a partir dos 25.000 genes, podem ser codificadas mais de um milhão de
proteínas diferentes. Outra particularidade seria a percepção de que as proteí-
nas não atuam sozinhas, uma vez que elas atuam em uma rede complexa que é
regulada por muitos sinais químicos diferentes, tanto internos como externos,
o que aumenta ainda mais a diversidade de possíveis funções celulares.

50 • capítulo 2
2.4 Estrutura química do DNA
Tanto o DNA como o RNA possuem como esqueleto molecular resíduos de
açúcar alternados com grupos fosfato. Os resíduos de açúcar estão ligados por
pontes 3’-5’ fosfodiéster, no qual o grupo fosfato liga-se ao carbono 3’ de um
açúcar com o átomo 5’ do próximo resíduo de açúcar no suporte principal de
açúcar-fosfato.
As duas fitas de DNA são mantidas juntas através de pontes de hidrogênio
para formar a dupla hélice. Nem sempre o DNA é encontrado em dupla fita,
alguns genomas de vírus são de fita simples. As pontes de hidrogênio são obser-
vadas lateralmente entre os pares de bases das fitas complementares de acordo
com a regra de Watson e Crick, com as Adeninas pareando com as Timinas e as
Citosinas com as Guaninas (A-T e C-G).
Bases nitrogrenadas
Par de bases
nitrogenadas
Pontes de hidrogênio
Bases
Bases nitrogenadas
Fosfato
Açúcar
Ligações fosfodiéster
Ligações
fosfodiéster
Ligações fosfodiéster
Timina
Timina
Adenina
Adenina
Citosina
Citosina
Guanina
Guanina
Figura 2.1

capítulo 2 • 51
A forma como as duas fitas da dupla hélice de DNA se curvam uma sobre a
outra produz uma fenda maior e outra menor, nas quais a distância ocupada
por uma única volta completa da hélice é de 3,6 nm. O DNA pode adotar dife-
rentes tipos de estrutura helicoidal, dependendo das condições fisiológicas. O
DNA em eucariotos e procariotos geralmente está na forma B, que possui uma
orientação da hélice no sentido horário e com 10 pares de bases por volta. Há
duas outras formas mais incomuns: a forma A com a hélice em sentido horário
e 11 pares de bases por volta e a forma Z em sentido anti-horário e 12 pares de
bases por volta.
AinformaçãogenéticaestácodificadanasequêncialineardasbasesdoDNA,
e, como as duas fitas do DNA possuem sequências complementares, apenas a
sequência de uma fita do DNA é necessária para descobrir a fita complementar.
Usualmente, a sequência do DNA é escrita na direção 5’-3’, que é a orientação
de síntese da nova fita de DNA ou RNA a partir de uma fita molde DNA.
Um detalhe interessante ao descrever a sequência de DNA é que, quando se
menciona uma região com duas bases vizinhas (dinucleotídeo) em uma única
fita, é comum inserir a letra p entre as bases, como por exemplo, CpG, que de-
nota que há uma ligação covalente fosfodiéster entre elas. Se for escrito apenas
CG, entre as bases, há apenas pontes de hidrogênio, pois elas estão em fitas
diferentes, são apenas complementares.
2.5 Aspectos gerais sobre a Replicação (ou
Duplicação) do DNA
O DNA se replica de modo semiconservativo, de modo que uma das fitas será
parte da dupla hélice nova. A replicação do DNA começa através da ação da en-
zima helicase que abre a dupla fita. Estas duas servirão de molde para a DNA
polimerase fazer uma fita de DNA complementar, através de quatro deoxinu-
cleotídeos trifosfato (dATP, dCTP, dGTP e o dTTP). Após a replicação, têm-se
duas dupla hélices filhas que contêm, cada uma, uma fita da molécula parental
e uma nova fita de DNA recentemente sintetizada.
A duplicação do DNA (figura 2.2) ocorre em pontos específicos chamados
de origens de replicação e, ao iniciar a replicação, tais sítios formam uma for-
quilha de replicação, em que a dupla fita parental é aberta e a fita parental anti

