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Genética Médica: Introdução e Princípios Fundamentais

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Este documento é um resumo do livro "Thompson & Thompson Genética Médica", 8a edição, escrito por Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes e Huntington F. Willard. O livro contém 20 capítulos que abordam tópicos como introdução à genética e genômica, hereditariedade, expressão gênica, diversidade genética humana, doenças genéticas e suas bases moleculares, tratamento de doenças genéticas, genética do desenvolvimento, genética e genômica

Saúde e medicina
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Thompson & Thompson Genética Médica OITAVA EDIÇÃO Robert L. Nussbaum, MD, FACP, FACMG Holly Smith Chair of Medicine and Science Professor of Medicine, Neurology, Pediatrics and Pathology Department of Medicine and Institute for Human Genetics University of California San Francisco San Francisco, California Roderick R. McInnes, CM, MD, PhD, FRS(C), FCAHS, FCCMG Alva Chair in Human Genetics Canada Research Chair in Neurogenetics Professor of Human Genetics and Biochemistry Director, Lady Davis Institute Jewish General Hospital McGill University Montreal, Quebec, Canada Huntington F. Willard, PhD President and Director The Marine Biological Laboratory Woods Hole, Massachusetts and Professor of Human Genetics University of Chicago Chicago, Illinois
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Sumário Capa Folha de rosto Copyright Revisão científica Prefácio Agradecimentos Capítulo 1: Introdução O nascimento e o desenvolvimento da genética e da genômica Genética e genômica na medicina Prosseguimento Capítulo 2: Introdução ao Genoma Humano O genoma humano e a base cromossômica da hereditariedade Variação no genoma humano Transmissão do genoma Gametogênese humana e fertilização Relevância clínica da mitose e da meiose Capítulo 3: O Genoma Humano: Estrutura e Função Gênicas Informações do conteúdo do genoma humano O dogma central: DNA → RNA → proteína Organização e estrutura gênicas Fundamentos da expressão gênica
Expressão gênica em ação Aspectos epigenéticos e epigenômicos da expressão gênica Expressão gênica como uma integração dos sinais genômicos e epigenômicos Desequilíbrio alélico na expressão gênica Variação na expressão gênica e sua relevância para a medicina Capítulo 4: Diversidade Genética Humana: Mutação e Polimorfismo A natureza da variação genética Variação herdada e polimorfismo no DNA A origem e a frequência de diferentes tipos de mutações Tipos de mutações e suas consequências Variação em genomas individuais Impacto da mutação e do polimorfismo Capítulo 5: Princípios da Citogenética Clínica e da Análise Genômica Introdução à citogenética e à análise genômica Anomalias cromossômicas Análise cromossômica e genômica no câncer Capítulo 6: Bases Cromossômica e Genômica das Doenças: Distúrbios dos Autossomos e dos Cromossomos Sexuais Mecanismos de anomalias Aneuploidia Dissomia uniparental Distúrbios genômicos: síndromes de microdeleção e duplicação Anomalias cromossômicas idiopáticas Segregação de anomalias familiares Distúrbios associados a imprinting genômico Cromossomos sexuais e suas anomalias Distúrbios de desenvolvimento sexual Distúrbios do neurodesenvolvimento e deficiência intelectual Capítulo 7: Padrões de Herança Monogênica Visão geral e conceitos Heredogramas Herança mendeliana
Padrões autossômicos de herança mendeliana Herança ligada ao X Herança pseudoautossômica Mosaicismo Efeitos da origem parental nos padrões de herança Mutações dinâmicas: expansão de repetições instáveis Herança materna dos distúrbios causados por mutações no genoma mitocondrial Correlacionando genótipo e fenótipo Importância da história familiar na prática médica Capítulo 8: AHerança Complexa dos Distúrbios Multifatoriais Comuns Caracteres qualitativos e quantitativos Agregação familiar e correlação Determinação das contribuições relativas dos genes e do ambiente para as doenças complexas Exemplos de doenças multifatoriais comuns com uma contribuição genética Exemplos de características multifatoriais para as quais fatores genéticos e ambientais específicos são conhecidos O desafio da doença multifatorial de herança complexa Capítulo 9: Variação Genética nas Populações Genótipos e fenótipos nas populações Fatores que alteram o equilíbrio de Hardy-Weinberg Diferenças étnicas na frequência de diversas doenças genéticas Genética e ancestralidade Capítulo 10: Identificação da Base Genética para Doenças Humanas Base genética para análise de ligação e associação Mapeamento de genes de doenças humanas Do mapeamento gênico à identificação do gene Encontrar genes responsáveis por doenças por sequenciamento do genoma Capítulo 11: Bases Moleculares das Doenças Genéticas: Princípios Gerais e Lições a partir das Hemoglobinopatias O efeito das mutações sobre a função proteica Como as mutações alteram a formação de proteínas biologicamente normais A relação entre genótipo e fenótipo nas doenças genéticas As hemoglobinas
As hemoglobinopatias Capítulo 12: Bases Moleculares, Bioquímicas e Celulares das Doenças Genéticas Doenças causadas por mutações em classes diferentes de proteínas Doenças que envolvem enzimas Defeitos em proteínas receptoras Defeitos de transporte Distúrbios de proteínas estruturais Distúrbios neurodegenerativos Comentários finais Capítulo 13: O Tratamento de Doenças Genéticas A situação atual do tratamento de doenças genéticas Considerações especiais no tratamento de doenças genéticas Tratamento através da manipulação do metabolismo Tratamento para aumentar a função do gene ou da proteína afetada Terapia gênica Medicina de precisão: o presente e o futuro do tratamento de doenças mendelianas Capítulo 14: Genética do Desenvolvimento e Defeitos Congênitos Biologia do desenvolvimento em medicina Introdução à biologia do desenvolvimento Os genes e o ambiente no desenvolvimento Conceitos básicos de biologia do desenvolvimento Mecanismos celulares e moleculares no desenvolvimento Interação dos mecanismos do desenvolvimento na embriogênese Comentários finais Capítulo 15: Genética e Genômica do Câncer Neoplasia Base genética do câncer Câncer em famílias Ocorrência familiar de câncer Câncer esporádico Alterações citogenéticas no câncer
Aplicação da genômica para individualizar a terapia do câncer Câncer e o ambiente Capítulo 16: A valiação de Risco e Aconselhamento Genético História familiar na avaliação do risco Aconselhamento genético na prática clínica Determinação de riscos de recorrência Riscos de recorrência empíricos Diagnóstico molecular e baseado no genoma Capítulo 17: Diagnóstico e Triagem Pré-natais Métodos de Diagnóstico Pré-natal Indicações para O diagnóstico pré-natal por testes invasivos Triagem pré-natal Estudos laboratoriais Aconselhamento genético para o diagnóstico e triagem pré-natais Capítulo 18: Aplicação da Genômica à Medicina e Cuidados de Saúde Personalizados Triagem genética em populações Farmacogenômica Farmacogenômica como um traço complexo Triagem de suscetibilidade genética à doença Medicina genômica personalizada Capítulo 19: Questões Éticas e Sociais em Genética e Genômica Princípios de ética biomédica Dilemas éticos em genética médica Privacidade da informação genética Efeitos eugênicos e disgênicos da genética médica Genética na medicina Capítulo 20: Estudos de Casos Clínicos Ilustrando os Princípios Genéticos Autossômica Dominante Autossômica Dominante Multifatorial
Multifatorial ou Autossômica Dominante Autossômico Dominante ou De novo Cromossômica com Defeito de Imprinting Autossômico Dominante Autossômica Dominante Autossômica Dominante Mutação Somática Herança Multifatorial Autossômica Recessiva Autossômica Dominante e Recessiva Ligada ao X Autossômica Dominante Autossômica Dominante Ligada ao X Autossômica Recessiva Ligada ao X Autossômica Recessiva Ligada ao X Autossômica Dominante, Autossômica Recessiva ou Poligênica Autossômica Dominante Autossômica Dominante Autossômica Dominante Multifatorial Deleção Cromossômica Espontânea Autossômica Dominante ou Recessiva Autossômica Dominante Autossômica Dominante Autossômica Recessiva Deleção Cromossômica Matrilinear, Mitocondrial Autossômica Dominante Multifatorial Ligada ao X Autossômica Dominante
Deleção Cromossômica, Dissomia Uniparental Autossômica Dominante Ligada ao X Dominante Ligado ao Y ou Cromossômico Autossômica Recessiva Autossômica Recessiva Autossômica Recessiva Autossômica Semidominante Autossômica Dominante Cromossômica Autossômico Recessivo Glossário Fontes e Agradecimentos Respostas dos Problemas Índice
Copyright © 2016 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-8400-3 ISBN versão eletrônica: 978-85-352-6626-9 THOMPSON & THOMPSON GENETICS IN MEDICINE, EIGHTH EDITION Copyright © 2016 by Elsevier Inc. All rights reserved. Previous editions copyrighted 2007, 2004, 2001, 1991, 1986, 1980, 1973, 1966. This translation of Thompson & Thompson Genetics In Medicine, Eighth Edition, by Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes and Huntington F. Willard, was undertaken by Elsevier Editora Ltda and is published by arrangement with Elsevier Inc. Esta tradução de Thompson & Thompson Genetics In Medicine, Eighth Edition, de Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes e Huntington F. Willard foi produzida por Elsevier Editora Ltda e publicada em conjunto com Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4377-0696-3 Capa Studio Creamcrackers Editoração Eletrônica Thomson Digital Elsevier Editora Ltda. Conhecimento sem Fronteiras Rua Sete de Setembro, n° 111 – 16° andar 20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ Rua Quintana, n° 753 – 8° andar 04569-011 – Brooklin – São Paulo – SP Serviço de Atendimento ao Cliente 0800 026 53 40 atendimento1@elsevier.com Consulte nosso catálogo completo, os últimos lançamentos e os serviços exclusivos no site www .elsevier.com.br Nota Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração dos métodos de pesquisa, das práticas profissionais ou do tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em sua própria experiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a segurança de outras
pessoas, incluindo aquelas sobre as quais tenham responsabilidade profissional. Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especificado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a certificar-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da administração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas. Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado. O Editor CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ N957g 8. ed. Nussbaum, Robert L., 1950- Thompson & Thompson Genética Médica / Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes, Huntington F. Willard; tradução Ana Julia Perrotti-Garcia. - 8. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2016. il.; 28 cm. Tradução de: Thompson & Thompson genetics in medicine Inclui bibliografia ISBN 978-85-352-8400-3 1. Genética médica. I. McInnes, Roderick R. II. Willard, Huntington F. III. Título. IV . Título: Genética na medicina. 16-32669 CDD: 616.042 CDU: 616-056.7
Revisão científica Cíntia Barros Santos-Rebouças Coordenadora Adjunta do Serviço de Genética Humana da Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ) Professora Associada do Departamento de Genética do Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes da UERJ Doutora em Ciências (Genética Humana) pela UERJ Bacharel em Ciências Biológicas pela UERJ Tradução Ana Julia Perrotti-Garcia (Caps. 9 e 19) Doutora em Língua Inglesa pelo Departamento de Letras Modernas da Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas da Universidade de São Paulo (DLM/FFLCH/USP) Mestre em Linguística Aplicada pela Pontifícia Universidade Católica de São Paulo (PUC-SP) Especialista em Tradução pela FFLCH/USP Cirurgiã-dentista pela Faculdade de Odontologia da USP Tradutora Intérprete pela UniFMU-SP Intérprete Médica Membro da International Medical Interpreters Association (IMIA) e da American Translators Association (A TA), EUA Agnes Cristina Fett-Conte (Cap. 8) Professora Adjunta da Disciplina de Genética Médica do Departamento de Biologia Molecular da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP/FUNFARME) Livre-docente em Genética Humana e Médica pela Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” (UNESP) Doutora e Mestre em Genética Humana e Médica pela UNESP Especialista em Citogenética Humana pela SBG e em Terapia Familiar Sistêmica pela FAMERP Graduada em Ciências Biológicas pela UNESP Ana Lúcia Brunialti (Casos Clínicos) Pós-doutora em Genética Animal pelo Instituto Nacional de Pesquisa Agronômica (INRA) – França Mestre e Doutora em Genética Humana pela Université Pierre et Marie Curie – Paris VI e Instituto Pasteur de Paris – França Graduada em Ciências Biológicas pela PUC Campinas Carlos Eduardo Steiner (Cap. 7) Professor Associado do Departamento de Genética Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) Doutor e Mestre em Genética pela UNICAMP Graduado em Medicina pela Universidade Federal do Paraná (UFPR) com Residência Médica em Genética Médica Carlos M.C. Maranduba (Fontes e Reconhecimento) Professor no Departamento de Biologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) Doutor em Biotecnologia (Genética Humana) pela USP Danuza Pinheiro Bastos Garcia de Mattos (Cap. 12)