52 • capítulo 2
-paralela funciona como padrão para a síntese de uma nova fita complementar
que corre em direção oposta.
Figura 2.2 – Replicação do DNA.
Como há duas duplas fitas sendo montadas ao mesmo tempo, uma delas
terá a extremidade 3’ da fita complementar disponível. A sua síntese é contí-
nua, uma vez que a DNA polimerase catalisa a adição de um resíduo monofos-
fato deoxinucleotídeo (dNMP) para o próximo grupo 3’ hidroxila livre da fita de
DNA crescente. Esta nova fita é chamada de fita líder, pois sua síntese é contí-
nua e a elongação do DNA ocorre na mesma direção da abertura da forquilha
de replicação.
A outra fita sendo sintetizada corre no sentido oposto ao da líder e precisa
ser montada em vários passos sucessivos, uma vez que a polimerase precisa de
uma extremidade 3’ livre da fita molde para copiar a sequência. Assim, a sínte-
se é reiniciada em vários fragmentos conforme a forquilha de replicação vai se
abrindo. Estes fragmentos de DNA são gerados com sequências nucleotídicas
entre 100 a 1000 bases, e são chamados de fragmentos de Okazaki. Estes frag-
mentos são, ao final, unidos através da ação da enzima ligase para garantir a
criação de duas duplas fitas completas. Logo, a síntese de DNA também é semi-
descontínua.
A maquinaria intracelular necessária para a duplicação do DNA é composta
por uma grande variedade de proteínas e de iniciadores (“primers”) de RNA, e é
um processo extremamente conservado na evolução. A maioria das polimera-
ses em células de mamíferos utiliza uma fita individual de DNA como padrão

capítulo 2 • 53
para a síntese de uma fita complementar de DNA. A DNA polimerase é uma en-
zima que normalmente requer uma extremidade 3’ hidroxila de um par inicia-
dor de bases nitrogenadas como substrato. Assim, umprimerde RNA, sintetiza-
do pela enzima primase, é necessário para fornecer um grupo 3’OH para a DNA
polimerase iniciar a síntese de DNA.
Em células de mamíferos, existem ao redor de 20 tipos diferentes de DNA
polimerases, a maioria delas utiliza DNA como molde para sintetizar uma nova
fita DNA e são agrupadas em quatro famílias: A, B, X e Y (tabela 2.1).
Os membros da família B são compostos por polimerases clássicas. São
polimerases de alta fidelidade (baixa porcentagem de erro) e incluem enzi-
mas dedicadas à replicação do DNA nuclear. A maioria delas possui atividade
3’-5’exonuclease, necessária para a revisão das bases (proofreading), onde, se
uma base errada é inserida no grupo 3’OH da cadeia crescente de DNA, a ati-
vidade 3’-5’exonuclease da polimerase a retira, o que fornece a alta fidelidade
na replicação, com uma taxa de erro de inserção de base extremamente baixa.
A DNA polimerase α, que pertence à família B das polimerases, é um com-
plexo de polimerase e primase que atua na iniciação da síntese de DNA dos
fragmentos de Okazaki. As DNA polimerases δ (delta) e ε (épsilon) são respon-
sáveis pela maioria da síntese de DNA.
Muitas polimerases trabalham em pares e são envolvidas no reparo ou na
recombinação e incluem polimerases clássicas de alta fidelidade responsáveis
pela replicação do DNA (DNA polimerases δ e ε) e outras envolvidas no reparo
ou na recombinação. Algumas polimerases são mais susceptíveis a incorpora-
rem bases erradas na fita crescente, mais notavelmente as DNA polimerases ι
(iota) que podem ter uma taxa de erro 20.000 vezes maior do que as DNA poli-
merases ε. Esta alta taxa de erro é tolerada, pois estas polimerases são respon-
sáveis pelo reparo de DNA e sintetizam apenas pequenos segmentos de DNA.
FAMÍLIA EXEMPLOS
A Pol γ (gamma) e Pol θ (theta)
B DNA polimerase II, Pol ζ (zeta), Pol α (alfa), δ (delta), e ε (épsilon)
X Pol β (beta), Pol σ (sigma), Pol λ (lambda), Pol μ (mu),
Y Pol η (eta), Pol ι (iota), Pol κ (kappa),
Tabela 2.1 – Família de DNA polimerases de eucariotos.

54 • capítulo 2
2.6 Teorias de replicação do DNA
Além da teoria semi-conservativa, que é a atualmente aceita, havia outros dois
modelos alternativos: o conservativo e o dispersivo. No modelo de replicação
conservativo, a molécula de DNA parental (o DNA que será copiado) é preserva-
da, e as cópias de DNA contêm duas fitas novas recém-sintetizadas. No modelo
de replicação dispersivo, as duas fitas filhas continham segmentos mesclados
de DNA recém-sintetizado com o DNA parental.
Três teorias da replicação do DNA
Semiconservativa
Conservativa*
Dispersiva*
Cadeia ou "fita"
recentemente sintetizada
Cadeia original * não foi provado ser
biologicametne significante
Figura 2.3
*Estes dois modelos foram descartados pelo experimento desenvolvido por Mathew Meselson e Franklin Stahl no final
da década de 1950.
MeselsoneStahl(1958)cultivaramabactériaEscherichiacoliemummeiode
cultura que possuía como única fonte de nitrogênio um sal contendo 15
N. Após
vários ciclos de replicação, todo o nitrogênio presente nas moléculas de DNA
das células bacterianas vivas era do isótopo 15
N, ao invés do 14
N, que é o isótopo
normalmente encontrado na natureza. Em seguida, as bactérias foram trans-
feridas para um meio contendo apenas o isótopo mais leve de nitrogênio (14
N),
de modo que todo o DNA que fosse sintetizado após a transferência teria ape-
nas nitrogênio 14
N.

capítulo 2 • 55
Para efetuar a distinção destas duas fitas foi utilizada a técnica de centri-
fugação de equilíbrio em gradiente de densidade, que consiste no uso de um
gradiente de concentração de césio em um tubo, de modo que a concentração
deste sal é maior no fundo e se torna gradativamente menos denso no topo do
tubo. Quando as moléculas de DNA são misturadas em uma solução de cloreto
de césio, e essa mistura é submetida a uma centrifugação de alta velocidade, até
de 100.000 rotações por minuto, sob refrigeração e baixa pressão atmosférica
(ultracentrifugação), as moléculas se posicionarão no gradiente de césio, for-
mando uma banda correspondente à sua própria densidade.
A mistura de DNA das culturas celulares de E. coli, que possuem os dois isó-
topos de N, possuem densidades diferentes e quando submetidas à ultracentri-
fugação serão separadas em duas bandas, uma mais ao fundo (mais densa) que
corresponde ao DNA que possui 15
N e um mais próximo do topo do tubo, menos
denso, que porta o 14
N.
No experimento de Meselson e Stahl foram extraídos o DNA de forma perió-
dica e as bandas obtidas na ultracentrifugação foram comparadas com o DNA
que possuía apenas 14
N e com o DNA portando apenas 15
N. O DNA extraído da pri-
meira geração de bactérias que possuía 15
N e cultivada em 14
N apresentava uma
posição intermediária do gradiente, entre as que possuíam apenas o nitrogênio
14
N (mais acima) e as que possuíam o 15
N (mais abaixo). Isso descartou o modelo
conservativo de replicação de DNA, pois, se este modelo fosse o correto, haveria
quantidades iguais de DNA com densidades maiores (15
N) e densidades menores
(14
N), mas não uma densidade intermediária, como foi encontrada. Mas o resul-
tadoaindaeraconsistentecomomodelodispersivoeosemiconservativo.Segun-
do o modelo dispersivo, seriam obtidas duas bandas com uma mistura de DNA
com 14
N e 15
N, e, no semiconservativo, seriam obtidas uma fita com DNA com 15
N
e uma outra com 14
N, o que resultaria em uma densidade intermediária.
Os pesquisadores continuaram o experimento e o DNA extraído de bacté-
rias após duas replicações do DNA formaram duas faixas no gradiente de césio,
uma correspondente com a densidade intermediária de DNA de células que fo-
ram crescidas por um tempo suficiente para que ocorresse apenas uma divisão
em meio com 14
N , e outra com DNA de células que cresceram apenas em meio
que possuía 14
N. Isso era inconsistente com a modelo de replicação dispersivo,
que formaria apenas uma única densidade, menor que a densidade interme-
diária de uma célula que possuía apenas 14
N, conforme o 15
N era perdido após