Professora Adjunta do Departamento de Microbiologia e Parasitologia da Universidade Federal Fluminense (UFF) Doutora em Medicina Veterinária pela UFF Mestre em Biologia Parasitária pelo Instituto Oswaldo Cruz/Fundação Oswaldo Cruz (IOC-FIOCRUZ) Graduada em Medicina Veterinária pela UFF Denise C. Rodrigues (Caps. 1, 2, 3, 6, 10 e 16) Pós-Graduada em Tradução pela Universidade de Franca (UNIFRAN) Bacharel em Tradução pela Universidade de Brasília (UnB) Eliseanne Nopper (Cap. 14) Especialista em Psiquiatria Clínica pela Faculdade de Medicina de Santo Amaro (FMSA) e Complexo Hospitalar do Mandaqui Graduada em Medicina pela FMSA – Organização Santamarense de Educação e Cultura (OSEC) da Universidade de Santo Amaro (UNISA) Geraldo Aleixo Passos (Cap. 17) Professor Associado e Livre-docente em Genética, Professor das Disciplinas de Genética e de Biologia Molecular das Faculdades de Odontologia e Medicina de Ribeirão Preto da USP Doutor em Bioquímica pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP Luciana Paroneto Medina (Cap. 4) Pós-doutora em Neurociências pela USP Doutora e Mestre em Ciências pela USP Graduada em Biomedicina pela Faculdades Metropolitanas Unidas (FMU) Marie Odile (Respostas aos problemas) Tradutora Monica Farah Pereira (Cap. 13) Doutora em Ciências Biológicas Pós-Graduada em Ciências Biológicas pela UERJ Sergio Jesus-Garcia (Caps. 15 e 18) Médico pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP) Especialista em Otorrinolaringologia pela FCMSCSP Tradutor Sheila Recepute (Cap. 5) Mestre em Genética e Melhoramento Especialista em Citologia Clínica – Citopatologia Licienciada em Ciências Biológicas Tatiana Ferreira Robaina (Índice) Doutora em Ciências pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Mestre em Patologia pela UFF Especialista em Estomatologia pela UFRJ Cirurgiã-dentista pela Universidade Federal de Pelotas (UFPel) Viviane Alves Gouveia (Cap. 11) Doutora em Ciências pela UNIFESP Mestre em Ciências pela UFMG Bacharela em Ciências Biológicas pela UFMG Wagner José Martins Paiva (Glossário) Professor no Departamento de Biologia Geral da Universidade Estadual de Londrina (UEL) Doutor em Ciências/Genética, Área de Concentração em Genética Humana (Citogenética) pela USP/FMRP
Prefácio No prefácio à primeira edição da Genética Médica, publicada há quase 50 anos, James e Margaret Thompson escreveram: A genética é fundamental para as ciências básicas da educação médica pré-clínica e tem aplicações importantes na clínica médica, na saúde pública e na pesquisa médica. ... Este livro foi escrito para introduzir o estudante de medicina nos princípios da genética, como eles se aplicam à medicina, e para dar a ele uma base para a leitura de uma extensa e crescente literatura nessa área. Se seus colegas mais velhos também o considerarem útil, ficaremos duplamente satisfeitos. O que era verdade naquela época permanece ainda agora, conforme o nosso conhecimento sobre a genética e o genoma humano tem se tornado rapidamente uma parte integrante da saúde pública e da prática da medicina. Esta nova edição da Genética Médica, a oitava, procura cumprir as metas das sete anteriores, oferecendo uma exposição precisa dos princípios fundamentais da genética e da genômica humana e médica. Usando exemplos ilustrativos extraídos da medicina, continuamos a enfatizar os genes e os mecanismos que atuam nas doenças humanas. No entanto, muita coisa mudou desde a última edição deste livro. O ritmo rápido dos progressos decorrentes do Projeto Genoma Humano fornece um catálogo refinado de todos os genes humanos, sua sequência, e um extenso, e ainda crescente, banco de dados da variação humana em todo o mundo e sua relação com doenças. As informações do genoma estimularam a criação de novas ferramentas poderosas que estão mudando a pesquisa em genética humana e a prática da genética médica. Nós, então, continuamos a expandir o escopo do livro para incorporar os conceitos de cuidados de saúde da medicina personalizada e de precisão em Genética Médica, fornecendo mais exemplos de como a genômica está sendo usada para identificar as contribuições feitas pela variação genética das suscetibilidades às doenças e aos resultados dos tratamentos. O livro não pretende ser um compêndio de doenças genéticas nem é um tratado enciclopédico sobre a genética humana e a genômica em geral. Em vez disso, os autores esperam que a oitava edição da Genética Médica proporcione aos estudantes uma base para a compreensão da área da genética médica e da genômica, dando-lhes meios para estabelecer um programa de educação continuada nesta área. Os Casos Clínicos — introduzidos pela primeira vez na sexta edição para demonstrar e reforçar os princípios gerais das doenças hereditárias, a patogênese, o diagnóstico, o manejo e o aconselhamento — continuam a ser uma característica importante do livro. Expandimos a seção de casos de doenças complexas para acrescentar distúrbios mais comuns ao conjunto de casos. Para aumentar ainda mais o valor do ensinamento dos Casos Clínicos, continuamos a fornecer um número ao caso (em destaque na cor verde) ao longo do texto para direcionar os leitores diretamente à seção de Estudos de Casos Clínicos que é relevante para os conceitos que estão sendo discutidos naquele trecho do texto. Qualquer orientador em medicina ou genética, estudante do ciclo avançado, estudante de pós-graduação em genética e genômica, residente em qualquer área da medicina clínica, médico atuante, ou qualquer outro profissional da área da saúde, como enfermeiras e fisioterapeutas, deve considerar este livro uma obra extensa, mas não exaustiva (ou cansativa!) sobre os fundamentos da genética e genômica humanas aplicados à saúde e à doença.
Agradecimentos Os autores desejam expressar sua estima e gratidão aos seus muitos colegas que, através de suas ideias, sugestões e críticas, melhoraram a oitava edição da Genética Médica. Em particular, somos gratos a Anthony Wynshaw-Boris, por compartilhar seu conhecimento e experiência sobre dismorfologia molecular e genética do desenvolvimento na redação do Capítulo 14, e a Ada Hamosh, por sua dedicação e administração contínua dos estudos de casos clínicos. Agradecemos também a Mark Blostein, Isabelle Carrier, Eduardo Diez, Voula Giannopoulos, Kostas Pantopoulos e Prem Ponka do Lady Davis Institute, McGill University; Katie Bungartz; Peter Byers, da University of Washington; Philippe Campeau, do Ste Justine University Hospital Research Center; Ronald Cohn, Chris Pearson, Peter Ray, Johanna Rommens e Stephen Scherer, do Hospital for Sick Children, de Toronto; Gary Corte e Ada Hamosh, da Johns Hopkins School of Medicine; Beverly Davidson, do Children’s Hospital of Philadelphia; Harold C. Dietz, do Howard Hughes Medical Institute e da Johns Hopkins School of Medicine; Evan Eichler, do Howard Hughes Medical Institute e da University of Washington; Geoffrey Ginsburg, da Duke University Medical Center; Douglas R. Higgs e William G. Wood, do Weatherall Institute of Molecular Medicine, Oxford University; Katherine A. High, do Howard Hughes Medical Institute e do Children’s Hospital of Philadelphia; Ruth Macpherson, da University of Ottawa Heart Institute; Mary Norton, da University of California San Francisco; Crista Lese Martin, do Geisinger Health System; M. Katharine Rudd e Lora Bean, da Emory University School of Medicine; Eric Shoubridge, da McGill University; Peter St. George-Hyslop, da University of Toronto and the Cambridge Institute for Medical Research; Paula Waters, da University of British Columbia; Robin Williamson; Daynna Wolff, da Medical University of South Carolina; e Huda Zoghbi do Howard Hughes Medical Institute e Baylor College of Medicine. Estendemos nossos profundos agradecimentos aos editores de apoio, sempre persistentes e determinados, à Elsevier, a Joan Ryan, a Mary Pohlman e a Meghan Ziegler. Mais importante, outra vez agradecemos às nossas famílias por sua paciência e compreensão pela muitas horas que passamos na criação da oitava edição da Genética Médica. E, por último e mais profundamente, expressamos nossa mais profunda gratidão à Dra Margaret Thompson, por nos dar a oportunidade de continuar o livro que ela criou há quase 50 anos com seu falecido marido, James S. Thompson. Peggy faleceu aos 94 anos, logo depois de termos completado esta última revisão da obra. O livro, ampla e simplesmente conhecido como “Thompson & Thompson”, vive como um legado de suas carreiras e de sua paixão pela genética na Medicina.
C A P Í T U L O 1 Introdução O nascimento e o desenvolvimento da genética e da genômica Poucas áreas da ciência e da medicina estão vendo avanços com o mesmo ritmo que vivenciamos nos campos relacionados à genética e à genômica. Pode parecer surpreendente para muitos estudantes, hoje em dia, aprender que uma avaliação do papel da genética na medicina remonta há mais de um século, quando o médico britânico Archibald Garrod e outros reconheceram que as leis de Mendel sobre a herança poderiam explicar a recorrência de determinados distúrbios clínicos em famílias. Durante os anos que se seguiram, com os avanços da biologia celular e molecular, o campo da genética médica cresceu de uma pequena subespecialidade clínica interessada em algumas doenças hereditárias raras para uma especialidade médica reconhecida, cujos conceitos e abordagens são componentes importantes do diagnóstico e manejo de muitos transtornos, tanto comuns como raros. No início do século XXI, o Projeto Genoma Humano forneceu a sequência quase completa do DNAhumano — nosso genoma (o sufixo -oma vem do grego, significando “todos” ou “completo”) — que agora serve como a base dos esforços para catalogar todos os genes humanos, compreender as suas estruturas e regulação, determinar a extensão da variação desses genes em diferentes populações, e descobrir como a variação genética contribui para doenças. O genoma humano de qualquer indivíduo pode agora ser estudado em sua totalidade, em vez de um gene por vez. Esses avanços estão tornando possível o campo da medicina genômica, que visa a aplicar uma análise em larga escala do genoma humano e de seus produtos ao cuidado médico, incluindo o controle da expressão gênica, a variação gênica humana e as interações entre os genes e o ambiente. Genética e genômica na medicina A Prática da Genética O geneticista clínico geralmente é um médico que trabalha como parte de uma equipe de prestadores de cuidados à saúde, que inclui muitos outros médicos, enfermeiros e aconselhadores genéticos, e que avalia pacientes para possíveis doenças hereditárias. Eles caracterizam a doença do paciente por meio do histórico cuidadoso, avaliam possíveis modos de herança, providenciam o teste diagnóstico, desenvolvem planos de tratamento e vigilância e participam na divulgação para outros membros da família sob risco para o distúrbio. No entanto, os princípios e abordagens genéticos não são restritos a qualquer especialidade ou subespecialidade médica; eles permeiam por muitas das áreas da medicina — talvez todas. Aqui estão apenas alguns exemplos de como a genética e a genômica são aplicadas à medicina atualmente: • Um pediatra avalia uma criança com malformações congênitas múltiplas e solicita um teste genômico de alta resolução para detectar deleções ou duplicações cromossômicas submicroscópicas que estão abaixo do nível de resolução da análise cromossômica de rotina (Caso 32). • Um aconselhador genético especializado em câncer de mama hereditário oferece instrução, interpretação de exames e apoio a uma jovem mulher com história familiar de câncer hereditário de mama e de ovário (Caso 7). • Um obstetra envia uma amostra de vilosidades coriônicas coletadas de uma mulher grávida de 38 anos de idade para um laboratório de citogenética, com o objetivo de confirmar alterações no número ou na estrutura dos cromossomos fetais, após um resultado de triagem positivo a partir de um teste de sangue pré-natal não invasivo (Cap. 17). • Um hematologista combina a história familiar e clínica com o teste genético de um adulto jovem com trombose venosa profunda para avaliar os benefícios e riscos de iniciar e manter a terapia anticoagulante (Caso 46).
• Um cirurgião utiliza a análise de microarranjos de expressão gênica em uma amostra de tumor de pulmão para determinar o prognóstico e orientar a tomada de decisões terapêuticas (Cap. 15). • Um oncologista pediátrico testa seus pacientes para variações genéticas que podem predizer uma resposta adequada ou uma reação adversa a um agente quimioterápico (Caso 45). • Um neurologista e consultor especialista em genética fornece testes do gene APOE para avaliar a suscetibilidade à doença de Alzheimer em uma mulher com um forte histórico familiar da doença, de modo que ela possa fazer planos financeiros de longo prazo adequados (Caso 4). • Um patologista forense utiliza bases de dados de polimorfismos genéticos em sua análise de amostras de DNA obtidas de itens pessoais das vítimas e parentes sobreviventes para identificar os restos mortais de um acidente aéreo. • Um gastrenterologista solicita a análise da sequência genômica para uma criança com uma história de vários anos de doença intestinal inflamatória grave e intratável. O sequenciamento revela uma mutação em um gene anteriormente insuspeito, esclarecendo o diagnóstico clínico e alterando o tratamento para o paciente (Cap. 16). • Os cientistas da indústria farmacêutica sequenciam o DNAde uma célula com câncer para identificar alterações específicas em vias de sinalização oncogênica, inapropriadamente ativadas por uma mutação somática, que levam ao desenvolvimento de inibidores específicos capazes de induzir remissões do câncer em pacientes (Caso 10). Categorias de Doenças Genéticas Praticamente toda doença é resultado da ação combinada de genes e ambiente, mas o papel relativo do componente genético pode ser grande ou pequeno. Entre os transtornos causados total ou parcialmente por fatores genéticos, três tipos principais são reconhecidos: distúrbios cromossômicos, distúrbios monogênicos e distúrbios multifatoriais. Nos distúrbios cromossômicos, o defeito não se deve a um único erro na sequência genética, mas a um excesso ou a uma deficiência de genes localizados em cromossomos inteiros ou em seus segmentos. Por exemplo, a presença de uma cópia extra do cromossomo 21 está associada a um distúrbio específico, a síndrome de Down, embora nenhum gene individual nesse cromossomo esteja alterado. A duplicação ou deleção de segmentos menores de cromossomos, que variam em tamanho de apenas um único gene até uma pequena porcentagem do comprimento de um cromossomo, pode causar defeitos congênitos complexos, como a síndrome de DiGeorge ou até mesmo autismo isolado sem qualquer alteração física evidente. Como um todo, os distúrbios cromossômicos são comuns, afetando cerca de sete a cada 1.000 nascidos vivos e sendo responsáveis por cerca de metade de todos os abortos espontâneos que ocorrem no primeiro trimestre de gravidez. Esses tipos de distúrbios são discutidos no Capítulo 6. Os distúrbios monogênicos são causados por mutações patogênicas em genes individuais. A mutação pode estar presente em ambos os cromossomos de um par (um de origem paterna e outro de origem materna) ou em apenas um cromossomo do par (combinado com uma cópia normal do gene na outra cópia cromossomômica). Distúrbios monogênicos frequentemente causam doenças que seguem um dos padrões de herança clássicos em famílias (autossômico recessivo, autossômico dominante ou ligado ao X). Em alguns casos, a mutação ocorre no genoma mitocondrial, e não no nuclear. De qualquer maneira, a causa é um erro crítico na informação genética transportada por um único gene. Distúrbios monogênicos, tais como a fibrose cística (Caso 12), a anemia falciforme (Caso 42) e a síndrome de Marfan (Caso 30), geralmente apresentam padrões de heredogramas evidentes e característicos. A maioria desses transtornos é rara, com uma frequência que pode ser de até um em 500 a 1.000 indivíduos, mas em geral muito menos. Ainda que sejam individualmente raros, os distúrbios monogênicos, como um todo, são responsáveis por uma proporção significativa de doenças e mortes. No geral, a incidência de distúrbios monogênicos graves na população pediátrica foi estimada como sendo de aproximadamente um a cada 300 nascidos vivos; ao longo de uma vida inteira, a prevalência de distúrbios monogênicos é de um em 50. Esses distúrbios são discutidos no Capítulo 7. As doenças multifatoriais com herança complexa são responsáveis pela maioria das doenças em que há um componente genético, conforme demonstrado por um maior risco de uma doença em gêmeos idênticos ou parentes próximos de indivíduos afetados em comparação com a população em geral e ainda quando a história familiar não se enquadra nos padrões de herança característicos observados nos transtornos de um único gene. As doenças multifatoriais incluem malformações congênitas, como a doença de Hirschsprung (Caso 22), as fendas labial e palatina, e as cardiopatias congênitas, assim como muitas doenças comuns da vida adulta, como a doença de
Alzheimer (Caso 4), o diabetes e a doença arterial coronariana. Em muitas dessas condições, não parece haver um erro único na informação genética. Em vez disso, a doença resulta do impacto combinado de formas variantes em muitos genes diferentes, de modo que cada variante pode causar, proteger ou predispor a um defeito grave, frequentemente em conjunto com ou desencadeado por fatores ambientais. As estimativas do impacto de doenças multifatoriais variam de 5% na população pediátrica a mais de 60% na população em geral. Esses distúrbios são o assunto do Capítulo 8. Prosseguimento Durante 50 anos de vida dos alunos de pós-graduação e profissionais, é provável que ocorram mudanças significativas na descoberta, desenvolvimento e utilização de conhecimentos e ferramentas genéticas e genômicas na medicina. A julgar pelo ritmo acelerado das descobertas apenas na última década, é praticamente certo que estamos apenas no início de uma revolução no sentido de integrar o conhecimento sobre a genética e o genoma à saúde pública e à prática médica. Uma introdução à linguagem e aos conceitos de genética humana e médica e uma apreciação da perspectiva genética e genômica na saúde e na doença formarão a base para um aprendizado contínuo que faz parte da carreira de todo profissional de saúde. Referências gerais Feero, W. G., Guttmacher, A. E., Collins, F. S. Genomic medicine—an updated primer. N Engl J Med. 2010; 362:2001–2011. Ginsburg, G., Willard, H.F., eds. Genomic and personalized medicine; vols 1 & 2. Elsevier, New York, 2012. [ed 2].
C A P Í T U L O 2 Introdução ao Genoma Humano Compreender a organização, a variação e a transmissão do genoma humano é essencial para a avaliação do papel da genética na medicina, assim como dos princípios que estão originando-se da genômica e da medicina personalizada. Com a disponibilização da sequência do genoma humano e da crescente conscientização do papel da variação do genoma nas doenças, é agora possível começar a explorar o impacto dessa variação na saúde humana em uma ampla escala. Acomparação de genomas individuais ressalta a primeira grande lição deste livro — cada indivíduo tem sua própria constituição de produtos gênicos, produzida em resposta às contribuições combinadas da sequência do genoma e de um conjunto particular de exposições ambientais e experiências. Como destacado no capítulo anterior, essa percepção reflete o que Garrod denominou de individualidade química há mais de um século e fornece a base conceitual para a prática da genômica e da medicina personalizada. Os avanços na tecnologia genômica e a consequente explosão do conhecimento e da informação provenientes do Projeto Genoma Humano estão desempenhando um papel cada vez mais transformador na integração e na aplicação de conceitos e nas descobertas em genética para a prática médica. O genoma humano e a base cromossômica da hereditariedade A avaliação da importância da genética para a medicina exige uma compreensão da natureza do material hereditário, de como ele é empacotado no genoma humano e de como ele é transmitido de uma célula a outra durante a divisão celular e ainda de geração a geração durante a reprodução. O genoma humano é composto por grandes quantidades de ácido desoxirribonucleico (DNA), o qual contém na sua estrutura a informação genética necessária para especificar todos os aspectos da embriogênese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da reprodução — essencialmente todos os aspectos que fazem do ser humano um organismo funcional. Toda célula nucleada do corpo carrega sua própria cópia do genoma humano, que contém, de acordo com as estimativas atuais, cerca de 20.000 a 50.000 genes (Quadro adiante). Os genes, que neste momento definimos simplesmente como unidades funcionais de informação genética, são codificados no DNA do genoma, organizados em várias organelas em forma de bastonete, denominadas cromossomos, no núcleo de cada célula. A influência de genes e da genética no estado de saúde e doença é profunda, e suas raízes encontram-se nas informações codificadas no DNAque compõe o genoma humano. An álise do cr omossomo e do gen oma n a medicin a clín ica A análise cromossômica e genômica tem se tornado um procedimento diagnóstico importante na medicina clínica. Conforme descrito mais detalhadamente nos capítulos subsequentes, essas aplicações incluem: • Diagnóstico clínico. Várias condições médicas, incluindo algumas que são comuns, estão associadas a mudanças no número ou na estrutura dos cromossomos e requerem a análise cromossômica ou genômica para o diagnóstico e aconselhamento genéticos (Caps. 5 e 6). • Identificação de genes. Um dos principais objetivos da genética médica e da genômica atualmente é a identificação de genes específicos e a elucidação de seus papéis na saúde e nas doenças. Esse tópico é mencionado várias vezes, sendo discutido em detalhes no Capítulo 10. • Genômica do câncer. Alterações genômicas e cromossômicas em células somáticas estão envolvidas no início e na progressão de muitos tipos de câncer (Cap. 15). • Tratamento de doenças. Aavaliação da integridade, da composição e do estado de diferenciação do genoma é crucial para o desenvolvimento de células-tronco pluripotentes paciente-específicas para fins terapêuticos
(Cap. 13). • Diagnóstico pré-natal. Aanálise cromossômica e genômica é um procedimento essencial no diagnóstico pré- natal (Cap. 17). Cada espécie possui um complemento cromossômico característico (cariótipo) em termos de número, morfologia e conteúdo dos cromossomos que compõem seu genoma. Os genes estão dispostos linearmente ao longo dos cromossomos, sendo que cada gene tem uma posição precisa ou locus. Um mapa genético é o mapa da localização genômica dos genes e é característico de cada espécie e individual dentro da espécie. O estudo dos cromossomos, da sua estrutura e da sua hereditariedade é denominado citogenética. A ciência da citogenética humana data de 1956, quando foi estabelecido, pela primeira vez, que o número normal de cromossomos humanos é 46. Desde então, muito se aprendeu sobre os cromossomos humanos, sua estrutura e composição normais, e a identidade dos genes que eles contêm, bem como sobre suas inúmeras e variadas anormalidades. Com exceção das células que se desenvolvem em gametas (a linhagem germinativa), todas as células que contribuem para um corpo são chamadas de células somáticas (soma, corpo). O genoma contido no núcleo de células somáticas humanas consiste em 46 cromossomos, constituídos de 24 tipos diferentes dispostos em 23 pares (Fig. 2-1). Desses 23 pares, 22 são semelhantes em homens e mulheres e são chamados de autossomos, numerados em ordem pelo seu tamanho aparente do maior até o menor. O par restante compreende os dois tipos diferentes de cromossomos sexuais: um cromossomo X e um Y no sexo masculino e dois cromossomos X no sexo feminino. Cada cromossomo carrega um subconjunto diferente de genes dispostos linearmente ao longo do seu DNA. Os membros de um par de cromossomos (chamados de cromossomos homólogos ou homólogos) carregam informações genéticas equivalentes; isto é, eles possuem os mesmos genes na mesma ordem. Em qualquer locus específico, no entanto, os homólogos tanto podem ser idênticos como podem variar ligeiramente em sequência; essas diferentes formas de um gene são chamadas de alelos. Um membro de cada par de cromossomos é herdado do pai, e o outro, da mãe. Normalmente, os membros de um par de autossomos são microscopicamente indistinguíveis um do outro. No sexo feminino, os cromossomos sexuais, os dois cromossomos X, são igualmente indistinguíveis. No sexo masculino, no entanto, os cromossomos sexuais são diferentes. Um deles é um cromossomo X, idêntico ao X das mulheres, herdado por um homem a partir de sua mãe e transmitido às suas filhas; o outro, o cromossomo Y, é herdado do seu pai e transmitido aos seus filhos homens. No Capítulo 6, quando exploramos as bases cromossômicas e genômicas da doença, iremos observar algumas exceções à regra simples e quase universal de que as mulheres são XX e os homens são XY.