56 • capítulo 2
cada duplicação do DNA nas células bacterianas. Deste modo, o resultado obti-
do concorda com o modelo de replicação semiconservativo do DNA.
Absorbância
a 260 nm
Centrifugação
Gradiente CsCl
14 Gerações N16
N14
ADN N14
ADN N15
Início
Absorbância
a 260 nm
Absorbância
a 260 nm
Absorbância
a 260 nm
Centrifugação
Gradiente CsCl
Meio com N14
N15
Geração 0
Centrifugação
Gradiente CsCl
Meio com N14
N15
N14
-N15
½ Geração
Centrifugação
Gradiente CsCl
Meio com N14
1 Geração
Centrifugação
Gradiente CsCl
Meio com N14
N14
N14
2 Gerações
CsCl
N14
3 Gerações
N14
-N15
Absorbância
a 260 nm
N14
-N15
N14
-N15
2 1
N14
Absorbância
a 260 nm
3 1
1 1
Figura 2.4

capítulo 2 • 57
2.7 Moléculas de RNA e processamento do
RNA
2.7.1 Tipos de moléculas de RNA
O RNA, apesar de ter uma composição molecular muito parecida com a do DNA,
possui, entre outras diferenças, apenas um átomo de oxigênio a mais ligado
quimicamente em cada ribose (tipo de pentose) que constitui cada nucleotídeo
de sua cadeia molecular. Este átomo de oxigênio possui tamanho impacto que
é possível observar as diferenças das estruturas encontradas no RNA e DNA.
O RNA é normalmente encontrado como fita simples e determinadas se-
quências possuem atividade catalítica (ribozimas), o que fez esta molécula
ser considerada a molécula que portava a informação e atividade catalítica na
célula primordial. Na hipótese do surgimento da vida, somente depois o DNA
tornou-se o portador padrão de informação genética e as proteínas como com-
ponentes estruturais e agentes catalisadores.
Entre as moléculas de RNA mais importantes tem-se o RNA mensageiro
(mRNA) que é uma transcrição do gene em uma molécula de RNA, que é pro-
duzido pela RNA polimerase. Outras moléculas de RNA possuem papéis im-
portantes na catalisação de reações bioquímicas, como os ribossomos, que
possuem tanto uma parte proteica quanto uma de RNA, chamado também de
RNA ribossômico (rRNA). Eles utilizam a informação transcrita no mRNA para
produzir proteínas. E, para a montagem da cadeia de aminoácidos, há a partici-
pação de uma outra molécula de RNA, o RNA transportador (tRNA), que entrega
os aminoácidos para os ribossomos.
CONEXÃO
http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/39252/title/RNA-World-2-0/.