FIGURA 2-1 Genoma humano, codificado tanto nos cromossomos nucleares quanto nos cromossomos mitocondriais. Veja Fontes & Agradecimentos. Além do genoma nuclear, uma pequena mas importante parte do genoma humano reside em mitocôndrias no citoplasma (Fig. 2-1). O cromossomo mitocondrial, descrito posteriormente neste capítulo, possui várias características incomuns que o distinguem do restante do genoma humano. Gen es n o gen oma h u man o O que é um gene? E quantos genes nós temos? Essas perguntas são mais difíceis de responder do que pode parecer. A palavra gene, introduzida pela primeira vez em 1908, tem sido utilizada em muitos contextos diferentes, desde que as características essenciais de “caracteres unitários” hereditários foram primeiramente delineadas por Mendel há mais de 150 anos. Para os médicos (e, na verdade, para Mendel e outros primeiros geneticistas), um gene pode ser definido por seu impacto observável em um organismo e em sua transmissão estatisticamente determinada de geração a geração. Para médicos geneticistas, um gene é reconhecido clinicamente no contexto de uma variante observável que conduz a uma doença clínica característica, sendo que atualmente são reconhecidas cerca de 5.000 dessas condições (Cap. 7). O Projeto Genoma Humano forneceu uma base mais sistemática para delinear os genes humanos, contando com a análise da sequência de DNA, em vez de com a perspicácia clínica e os estudos de família isoladamente; na verdade, essa foi uma das razões mais convincentes para iniciar o projeto no final da década de 1980. Contudo, mesmo com o produto da sequência terminado em 2003, ficou evidente que falta habilidade para reconhecer características da sequência que apontam para a existência ou identidade de um gene. Interpretar a
sequência do genoma humano e relacionar sua variação com a biologia humana tanto na saúde como nas doenças é, portanto, um desafio permanente para a pesquisa biomédica. Embora o catálogo final de genes humanos permaneça como um alvo indefinido, reconhecemos dois tipos gerais de genes — aqueles cujo produto são uma proteína e aqueles cujos produtos são um RNAfuncional. • O número de genes que codificam proteína — reconhecidos pelas características no genoma que serão discutidas no Capítulo 3 — é estimado em cerca de 20.000 a 25.000. Neste livro, utilizamos aproximadamente 20.000 como número, e o leitor deve reconhecer que isto pode ser impreciso ou subestimado. • Além disso, no entanto, está claro há várias décadas que o produto final de alguns genes não é uma proteína, mas um RNAtranscrito a partir da sequência do DNA. Existem muitos tipos diferentes de genes de RNA (tipicamente chamados de genes não codificadores, para distingui-los dos genes codificadores de proteínas), e estima-se atualmente que existam, pelo menos, outros 20.000 a 25.000 genes de RNAnão codificadores em todo o genoma humano. Assim, em geral — e dependendo do que se quer dizer com o termo — o número total de genes no genoma humano é de cerca de 20.000 a 50.000. No entanto, o leitor compreenderá que este continua sendo um alvo em movimento, sujeito à evolução de definições, ao aumento da capacidade tecnológica e à precisão analítica, aos avanços na informática e à medicina digital, e a uma anotação mais completa do genoma. Estrutura do DNA: Uma Breve Revisão Antes de a organização do genoma humano e de seus cromossomos ser considerada em detalhes, é necessário avaliar a natureza do DNA que compõe o genoma. O DNA é uma macromolécula de ácido nucleico polimérica, composta por três tipos de unidades: um açúcar de cinco carbonos, a desoxirribose; uma base contendo nitrogênio; e um grupo fosfato (Fig. 2-2). As bases são de dois tipos, purinas e pirimidinas. No DNA, existem duas bases de purinas, adenina (A) e guanina (G), e duas bases de pirimidina, timina (T) e citosina (C). Os nucleotídeos, cada um composto por uma base, um fosfato e uma fração de açúcar, polimerizam-se em longas cadeias polinucleotídicas por ligações 5’-3’ fosfodiéster formadas entre unidades adjacentes de desoxirribose (Fig. 2-3A). No genoma humano, essas cadeias polinucleotídicas existem sob a forma de uma dupla hélice (Fig. 2-3B) que pode ter centenas de milhões de nucleotídeos de comprimento, no caso dos maiores cromossomos humanos.
FIGURA 2-2 As quatro bases do DNAe a estrutura geral de um nucleotídeo no DNA. Cada uma das quatro bases liga-se à desoxirribose (por meio do nitrogênio mostrado em magenta) e a um grupo fosfato para formar os nucleotídeos correspondentes.
FIGURA 2-3 Aestrutura do DNA. A, Uma porção de uma cadeia polinucleotídica de DNA, mostrando as ligações fosfodiéster 3’-5’ que ligam os nucleotídeos adjacentes. B, Modelo de dupla hélice do DNA, como proposto por Watson e Crick. Os “degraus” horizontais representam as bases pareadas. Diz-se que a hélice é voltada para a direita porque a fita que vai do lado esquerdo inferior para o lado direito superior cruza a fita oposta. Aparte detalhada da figura ilustra as duas fitas complementares de DNA, mostrando os pares de bases AT e GC. Note que a orientação das duas fitas é antiparalela. Veja Fontes & Agradecimentos. Aestrutura anatômica do DNAcarrega a informação química que possibilita a transmissão exata de informação genética de uma célula para suas células-filhas e de uma geração para a próxima. Ao mesmo tempo, a estrutura primária de DNAespecifica as sequências de aminoácidos das cadeias polipeptídicas de proteínas, como descrito no próximo capítulo. O DNA tem características especiais que lhe conferem essas propriedades. O estado nativo de DNA, como elucidado por James Watson e Francis Crick em 1953, é uma dupla hélice (Fig. 2-3B). A estrutura helicoidal assemelha-se a uma escada em espiral com giro para a direita, na qual suas duas cadeias polinucleotídicas seguem em direções opostas, mantidas juntas por ligações de hidrogênio entre os pares de bases: T de uma cadeia pareada com o Ada outra e G com C. Anatureza específica das informações genéticas codificadas no genoma humano encontra-se na sequência de Cs, As, Gs e Ts nas duas fitas da dupla hélice ao longo de cada um dos cromossomos, tanto do núcleo como da mitocôndria (Fig. 2-1). Devido à natureza complementar das duas fitas de DNA, o conhecimento da sequência de bases nucleotídicas de uma das fitas automaticamente possibilita determinar a sequência de bases na outra fita. Aestrutura de dupla fita das moléculas de DNApermite que elas se repliquem com precisão pela separação das duas fitas, seguida da síntese de duas novas fitas complementares, de acordo com a sequência da fita molde original (Fig. 2-4). Da mesma maneira, quando necessário, a complementaridade das bases permite o reparo eficaz e correto de danos às moléculas de DNA.
FIGURA 2-4 Replicação de uma dupla hélice de DNA, resultando em duas moléculas-filhas idênticas, cada uma composta por uma fita parental e uma nova fita sintetizada. Estrutura de Cromossomos Humanos A composição dos genes no genoma humano, bem como os determinantes da sua expressão, é especificada no DNA dos 46 cromossomos humanos no núcleo juntamente com o cromossomo mitocondrial. Cada cromossomo humano é constituído por um único DNA de dupla hélice contínuo; ou seja, cada cromossomo é uma molécula de DNA de dupla fita longa e o genoma nuclear consiste, por conseguinte, em 46 moléculas de DNA lineares, totalizando mais de 6 bilhões de pares de nucleotídeos (Fig. 2-1). Contudo, os cromossomos não são duplas-hélices de DNA desprotegidas. Dentro de cada célula, o genoma é empacotado como cromatina, na qual o DNA genômico está conjugado com várias classes de proteínas especializadas. Exceto durante a divisão celular, a cromatina é distribuída por todo o núcleo e seu aspecto é relativamente homogêneo à aparência ao microscópio. Quando uma célula se divide, no entanto, o seu genoma condensa-se, aparecendo como cromossomos microscopicamente visíveis. Os cromossomos são, então, visíveis como estruturas discretas somente nas células em divisão, embora eles mantenham a sua integridade entre as divisões celulares. Amolécula de DNAde um cromossomo existe na cromatina como um complexo com uma família de proteínas cromossômicas básicas denominadas histonas. Essa unidade fundamental interage com um grupo heterogêneo de proteínas não histonas, que estão envolvidas no estabelecimento de um ambiente espacial e funcional adequado para garantir o comportamento cromossomômico normal e a expressão gênica apropriada. Cinco tipos principais de histonas desempenham um papel crucial no empacotamento da cromatina. Duas cópias de cada uma das quatro histonas principais H2A, H2B, H3 e H4 constituem um octâmero, ao redor do qual um segmento da dupla hélice de DNA se enrola, como uma linha ao redor de um carretel (Fig. 2-5). Aproximadamente 140 pares de bases (pb) do DNA estão associados a cada cerne das histonas, formando quase duas voltas ao redor do octâmero. Após um curto (de 20 a 60 pb) “espaçamento” no segmento de DNA, forma-se o
próximo núcleo de complexo de DNA, e assim por diante, fornecendo à cromatina a aparência de “colar de contas”. Cada complexo de DNA com histonas centrais é chamado de nucleossomo (Fig. 2-5), que é a unidade estrutural básica da cromatina, e cada um dos 46 cromossomos humanos contém várias centenas de milhares até mais de um milhão de nucleossomos. Uma quinta histona, a H1, parece se ligar ao DNA na extremidade de cada nucleossomo, na região de espaçamento internucleossômico. A quantidade de DNA associada ao nucleossomo central, em conjunto com a região de espaçamento, é de aproximadamente 200 pb. FIGURA 2-5 Níveis hierárquicos do empacotamento da cromatina em um cromossomo humano. Além dos tipos principais, várias histonas especializadas podem substituir a H3 ou a H2A e conferir características específicas ao DNA genômico naquele local. As histonas também podem ser modificadas por alterações químicas e estas modificações podem alterar as propriedades dos nucleossomos que as contêm. Como discutido em mais detalhes no Capítulo 3, o padrão dos tipos de histonas principais e especializadas e suas modificações podem variar de um tipo celular para outro e acredita-se que especifique como o DNAé empacotado e quão acessível ele está às moléculas reguladoras que determinam a expressão do gene ou outras funções do genoma. Durante o ciclo celular, como veremos mais adiante neste capítulo, os cromossomos passam por estágios ordenados de condensação e descondensação. No entanto, mesmo quando os cromossomos estão em seu estado mais descondensado, em um estágio do ciclo celular chamado de intérfase, o DNAempacotado na cromatina está substancialmente mais condensado do que estaria como uma dupla hélice natural, livre de proteínas. Além disso, os longos cordões de nucleossomos são, por si mesmos, compactados em uma estrutura helicoidal secundária, uma fibra cilíndrica “solenoide” (do grego solenoeides, em forma de cilindro) que parece ser a unidade fundamental de organização da cromatina (Fig. 2-5). Os solenoides, por sua vez, são empacotados em alças ou domínios fixados em intervalos de aproximadamente 100.000 pb (o equivalente a 100 pares de quilobases [kb], porque 1 kb = 1.000 pb) de uma proteína-arcabouço dentro do núcleo. Especula-se que essas alças sejam unidades funcionais do genoma e que os pontos de inserção de cada alça sejam fixados ao longo do DNA cromossômico. Como veremos, um nível de controle da expressão gênica depende de como o DNAe os genes são empacotados em cromossomos e de sua associação com proteínas da cromatina no processo de empacotamento. A enorme quantidade de DNA genômico empacotado em um cromossomo pode ser estimada quando os cromossomos são tratados para liberar o DNA da proteína-arcabouço subjacente (Fig. 2-1). Quando o DNA é liberado dessa maneira, alças longas de DNA podem ser visualizadas e o arcabouço residual pode servir para a reprodução da estrutura de um cromossomo típico.
O Cromossomo Mitocondrial Como mencionado anteriormente, um pequeno mas importante subconjunto de genes codificados no genoma humano reside no citoplasma, dentro das mitocôndrias (Fig. 2-1). Os genes mitocondriais apresentam herança exclusivamente materna (Cap. 7). As células humanas podem ter centenas de milhares de mitocôndrias, cada uma contendo várias cópias de uma molécula circular pequena, o cromossomo mitocondrial. A molécula de DNA mitocondrial possui apenas 16 kb de comprimento (somente uma pequena fração do comprimento do menor cromossomo nuclear) e codifica somente 37 genes. Os produtos desses genes atuam nas mitocôndrias, embora a maioria das proteínas dentro destas compreenda, de fato, produtos dos genes nucleares. Mutações em genes mitocondriais têm sido demonstradas em várias doenças herdadas maternalmente, bem como em distúrbios esporádicos (Caso 33) (Caps. 7 e 12). A Sequência do Genoma Humano Com uma compreensão geral da estrutura e da importância clínica de cromossomos e dos genes que eles carregam, os cientistas voltaram a atenção para a identificação de genes específicos e a sua localização no genoma humano. A partir desse amplo esforço surgiu o Projeto Genoma Humano, um consórcio internacional de centenas de laboratórios em todo o mundo, formado para determinar e montar a sequência dos 3,3 bilhões de pares de bases de DNAlocalizados entre os 24 tipos de cromossomos humanos. Ao longo de uma década e meia, alimentada pelos principais avanços na tecnologia de sequenciamento do DNA, grandes centros de sequenciamento colaboraram para montar sequências de cada cromossomo. Os genomas sequenciados vieram de vários indivíduos diferentes, e a sequência-consenso que resultou na conclusão do Projeto Genoma Humano foi relatada em 2003, como uma montagem de uma sequência de “referência”, usada como base para comparação posterior com sequências de genomas individuais. Essa sequência de referência é mantida em bancos de dados públicos para facilitar a descoberta científica e sua tradução em avanços úteis para a medicina. As sequências genômicas são tipicamente apresentadas na direção 5’ a 3’ em apenas uma das duas fitas da dupla hélice, devido à natureza complementar da estrutura do DNA descrita anteriormente — caso se conheça a sequência de uma fita, pode-se inferir a sequência da outra (Fig. 2-6).
FIGURA 2-6 Uma porção da sequência de referência do genoma humano. Por convenção, as sequências são apresentadas a partir de uma única fita de DNA, porque a sequência da fita complementar pode ser inferida a partir da natureza de dupla fita do DNA (mostrada acima da sequência de referência). Asequência de DNAde um grupo de indivíduos é semelhante, mas não idêntica à da referência, com alterações de nucleotídeo único em alguns indivíduos e uma pequena deleção de duas bases em outro. Organização do Genoma Humano Os cromossomos não são apenas uma coleção aleatória de diferentes tipos de genes e outras sequências de DNA. Regiões do genoma com características semelhantes tendem a ser agrupadas, e a organização funcional do genoma reflete sua organização estrutural e sequência. Algumas regiões cromossômicas, ou até mesmo cromossomos inteiros, têm alto teor de conteúdo gênico (“rico em genes”), enquanto outras têm baixo (“pobre em genes”) (Fig. 2- 7). As consequências clínicas de anormalidades estruturais do genoma refletem a natureza específica dos genes e das sequências envolvidas. Dessa forma, as anormalidades de cromossomos ou regiões cromossômicas ricas em genes tendem a ser muito mais graves clinicamente do que defeitos de dimensões semelhantes envolvendo partes do genoma pobres em genes.
FIGURA 2-7 Tamanho e conteúdo gênico dos 24 cromossomos humanos. A linha diagonal tracejada corresponde à densidade média de genes no genoma, aproximadamente 6,7 genes codificadores de proteínas por megabase (Mb). Os cromossomos que são relativamente ricos em genes estão acima da diagonal e tendem para o lado esquerdo superior. Os cromossomos que são relativamente pobres em genes estão abaixo da diagonal e tendem para o lado direito inferior. Veja Fontes & Agradecimentos. Como resultado do conhecimento adquirido a partir do Projeto Genoma Humano, é evidente que a organização de DNAno genoma humano é mais variada e complexa do que se pensava. Dos bilhões de pares de bases de DNA em qualquer genoma, menos de 1,5% realmente codifica proteínas. Acredita-se que elementos reguladores que influenciam ou determinam padrões de expressão gênica durante o desenvolvimento ou em diferentes tecidos representem apenas cerca de 5% da sequência adicional, embora análises mais recentes de características da cromatina sugiram que uma proporção muito mais elevada do genoma pode fornecer sinais que são relevantes para as funções do genoma. Somente cerca da metade do comprimento total linear do genoma consiste no chamado DNA de cópia única ou DNA único, isto é, o DNA cuja ordem linear de nucleotídeos específicos está representada apenas uma vez (ou no máximo algumas vezes) ao longo de todo o genoma. Esse conceito pode parecer surpreendente para alguns, já que há apenas quatro nucleotídeos diferentes no DNA. Mas, considere um pequeno trecho do genoma que tenha comprimento de apenas 10 bases; com quatro tipos de bases há mais de um milhão de sequências possíveis. E, embora a ordem de bases no genoma não seja totalmente aleatória, qualquer sequência particular de 16 bases poderia ser prevista ao acaso isoladamente por aparecer apenas uma vez em um dado genoma. O restante do genoma é composto por várias classes de DNA repetitivo e inclui o DNA cuja sequência de nucleotídeo é repetida, seja perfeitamente ou com alguma variação, centenas de milhões de vezes no genoma. Enquanto a maioria (mas não todos) dos 20.000 genes estimados no genoma codificadores de proteínas (veja o Quadro no início deste capítulo) é representada no DNAde cópia única, as sequências da fração de DNArepetitivo contribuem para manter a estrutura do cromossomo e são uma fonte importante de variação entre indivíduos diferentes; algumas dessas variações podem predispor a eventos patológicos no genoma, como veremos nos
Capítulos 5 e 6. Sequências de DNA de Cópia Única Embora o DNA de cópia única componha pelo menos metade do DNA no genoma, muito de sua função permanece um mistério porque, como mencionado, sequências que realmente codificam proteínas (i.e., a porção codificante dos genes) constituem somente uma pequena proporção de todo o DNA de cópia única. A maioria do DNA de cópia única é encontrada em trechos curtos (vários pares de quilobases ou menos), intercalada com membros de várias famílias de DNArepetitivo. Aorganização dos genes em DNAde cópia única é abordada com mais detalhes no Capítulo 3. Sequências Repetitivas de DNA Várias categorias diferentes de DNA repetitivo são reconhecidas. Uma característica distintiva útil é saber se as sequências repetidas (“repetições”) estão agrupadas em um ou poucos locais ou se elas estão intercaladas com sequências de cópia única ao longo do cromossomo. Sequências repetidas agrupadas constituem cerca de 10% a 15% do genoma e consistem em arranjos de várias repetições curtas organizadas em um padrão “cabeça para cauda”. Os diferentes tipos de tais repetições em tandem são coletivamente chamados de DNAs satélites, e são assim chamados porque muitas famílias de repetições em tandem originais podem ser separadas por métodos bioquímicos a partir da maior parte do genoma como frações (“satélites”) diferentes de DNA. As famílias de repetições em tandem variam quanto à sua localização genômica e à natureza das sequências que compõem o arranjo. Em geral, esses arranjos podem se estender por vários milhões de pares de bases ou mais e constituir uma grande porcentagem do conteúdo de DNA de um cromossomo humano individual. Algumas sequências de repetições em tandem são importantes como ferramentas úteis na análise citogenética clínica (Cap. 5). Arranjos longos de repetições (com alguma variação) de uma sequência curta, tal como um pentanucleotídeo, são encontrados em grandes regiões geneticamente inertes nos cromossomos 1, 9 e 16 e constituem mais da metade do cromossomo Y (Cap. 6). Outras famílias de repetições em tandem são baseadas em repetições um pouco mais longas. Por exemplo, a família satélite-α de DNA é composta por arranjos em tandem de uma unidade de aproximadamente 171 pb, encontrados no centrômero de cada cromossomo humano, o qual é crucial para a fixação dos cromossomos aos microtúbulos do aparelho do fuso durante a divisão celular. Além do DNA de repetição em tandem, outra classe principal de DNA repetitivo no genoma consiste em sequências relacionadas que estão dispersas por todo o genoma, em vez de agrupadas em um ou poucos locais. Embora muitas famílias de DNA satisfaçam essa descrição geral, duas em particular merecem discussão, porque juntas constituem uma proporção significativa do genoma e porque foram implicadas em doenças genéticas. Entre os elementos repetitivos dispersos mais bem estudados estão aqueles que pertencem à chamada família Alu. Os membros dessa família possuem aproximadamente 300 pb de comprimento e estão relacionados uns com os outros, embora não possuam uma sequência de DNA idêntica. No total, existem mais de um milhão de membros da família Alu no genoma, compondo no mínimo 10% do DNAhumano. Uma segunda família de DNArepetitivo mais dispersa é chamada de família do elemento nuclear intercalado longo (LINE [do inglês, long interspersed nuclear element], às vezes chamado de L1). Os LINEs possuem até 6 kb de comprimento e são encontrados em aproximadamente 850.000 cópias por genoma, representando cerca de 20% do genoma. Ambas as famílias são abundantes em algumas regiões do genoma, mas relativamente escassas em outras — regiões ricas em conteúdo GC tendem a ser enriquecidas em elementos Alu, mas são desprovidas de sequências LINE, enquanto o oposto é verdadeiro para regiões do genoma mais ricas em A T. DNA Repetitivo e Doença Tanto sequências Alu como LINE têm sido implicadas como a causa de mutações em doenças hereditárias. Pelo menos algumas cópias das famílias LINE e Alu geram cópias de si mesmas que podem se integrar em outro local no genoma, ocasionalmente causando inativação por inserção de genes importantes do ponto de vista médico. A frequência de tais eventos que causam doenças genéticas em seres humanos é desconhecida, mas elas podem ser responsáveis por até uma em 500 mutações. Além disso, eventos de recombinação aberrante entre repetições LINE ou Alu diferentes também podem ser causa de mutação em algumas doenças genéticas (Cap. 12). Um tipo adicional importante de DNA repetitivo encontrado em muitos locais diferentes em todo o genoma
inclui sequências que são duplicadas, muitas vezes com uma conservação extraordinariamente alta de sequências. As duplicações envolvendo segmentos substanciais de um cromossomo, chamadas de duplicações segmentadas, podem se estender por centenas de quilobases e corresponder a pelo menos 5% do genoma. Quando as regiões duplicadas contêm genes, rearranjos genômicos envolvendo as sequências duplicadas podem resultar em deleção da região (e dos genes) entre as cópias e, então, originar doenças (Caps. 5 e 6). Variação no genoma humano Com a conclusão da sequência de referência do genoma humano, muita atenção se voltou para a descoberta e catalogação de variações de sequência entre os diferentes indivíduos (incluindo indivíduos saudáveis e aqueles com várias doenças) e entre as diferentes populações ao redor do mundo. Como vamos explorar mais detalhadamente no Capítulo 4, há muitas dezenas de milhões de variantes de sequências comuns que são observadas com frequência significativa em uma ou mais populações; qualquer indivíduo carrega, pelo menos, 5 milhões dessas variantes de sequência. Além disso, existem inúmeras variantes muito raras, muitas das quais provavelmente existem em apenas um único ou em poucos indivíduos. Na verdade, dado o número de indivíduos em nossa espécie, essencialmente espera-se que cada par de bases no genoma humano varie em alguém em algum lugar no mundo. É por essa razão que a sequência do genoma humano original é considerada uma sequência de “referência” para a nossa espécie, mas que não é, na verdade, idêntica ao genoma de nenhum indivíduo. As primeiras estimativas eram de que quaisquer dois indivíduos aleatoriamente selecionados teriam sequências 99,9% idênticas ou, dito de outra forma, que um genoma individual teria duas versões diferentes (alelos) da sequência do genoma humano em cerca de três a cinco milhões de posições, com bases diferentes (p. ex., um T ou um G) nas cópias materna ou paternamente herdadas dessa posição particular da sequência (Fig. 2-6). Embora muitas dessas diferenças alélicas envolvam simplesmente um nucleotídeo, grande parte da variação consiste em inserções ou deleções de (geralmente) trechos curtos de sequência, variações no número de cópias de elementos repetidos (incluindo genes), ou inversões na ordem de sequências em uma determinada posição (locus) no genoma (Cap. 4). Atualmente sabe-se que a quantidade total do genoma envolvida nessa variação é substancialmente maior do que inicialmente estimado e aproxima-se de 0,5% entre quaisquer dois indivíduos escolhidos ao acaso. Como será abordado em capítulos posteriores, todo e qualquer tipo de variação pode influenciar a função biológica e, portanto, deve ser contabilizado em qualquer tentativa de compreender a contribuição da genética para a saúde humana. Transmissão do genoma Abase cromossômica da hereditariedade reside na cópia do genoma e na sua transmissão de uma célula para sua progênie durante a divisão celular típica e de uma geração para a próxima durante a reprodução, quando cópias únicas do genoma de cada um dos pais se reúnem em um novo embrião. Para alcançar essas formas de herança do genoma relacionadas mas distintas, existem dois tipos de divisão celular, a mitose e a meiose. A mitose é a divisão de células somáticas que regula o crescimento do corpo, a diferenciação e os efeitos da regeneração tecidual. A divisão mitótica normalmente resulta em duas células-filhas, cada uma com cromossomos e genes idênticos aos da célula-mãe. Pode haver dezenas ou mesmo centenas de mitoses sucessivas em uma linhagem de células somáticas. Ao contrário, a meiose ocorre apenas nas células da linha germinativa. A meiose resulta na formação de células reprodutivas (gametas), sendo que cada uma delas possui apenas 23 cromossomos — um de cada tipo de autossomo e ou X ou Y. Dessa forma, enquanto as células somáticas possuem um conteúdo cromossômico diploide (diploos, duplo) ou 2n (i.e., 46 cromossomos), os gametas possuem um conteúdo haploide (haploos, único) ou n (i.e., 23 cromossomos). As alterações no número ou na estrutura dos cromossomos, as quais em geral são clinicamente significativas, podem se originar tanto nas células somáticas quanto nas células germinativas por erros na divisão celular. O Ciclo Celular O ser humano inicia sua vida como um ovócito fertilizado (zigoto), uma célula diploide a partir da qual todas as células do corpo (estimadas como sendo de aproximadamente 100 trilhões em número) são derivadas por uma série