58 • capítulo 2
2.7.2 Aspectos gerais sobre a transcrição do DNA em um RNA
A transcrição é definida como sendo um processo em que é sintetizada uma
molécula de RNA que será a cópia complementar de um segmento de uma das
fitas do DNA do DNA. A transcrição de um segmento do DNA em uma fita de
RNA é efetuada através da RNA polimerase, que reconhece e se liga a sequên-
cias específicas da fita de DNA que são identificadas como promotores (por
serem sequências de nucleotídeos de DNA que promovem o início da transcri-
ção). Assim, é iniciada a síntese do RNA mensageiro.
Em bactérias, o promotor possui duas sequências que, baseadas na frequ-
ência em que foram encontradas em várias sequências de promotores bacte-
rianos, são consideradas sequências consenso: TTGACA em uma posição -35
(35 nucleotídeos antes do sítio de iniciação da transcrição) e a sequência TA-
TAAT na posição 10. Poucos promotores bacterianos possuem exatamente a
sequência consenso. Entretanto, se vários promotores forem comparados, será
encontrado um grande número deles como as mesmas bases nucleotídicas em
algumas posições. Esta variação de bases nitrogenadas possui influência na afi-
nidade com que os ribossomos se ligam ao promotor.
Em eucariotos, há três RNA polimerases (I, II e III). A polimerase I em eu-
cariotos superiores é especializada na produção de boa parte do rRNA, exceto
a subunidade 5S do ribossomo, que é produzida pela RNA polimerase III, que
também é responsável pela produção do tRNA.
A maioria dos genes é transcrita pela RNA polimerase II (tabela 2.2). Mas
nenhuma delas pode iniciar a transcrição sozinha. Elas precisam de fatores re-
gulatórios como, por exemplo, as sequências promotoras que são uma varie-
dade de sequências encontradas próximas dos genes. Fatores de transcrição
reconhecem os promotores e se ligam a eles, que, então, guiam e ativam a RNA
polimerase. Os fatores de transcrição são ditos como fatores de ação trans, pois
são produzidos por outros genes e precisam migrar para seus locais de atuação.
Enquanto isso, as sequências promotoras são denominadas de fatores cis, pois
são localizados na mesma molécula de DNA que os genes regulados por eles.

capítulo 2 • 59
RNA POLIMERASE RNA SINTETIZADO
I 28S rRNAa
, 18S rRNAa
, 5.8S rRNAa
II mRNAb
, miRNAc
, a maioria dos RNA snd e RNAssnoe
III
5S rRNAa
, tRNAf
, U6 RNAsng, 7SLRNAh
, vários outros RNAs
pequenos não codificantes
Tabela 2.2 – RNA polimerases eucarióticas.
a
RNA ribossomal. b
RNA mensageiro. c
MicroRNA. d
RNA pequeno nuclear. e
RNA pequenos nucleolares.
f
RNA de transferência. g
U6 RNAsn é um componente do spliceossomo , um complexo de proteína-RNA
que remove as sequências não codificantes da fita de RNA recém transcrita. h
7SL RNA é a parte do
reconhecimento da partícula de sinal que possui papel importante no transporte das proteínas recém
sintetizadas.
A RNA polimerase II reconhece frequentemente os promotores denomina-
dos TATA box ou sua variante TATAAA, que é uma sequência comumente en-
contrada cerca de 25 pares de bases a montante em genes que são ativamente
transcritos pela RNA polimerase II em determinados estágios do ciclo celular
ou em alguns tipos específicos de células.
Outro promotor comum é o GCbox que possui como variante a sequência
GGGcGG e ocorre em uma variedade de genes, muitos daqueles não possuem
o TATA box. Como, por exemplo, têm-se os genes chamados de housekeeping,
responsáveis por funções comuns em muitas células, como a codificação de
polimerases, histonas e proteínas ribossomais.
Para que um gene seja transcrito pela RNA polimerase II, é necessária a li-
gação de vários fatores de transcrição, formando um complexo de pré-iniciação
que inclui os fatores TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF e TFIIH. Além dos fatores
de transcrição mencionados, há sequências específicas que são reconhecidas
por fatores de transcrição tecido-específicas, como, por exemplo, uma sequên-
cia amplificadora, que representa um grupo de sequências curtas de atuação
em cis que podem amplificar a atividade transcricional de um gene específico.
Entretanto, diferente de um promotor, que possui uma posição relativamente
constante, as sequências amplificadoras são localizadas em distâncias variá-
veis de seus sítios de iniciação transcricional.
Nos eucariotos, o transcrito primário possui um ciclo de vida bem curto pas-
sando por um processo de vários passos: o primeiro é a adição de um cap na

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