de dezenas ou mesmo centenas de mitoses. A mitose é, obviamente, crucial para o crescimento e a diferenciação, mas ela constitui apenas uma pequena parte do ciclo de vida de uma célula. O período entre duas mitoses sucessivas é chamado de interfase, estado no qual uma célula passa a maior parte de sua vida. Imediatamente após a mitose, a célula entra em uma fase, chamada G1, em que não há síntese de DNA (Fig. 2- 8.). Algumas células passam por esse estágio em horas; outras despendem um tempo longo, dias ou anos, em G1. De fato, alguns tipos celulares, tais como os neurônios e as hemácias, não se dividem uma vez que estão totalmente diferenciadas; em vez disso, elas permanecem presas em uma fase distinta conhecida como G0 (“G zero”). Outras células, tais como as células do fígado, podem entrar em G0, mas após uma lesão no órgão, retornam à G1 e continuam por todo o ciclo celular. FIGURA 2-8 Um ciclo celular mitótico típico, descrito no texto. Os telômeros, o centrômero e as cromátides-irmãs estão indicados. O ciclo celular é orientado por uma série de pontos de controle que determinam o tempo despendido em cada etapa na mitose. Além disso, os pontos de controle monitoram e controlam a precisão da síntese de DNA, bem como a montagem e fixação de uma rede elaborada de microtúbulos que facilita o movimento dos cromossomos. Caso seja detectada uma lesão no genoma, esses pontos de controle mitóticos interrompem a progressão do ciclo celular até que reparos sejam realizados ou, se o dano for excessivo, até que a célula seja instruída a morrer por morte celular programada (um processo chamado de apoptose). Durante G1, cada célula contém uma cópia diploide do genoma. À medida que começa o processo de divisão celular, a célula entra na fase S, a fase da síntese programada de DNA, conduzindo à replicação precisa do DNA de cada cromossomo. Durante essa fase, cada cromossomo, que em G1 era uma molécula única de DNA, é duplicado e consiste em duas cromátides- irmãs (Fig. 2-8), sendo que cada uma contém uma cópia idêntica da dupla hélice de DNA linear original. As duas cromátides-irmãs são mantidas juntas fisicamente no centrômero, uma região de DNAque se associa a um número específico de proteínas para formar o cinetocoro. Essa estrutura complexa serve para ligar cada cromossomo aos microtúbulos do fuso mitótico e orientar o movimento dos cromossomos durante a mitose. Asíntese de DNAdurante a fase S não é sincrônica em todos os cromossomos nem em um cromossomo único; em vez disso, inicia-se em centenas até milhares de locais ao longo de cada cromossomo, chamados de origens de replicação do DNA. Os segmentos de um cromossomo individual possuem um tempo característico de replicação de 6 a 8 horas durante a fase S. As extremidades de cada
cromossomo (ou cromátides) são marcadas por telômeros, que consistem em sequências especializadas de DNA repetitivo que garantem a integridade do cromossomo durante a divisão celular. A manutenção correta das extremidades dos cromossomos requer uma enzima especial chamada telomerase, que assegura que as extremidades de cada cromossomo sejam replicadas. Anatureza essencial desses elementos estruturais dos cromossomos e o seu papel em assegurar a integridade do genoma são ilustrados por uma série de condições clínicas que resultam de defeitos em elementos do telômero ou cinetocoro ou da maquinaria do ciclo celular, ou da replicação imprecisa de porções até mesmo pequenas do genoma (Quadro). Algumas dessas condições serão apresentadas em mais detalhes nos capítulos seguintes. Con sequ ên cias clín icas de an omalias e var iação n a est r u t u r a e mecân ica do cr omossomo Condições clinicamente relevantes, decorrentes de estrutura ou função anormais de elementos cromossômicos durante a divisão celular, incluem: • Um amplo espectro de anomalias congênitas em crianças com defeitos hereditários em genes que codificam componentes essenciais dos pontos de controle no fuso mitótico no cinetocoro • Uma série de defeitos de nascimento e transtornos do desenvolvimento devido à segregação anômala de cromossomos com centrômeros múltiplos ou ausentes (Cap. 6) • Uma variedade de cânceres associados a um excesso de replicação (amplificação) ou alteração do tempo de replicação em regiões específicas do genoma na fase S (Cap. 15) • Síndrome de Roberts de retardo do crescimento, encurtamento dos membros e microcefalia em crianças com alterações em um gene necessário para o alinhamento adequado das cromátides-irmãs e coesão na fase S • Falência ovariana prematura como uma das principais causas de infertilidade do sexo feminino, devido à mutação em um gene meiose-específico necessário para a coesão correta das cromátides-irmãs • As chamadas síndromes dos telômeros, uma série de distúrbios degenerativos que se apresenta desde a infância até a idade adulta em pacientes com encurtamento anormal dos telômeros, devido a defeitos nos componentes da telomerase • E, na outra extremidade do espectro, variantes gênicas comuns que se correlacionam com o número de cópias das repetições nos telômeros e com a expectativa de vida e a longevidade No final da fase S, o conteúdo de DNA da célula está duplicado, e cada célula nova contém duas cópias de genoma diploide. Após a fase S, a célula entra em um estágio breve chamado de G2. Ao longo de todo o ciclo celular, a célula aumenta gradualmente e, em seguida, duplica a sua massa total antes da próxima mitose. A fase G2 é finalizada por mitose, que começa quando cromossomos individuais tornam-se condensados e visíveis ao microscópio como filamentos estendidos finos, um processo que é discutido detalhadamente na seção seguinte. As fases G1, S e G2 constituem, juntas, a interfase. Em células humanas típicas em divisão, as três fases levam um total de 16 a 24 horas, enquanto a mitose dura apenas 1 a 2 horas (Fig. 2-8). Há uma grande variação, no entanto, na duração do ciclo celular, que se estende de poucas horas em células que se dividem rapidamente, tais como aquelas da derme da pele ou da mucosa intestinal, até meses em outros tipos celulares. Mitose Durante a fase mitótica do ciclo celular, um aparelho elaborado assegura que cada uma das duas células-filhas receba um conjunto completo de informação genética. Esse resultado é alcançado por um mecanismo que distribui uma cromátide de cada cromossomo para cada célula-filha (Fig. 2-9). O processo de distribuição de uma cópia de cada cromossomo para cada célula-filha é chamado de segregação cromossômica. A importância desse processo para o crescimento celular normal é ilustrada pela observação de que muitos tumores são, invariavelmente, caracterizados por um estado de desequilíbrio genético resultante de erros mitóticos na distribuição dos cromossomos para as células-filhas.
FIGURA 2-9 Mitose. Somente dois pares de cromossomos são mostrados. Veja mais detalhes no texto. O processo de mitose é contínuo, mas cinco estágios, ilustrados na Figura 2-9, são distinguidos: prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. • Prófase. Este estágio é marcado por condensação gradual dos cromossomos, a formação do fuso mitótico e a formação de um par de centrossomos, a partir dos quais microtúbulos irradiam-se e, subsequentemente, assumem posições nos polos da célula. • Prometáfase. Aqui, a membrana nuclear se rompe, possibilitando que os cromossomos se dispersem dentro da célula e se fixem, pelos seus cinetocoros, aos microtúbulos do fuso mitótico. • Metáfase. Nesta fase, os cromossomos são maximamente condensados e alinham-se no plano equatorial da célula. • Anáfase. Os cromossomos separam-se no centrômero e as cromátides-irmãs de cada cromossomo agora se tornam cromossomos-filhos independentes, que se dirigem para os polos opostos da célula. • Telófase. Agora, os cromossomos começam a se descondensar do seu estado altamente contraído e uma membrana nuclear começa a se formar novamente em torno de cada um dos dois núcleos-filhos, que retomam o seu aspecto da interfase. Para concluir o processo de divisão celular, o citoplasma é clivado por um processo conhecido como citocinese. Existe uma diferença importante entre uma célula que entra na mitose e aquela que acabou de completar o processo. Uma célula em G2 tem um genoma totalmente replicado (i.e., um complemento 4n de DNA), e cada cromossomo consiste em um par de cromátides-irmãs. Em contraste, após a mitose, os cromossomos de cada célula-filha tem apenas uma cópia do genoma. Essa cópia não será duplicada até que uma célula-filha, por sua vez,
atinja a fase S do próximo ciclo celular (Fig. 2-8). Todo o processo de mitose garante, assim, a duplicação e distribuição ordenadas do genoma através de divisões celulares sucessivas. O Cariótipo Humano Os cromossomos condensados de uma célula humana em divisão são mais facilmente analisados na metáfase ou prometáfase. Nessas etapas, os cromossomos são visíveis ao microscópio como uma dispersão cromossômica; cada cromossomo consiste em suas cromátides-irmãs, embora na maioria das preparações de cromossomos, as duas cromátides sejam mantidas unidas de modo tão firme que raramente são visíveis como entidades separadas. Conforme afirmado anteriormente, existem 24 tipos diferentes de cromossomos humanos, sendo que cada um deles pode ser distinguido citologicamente por uma combinação de tamanho total, de localização do centrômero e do conteúdo da sequência, este último com um reflexo de vários métodos de coloração. O centrômero é evidente como uma constrição primária, um estreitamento das cromátides-irmãs devido à formação do cinetocoro. Este é um marco citogenético reconhecível, que divide o cromossomo em dois braços, um braço curto designado p (para petit) e um braço longo designado q. A Figura 2-10 mostra uma célula em prometáfase, na qual os cromossomos foram corados com o método de coloração Giemsa (bandeamento G) (Cap. 5). Cada par de cromossomos cora-se em um padrão característico de bandas claras e escuras alternadas (bandas G) que se correlaciona grosseiramente com as características da sequência de DNA subjacente, tais como a composição de bases (i.e., a percentagem de pares de base que são GC ou A T) e a distribuição dos elementos de DNArepetitivo. Com tais técnicas de bandeamento, todos os cromossomos podem ser distinguidos individualmente, e a natureza de muitas alterações estruturais ou numéricas pode ser determinada, como vamos examinar com mais detalhes nos Capítulos 5 e 6.
FIGURA 2-10 Dispersão cromossômica preparada a partir de uma cultura de linfócitos que foi corada pela técnica de bandeamento de Giemsa (bandas G). O núcleo corado mais escuro adjacente aos cromossomos é de uma célula diferente em interfase, quando o material cromossômico está difuso por todo o núcleo. Veja Fontes & Agradecimentos. Embora os especialistas possam frequentemente analisar cromossomos metafásicos diretamente ao microscópio, um procedimento comum é cortar os cromossomos de uma imagem digital ou fotomicrografia e organizá-los em pares em uma classificação padronizada (Fig. 2-11). O quadro completo é chamado de cariótipo. A palavra cariótipo é utilizada também para se referir a um conjunto de cromossomos padronizados de um indivíduo (“um cariótipo masculino normal”) ou de uma espécie (“o cariótipo humano”) e, como um verbo, para o processo de preparação dessa figura padronizada (“cariotipar”).
FIGURA 2-11 Cariótipo humano masculino com bandeamento de Giemsa (bandas G). Os cromossomos estão no estágio de prometáfase da mitose e estão dispostos em uma classificação padronizada, numerados de 1 a 22 em ordem de tamanho, com os cromossomos X e Y mostrados separadamente. Veja Fontes & Agradecimentos. Ao contrário dos cromossomos observados em preparações coradas ao microscópio ou em fotografias, os cromossomos de células vivas são estruturas fluidas e dinâmicas. Durante a mitose, a cromatina de cada cromossomo da interfase condensa-se substancialmente (Fig. 2-12). Quando está em máxima condensação na metáfase, o DNAcromossômico é de cerca de 1/10.000 em relação ao seu estado totalmente estendido. Quando os cromossomos são preparados para revelar as bandas (como nas Figs. 2-10 e 2-11), até 1.000 ou mais bandas podem ser reconhecidas em preparações coradas de todos os cromossomos. Cada banda citogenética contém, portanto, até 50 ou mais genes, embora a densidade de genes no genoma, como mencionado anteriormente, seja variável.
FIGURA 2-12 Ciclo de condensação e descondensação conforme um cromossomo prossegue pelo ciclo celular. Meiose A meiose, o processo pelo qual as células diploides dão origem a gametas haploides, envolve um tipo de divisão celular que é exclusivo de células germinativas. Em contraste com a mitose, a meiose consiste em uma etapa de replicação do DNAseguida de duas etapas de segregação cromossômica e divisão celular (veja meiose I e meiose II na Fig. 2-13). Como delineado aqui e ilustrado na Figura 2-14, a sequência geral de eventos nas meioses masculina e feminina é a mesma; no entanto, o momento da gametogênese é muito diferente nos dois sexos, como iremos descrever de modo mais completo adiante neste capítulo.
FIGURA 2-13 Representação simplificada das etapas essenciais na meiose, consistindo em uma rodada de replicação do DNAseguida por duas rodadas de segregação cromossômica, meiose I e meiose II.
FIGURA 2-14 Ameiose e suas consequências. Um par cromossômico único e um crossover único são mostrados, levando à formação de quatro gametas distintos. Os cromossomos replicam-se durante a interfase e começam a se condensar à medida que a célula entra na prófase da meiose I. Na meiose I, os cromossomos fazem sinapse e recombinam-se. Um crossing over é visível à medida que os homólogos se alinham na metáfase I, com os centrômeros orientados para polos opostos. Na anáfase I, a troca de DNAentre os homólogos é evidente, pois os cromossomos são puxados para polos opostos. Após completar a meiose I e a citocinese, a meiose II prossegue com uma divisão semelhante à da mitose. Os cinetocoros-irmãos separam-se e movem-se para polos opostos na anáfase II, obtendo-se quatro produtos haploides. A meiose I é também conhecida como a divisão reducional porque é a divisão em que o número de cromossomos é reduzido à metade por meio do pareamento dos homólogos na prófase e pela sua segregação em células diferentes na anáfase da meiose I. A meiose I também é notável porque é a fase em que ocorre a
recombinação genética (também chamada de crossing over meiótico). Nesse processo, como mostrado por um par de cromossomos na Figura 2-14, segmentos homólogos de DNAsão trocados entre as cromátides não irmãs de um par de cromossomos homólogos, garantindo assim que nenhum dos gametas produzidos pela meiose seja idêntico ao outro. As consequências conceituais e práticas da recombinação para muitos aspectos da genética e genômica humana são substanciais e estão descritas no Quadro ao final desta seção. A prófase da meiose I difere da prófase mitótica de várias formas, com consequências genéticas importantes, porque os cromossomos homólogos precisam parear-se e trocar informações genéticas. A fase inicial mais crítica é chamada zigoteno, quando cromossomos homólogos começam a se alinhar ao longo de toda a sua extensão. O processo de pareamento meiótico — chamado de sinapse — é normalmente preciso, colocando sequências de DNAcorrespondentes em alinhamento ao longo da extensão do par cromossômico inteiro. Os homólogos pareados — agora chamados de bivalentes — são mantidos unidos por uma estrutura proteica semelhante a uma fita chamada de complexo sinaptonêmico, que é essencial para o processo de recombinação. Após a sinapse estar concluída, o crossing over meiótico ocorre durante o paquiteno, após o qual o complexo sinaptonêmico é degradado. A metáfase I começa, como na mitose, quando a membrana nuclear desaparece. Um fuso se forma e os cromossomos pareados alinham-se no plano equatorial com seus centrômeros orientados para diferentes polos (Fig. 2-14). A anáfase da meiose I novamente difere da fase correspondente da mitose. Aqui, são os dois membros de cada bivalente que se separam, não as cromátides-irmãs (compare a Fig. 2-14 com a Fig. 2-9). Os centrômeros homólogos (com suas cromátides-irmãs fixadas) são puxadas para os polos opostos da célula, um processo denominado disjunção. Assim, o número de cromossomos é dividido pela metade, e cada produto celular da meiose I possui um número haploide de cromossomos. Os 23 pares de cromossomos homólogos ordenam-se independentemente um do outro e, como resultado, os conjuntos de cromossomos paternos e maternos originais são organizados em combinações aleatórias. O número possível de combinações dos 23 pares de cromossomos que podem estar presentes nos gametas é de 223 (mais do que oito milhões). Devido ao processo de crossing over, no entanto, a variação do material genético que é transmitido de mãe para filho é realmente muito maior do que esta. Como resultado, cada cromátide caracteristicamente contém segmentos derivados de cada um dos membros do par de cromossomos parental original, tal como ilustrado esquematicamente na Figura 2-14. Por exemplo, nessa fase, um cromossomo humano típico grande seria composto de três a cinco segmentos, de origens paterna e materna alternadamente, como inferido a partir das variantes da sequência de DNAque distinguem os respectivos genomas parentais (Fig. 2-15).
FIGURA 2-15 Efeito da recombinação homóloga na meiose. Neste exemplo, representando a herança de sequências em um cromossomo grande típico, um indivíduo tem homólogos distintos: um contendo sequências herdadas de seu pai (em azul) e um contendo sequências homólogas de sua mãe (em roxo). Após a meiose na espermatogênese, ele transmite uma cópia completa única desse cromossomo para seus dois filhos. Contudo, como resultado do crossing over (setas), a cópia que ele transmite para cada filho é composta por segmentos alternados das sequências dos dois avós. Acriança 1 herda uma cópia depois de dois crossovers, ao passo que a criança 2 herda uma cópia com três crossovers. Con sequ ên cias gen ét icas e r elevân cia médica de r ecombin ação h omóloga Alição de casa dessa parte do capítulo é simples: o conteúdo genético de cada gameta é único, por causa da variedade aleatória dos cromossomos parentais que embaralham a combinação de variantes de sequência
entre cromossomos e por causa de recombinação homóloga que embaralha a combinação de variantes de sequência dentro de cada cromossomo. Isto tem consequências significativas para os padrões de variação genômica entre diferentes populações ao redor do mundo e para o diagnóstico e aconselhamento de muitas condições comuns com padrões complexos de herança (Caps. 8 e 10). Os valores e padrões de recombinação meiótica são determinados pelas variantes de sequência em genes específicos e em hots spots (“pontos quentes”) específicos, diferindo entre os indivíduos, entre os sexos, entre as famílias e entre as populações (Cap. 10). Pelo fato de a recombinação envolver o entrelaçamento físico de dois homólogos até o ponto adequado durante a meiose I, também é importante garantir a segregação cromossômica adequada durante a meiose. A falha em recombinar adequadamente pode levar à má segregação cromossômica (não disjunção) na meiose I e é uma causa frequente de perda gestacional e de anomalias cromossômicas como a síndrome de Down (Caps. 5 e 6). Grandes esforços contínuos para identificar genes e suas variantes responsáveis por várias condições clínicas dependem do rastreamento da herança de milhões de diferenças de sequência dentro das famílias ou do compartilhamento de variantes dentro de grupos de indivíduos até mesmo não aparentados, acometidos por uma determinada condição. A utilidade dessa abordagem, que descobriu milhares de associações gene-doença até o momento, depende dos padrões de recombinação homóloga na meiose (Cap. 10). Embora a recombinação homóloga em geral seja precisa, áreas de DNA repetitivo no genoma e genes com número de cópias variável na população são propensos a um ocasional crossing over desigual durante a meiose, levando a variações em características clinicamente relevantes, tais como resposta a fármacos, doenças comuns como as talassemias ou o autismo, ou anomalias da diferenciação sexual (Caps. 6, 8 e 11). Embora a recombinação homóloga seja uma parte normal e essencial da meiose, ela também ocorre, embora mais raramente, em células somáticas. As anomalias na recombinação somática são uma das causas de instabilidade genômica no câncer (Cap. 15). Depois da telófase da meiose I, as duas células-filhas haploides entram na interfase meiótica. Em contraste com a mitose, esta interfase é breve, e a meiose II começa. O ponto notável que distingue a interfase mitótica da meiótica é que não existe fase S (i.e., não há síntese de DNA e duplicação do genoma) entre a primeira e a segunda divisão meiótica. A meiose II é semelhante a uma mitose normal, exceto que o número de cromossomos é 23 em vez de 46; as cromátides de cada um dos 23 cromossomos separam-se e uma cromátide de cada cromossomo passa para cada célula-filha (Fig. 2-14). No entanto, como mencionado anteriormente, por causa do crossing over na meiose I, os cromossomos dos gametas resultantes não são idênticos (Fig. 2-15). Gametogênese humana e fertilização As células da linhagem germinativa que passam por meiose, os espermatócitos primários ou ovócitos primários, são derivadas do zigoto por uma longa série de mitoses antes do início da meiose. Os gametas masculinos e femininos têm histórias diferentes, marcadas por diferentes padrões de expressão de genes que refletem sua origem de desenvolvimento como um embrião XY ou XX. As células germinativas primordiais humanas são reconhecíveis na 4ª semana do desenvolvimento fora do embrião propriamente, no endoderma do saco vitelino. A partir daí, elas migram durante a 6ª semana para as cristas genitais e associam-se a células somáticas formando as gônadas primitivas, que logo se diferenciam em testículos ou ovários, dependendo da constituição do cromossomo sexual das células (XY ou XX), conforme examinamos com mais detalhes no Capítulo 6. Tanto a espermatogênese como a ovogênese exigem meiose, mas possuem diferenças importantes nos detalhes e no tempo despendido, o que pode ter consequências clínicas e genéticas para a prole. Ameiose feminina é iniciada mais cedo durante a vida fetal, em um número limitado de células. Ao contrário, a meiose masculina é iniciada continuamente em muitas células a partir de uma população de células em divisão por toda a vida adulta do homem. No sexo feminino, estágios sucessivos da meiose ocorrem durante várias décadas — no ovário fetal antes de a mulher em questão até mesmo nascer, no ovócito próximo ao período da ovulação na mulher sexualmente madura, e após a fertilização do óvulo que pode tornar-se a prole daquela mulher. Embora os estágios pós-fertilização possam ser estudados in vitro, o acesso aos estágios iniciais é limitado. O material testicular para o estudo da
meiose masculina é menos difícil de ser obtido, pois uma biópsia testicular é incluída na avaliação de muitos homens que procuram atendimento em clínicas de infertilidade. Ainda há muito a ser aprendido sobre a citogenética, bioquímica e mecanismos moleculares envolvidos na meiose normal e sobre as causas e consequências das irregularidades meióticas. Espermatogênese Os estágios da espermatogénese são mostrados na Figura 2-16. Os túbulos seminíferos dos testículos são revestidos com espermatogônias, que se desenvolvem a partir de células germinativas primordiais por uma longa série de mitoses e que estão em diferentes estágios de diferenciação. O esperma (espermatozoides) é formado somente após a maturidade sexual ser atingida. O último tipo de célula na sequência de desenvolvimento é o espermatócito primário, uma célula germinativa diploide que sofre meiose I, formando dois espermatócitos secundários haploides. Os espermatócitos secundários rapidamente entram na meiose II, cada um formando duas espermátides, que se diferenciam, sem mais divisões, nos espermatozoides. Nos seres humanos, o processo completo leva cerca de 64 dias. O enorme número de espermatozoides produzidos, aproximadamente 200 milhões por ejaculação e com uma estimativa de 1012 durante toda a vida, exige várias centenas de mitoses sucessivas.
FIGURA 2-16 Espermatogênese humana em relação a duas divisões meióticas. Asequência de eventos começa na puberdade e leva cerca de 64 dias para ser concluída. O número do cromossomo (46 ou 23) e a constituição dos cromossomos sexuais (X ou Y) de cada célula são mostrados. Veja Fontes & Agradecimentos. Como discutido anteriormente, a meiose normal exige o pareamento de cromossomos homólogos, seguido de recombinação. Os autossomos e os cromossomos X no sexo feminino não apresentam dificuldades incomuns nesse aspecto; mas como ficam os cromossomos X e Y durante a espermatogênese? Embora os cromossomos X e Y sejam diferentes e não sejam homólogos em um sentido estrito, eles possuem segmentos curtos relativamente idênticos nas extremidades de seus respectivos braços curtos (Xp e Yp) e longos (Xq e Yq) (Cap. 6). O pareamento e o crossing over ocorrem em ambas as regiões durante a meiose I. Esses segmentos homólogos são chamados de pseudoautossômicos, refletindo o seu comportamento de pareamento e recombinação semelhante ao dos autossomos, apesar de estarem em diferentes cromossomos sexuais.
Ovocitogênese Ao contrário da espermatogênese, que é iniciada apenas na puberdade, a ovocitogênese inicia-se durante o desenvolvimento fetal da mulher (Fig. 2-17). Os ovócitos se desenvolvem a partir de ovogônias, células do córtex ovariano que desceram das células germinativas primordiais por uma série de cerca de 20 mitoses. Cada ovogônia é uma célula central em um folículo em desenvolvimento. Por volta do 3° mês de desenvolvimento fetal, as ovogônias do embrião começam a se desenvolver em ovócitos primários, sendo que a maioria deles já entrou na prófase da meiose I. O processo de ovogênese não é sincronizado, e tanto o estágio inicial como o tardio coexistem no ovário fetal. Embora existam vários milhões de ovócitos no momento do nascimento, a maioria destes degenera; os outros permanecem retidos na prófase I (Fig. 2-14) ao longo de décadas. Apenas cerca de 400, por fim, amadurecem e ovulam como parte de um ciclo menstrual da mulher.
FIGURA 2-17 Ovocitogênese humana e fertilização em relação às duas divisões meióticas. Os ovócitos primários são formados no pré-natal e permanecem suspensos na prófase da meiose I por anos até o início da puberdade. Um ovócito completa a meiose I à medida que seu folículo amadurece, resultando em um ovócito secundário e no primeiro glóbulo polar. Após a ovulação, cada ovócito continua até a metáfase da meiose II. Ameiose II é concluída somente se a fertilização ocorrer, resultando em um óvulo maduro fertilizado e no segundo glóbulo polar. Depois que uma mulher atinge a maturidade sexual, os folículos individuais começam a crescer e amadurecer, e poucos (em média um por mês) são ovulados. Pouco antes da ovulação, o ovócito rapidamente completa a meiose I, dividindo-se de forma que uma célula torna-se o ovócito secundário (um ovo ou óvulo), contendo a maior parte do citoplasma com suas organelas; a outra célula torna-se o primeiro glóbulo polar (Fig. 2-17). A meiose II começa prontamente e prossegue para o estágio de metáfase durante a ovulação, onde ela para novamente, e é somente concluída se ocorrer a fertilização.
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  • 1.
  • 2. Thompson & Thompson Genética Médica OITAVA EDIÇÃO Robert L. Nussbaum, MD, FACP, FACMG Holly Smith Chair of Medicine and Science Professor of Medicine, Neurology, Pediatrics and Pathology Department of Medicine and Institute for Human Genetics University of California San Francisco San Francisco, California Roderick R. McInnes, CM, MD, PhD, FRS(C), FCAHS, FCCMG Alva Chair in Human Genetics Canada Research Chair in Neurogenetics Professor of Human Genetics and Biochemistry Director, Lady Davis Institute Jewish General Hospital McGill University Montreal, Quebec, Canada Huntington F. Willard, PhD President and Director The Marine Biological Laboratory Woods Hole, Massachusetts and Professor of Human Genetics University of Chicago Chicago, Illinois
  • 4. Sumário Capa Folha de rosto Copyright Revisão científica Prefácio Agradecimentos Capítulo 1: Introdução O nascimento e o desenvolvimento da genética e da genômica Genética e genômica na medicina Prosseguimento Capítulo 2: Introdução ao Genoma Humano O genoma humano e a base cromossômica da hereditariedade Variação no genoma humano Transmissão do genoma Gametogênese humana e fertilização Relevância clínica da mitose e da meiose Capítulo 3: O Genoma Humano: Estrutura e Função Gênicas Informações do conteúdo do genoma humano O dogma central: DNA → RNA → proteína Organização e estrutura gênicas Fundamentos da expressão gênica
  • 5. Expressão gênica em ação Aspectos epigenéticos e epigenômicos da expressão gênica Expressão gênica como uma integração dos sinais genômicos e epigenômicos Desequilíbrio alélico na expressão gênica Variação na expressão gênica e sua relevância para a medicina Capítulo 4: Diversidade Genética Humana: Mutação e Polimorfismo A natureza da variação genética Variação herdada e polimorfismo no DNA A origem e a frequência de diferentes tipos de mutações Tipos de mutações e suas consequências Variação em genomas individuais Impacto da mutação e do polimorfismo Capítulo 5: Princípios da Citogenética Clínica e da Análise Genômica Introdução à citogenética e à análise genômica Anomalias cromossômicas Análise cromossômica e genômica no câncer Capítulo 6: Bases Cromossômica e Genômica das Doenças: Distúrbios dos Autossomos e dos Cromossomos Sexuais Mecanismos de anomalias Aneuploidia Dissomia uniparental Distúrbios genômicos: síndromes de microdeleção e duplicação Anomalias cromossômicas idiopáticas Segregação de anomalias familiares Distúrbios associados a imprinting genômico Cromossomos sexuais e suas anomalias Distúrbios de desenvolvimento sexual Distúrbios do neurodesenvolvimento e deficiência intelectual Capítulo 7: Padrões de Herança Monogênica Visão geral e conceitos Heredogramas Herança mendeliana
  • 6. Padrões autossômicos de herança mendeliana Herança ligada ao X Herança pseudoautossômica Mosaicismo Efeitos da origem parental nos padrões de herança Mutações dinâmicas: expansão de repetições instáveis Herança materna dos distúrbios causados por mutações no genoma mitocondrial Correlacionando genótipo e fenótipo Importância da história familiar na prática médica Capítulo 8: AHerança Complexa dos Distúrbios Multifatoriais Comuns Caracteres qualitativos e quantitativos Agregação familiar e correlação Determinação das contribuições relativas dos genes e do ambiente para as doenças complexas Exemplos de doenças multifatoriais comuns com uma contribuição genética Exemplos de características multifatoriais para as quais fatores genéticos e ambientais específicos são conhecidos O desafio da doença multifatorial de herança complexa Capítulo 9: Variação Genética nas Populações Genótipos e fenótipos nas populações Fatores que alteram o equilíbrio de Hardy-Weinberg Diferenças étnicas na frequência de diversas doenças genéticas Genética e ancestralidade Capítulo 10: Identificação da Base Genética para Doenças Humanas Base genética para análise de ligação e associação Mapeamento de genes de doenças humanas Do mapeamento gênico à identificação do gene Encontrar genes responsáveis por doenças por sequenciamento do genoma Capítulo 11: Bases Moleculares das Doenças Genéticas: Princípios Gerais e Lições a partir das Hemoglobinopatias O efeito das mutações sobre a função proteica Como as mutações alteram a formação de proteínas biologicamente normais A relação entre genótipo e fenótipo nas doenças genéticas As hemoglobinas
  • 7. As hemoglobinopatias Capítulo 12: Bases Moleculares, Bioquímicas e Celulares das Doenças Genéticas Doenças causadas por mutações em classes diferentes de proteínas Doenças que envolvem enzimas Defeitos em proteínas receptoras Defeitos de transporte Distúrbios de proteínas estruturais Distúrbios neurodegenerativos Comentários finais Capítulo 13: O Tratamento de Doenças Genéticas A situação atual do tratamento de doenças genéticas Considerações especiais no tratamento de doenças genéticas Tratamento através da manipulação do metabolismo Tratamento para aumentar a função do gene ou da proteína afetada Terapia gênica Medicina de precisão: o presente e o futuro do tratamento de doenças mendelianas Capítulo 14: Genética do Desenvolvimento e Defeitos Congênitos Biologia do desenvolvimento em medicina Introdução à biologia do desenvolvimento Os genes e o ambiente no desenvolvimento Conceitos básicos de biologia do desenvolvimento Mecanismos celulares e moleculares no desenvolvimento Interação dos mecanismos do desenvolvimento na embriogênese Comentários finais Capítulo 15: Genética e Genômica do Câncer Neoplasia Base genética do câncer Câncer em famílias Ocorrência familiar de câncer Câncer esporádico Alterações citogenéticas no câncer
  • 8. Aplicação da genômica para individualizar a terapia do câncer Câncer e o ambiente Capítulo 16: A valiação de Risco e Aconselhamento Genético História familiar na avaliação do risco Aconselhamento genético na prática clínica Determinação de riscos de recorrência Riscos de recorrência empíricos Diagnóstico molecular e baseado no genoma Capítulo 17: Diagnóstico e Triagem Pré-natais Métodos de Diagnóstico Pré-natal Indicações para O diagnóstico pré-natal por testes invasivos Triagem pré-natal Estudos laboratoriais Aconselhamento genético para o diagnóstico e triagem pré-natais Capítulo 18: Aplicação da Genômica à Medicina e Cuidados de Saúde Personalizados Triagem genética em populações Farmacogenômica Farmacogenômica como um traço complexo Triagem de suscetibilidade genética à doença Medicina genômica personalizada Capítulo 19: Questões Éticas e Sociais em Genética e Genômica Princípios de ética biomédica Dilemas éticos em genética médica Privacidade da informação genética Efeitos eugênicos e disgênicos da genética médica Genética na medicina Capítulo 20: Estudos de Casos Clínicos Ilustrando os Princípios Genéticos Autossômica Dominante Autossômica Dominante Multifatorial
  • 9. Multifatorial ou Autossômica Dominante Autossômico Dominante ou De novo Cromossômica com Defeito de Imprinting Autossômico Dominante Autossômica Dominante Autossômica Dominante Mutação Somática Herança Multifatorial Autossômica Recessiva Autossômica Dominante e Recessiva Ligada ao X Autossômica Dominante Autossômica Dominante Ligada ao X Autossômica Recessiva Ligada ao X Autossômica Recessiva Ligada ao X Autossômica Dominante, Autossômica Recessiva ou Poligênica Autossômica Dominante Autossômica Dominante Autossômica Dominante Multifatorial Deleção Cromossômica Espontânea Autossômica Dominante ou Recessiva Autossômica Dominante Autossômica Dominante Autossômica Recessiva Deleção Cromossômica Matrilinear, Mitocondrial Autossômica Dominante Multifatorial Ligada ao X Autossômica Dominante
  • 10. Deleção Cromossômica, Dissomia Uniparental Autossômica Dominante Ligada ao X Dominante Ligado ao Y ou Cromossômico Autossômica Recessiva Autossômica Recessiva Autossômica Recessiva Autossômica Semidominante Autossômica Dominante Cromossômica Autossômico Recessivo Glossário Fontes e Agradecimentos Respostas dos Problemas Índice
  • 11. Copyright © 2016 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-8400-3 ISBN versão eletrônica: 978-85-352-6626-9 THOMPSON & THOMPSON GENETICS IN MEDICINE, EIGHTH EDITION Copyright © 2016 by Elsevier Inc. All rights reserved. Previous editions copyrighted 2007, 2004, 2001, 1991, 1986, 1980, 1973, 1966. This translation of Thompson & Thompson Genetics In Medicine, Eighth Edition, by Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes and Huntington F. Willard, was undertaken by Elsevier Editora Ltda and is published by arrangement with Elsevier Inc. Esta tradução de Thompson & Thompson Genetics In Medicine, Eighth Edition, de Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes e Huntington F. Willard foi produzida por Elsevier Editora Ltda e publicada em conjunto com Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4377-0696-3 Capa Studio Creamcrackers Editoração Eletrônica Thomson Digital Elsevier Editora Ltda. Conhecimento sem Fronteiras Rua Sete de Setembro, n° 111 – 16° andar 20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ Rua Quintana, n° 753 – 8° andar 04569-011 – Brooklin – São Paulo – SP Serviço de Atendimento ao Cliente 0800 026 53 40 atendimento1@elsevier.com Consulte nosso catálogo completo, os últimos lançamentos e os serviços exclusivos no site www .elsevier.com.br Nota Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração dos métodos de pesquisa, das práticas profissionais ou do tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em sua própria experiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a segurança de outras
  • 12. pessoas, incluindo aquelas sobre as quais tenham responsabilidade profissional. Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especificado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a certificar-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da administração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas. Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado. O Editor CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ N957g 8. ed. Nussbaum, Robert L., 1950- Thompson & Thompson Genética Médica / Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes, Huntington F. Willard; tradução Ana Julia Perrotti-Garcia. - 8. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2016. il.; 28 cm. Tradução de: Thompson & Thompson genetics in medicine Inclui bibliografia ISBN 978-85-352-8400-3 1. Genética médica. I. McInnes, Roderick R. II. Willard, Huntington F. III. Título. IV . Título: Genética na medicina. 16-32669 CDD: 616.042 CDU: 616-056.7
  • 13. Revisão científica Cíntia Barros Santos-Rebouças Coordenadora Adjunta do Serviço de Genética Humana da Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ) Professora Associada do Departamento de Genética do Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes da UERJ Doutora em Ciências (Genética Humana) pela UERJ Bacharel em Ciências Biológicas pela UERJ Tradução Ana Julia Perrotti-Garcia (Caps. 9 e 19) Doutora em Língua Inglesa pelo Departamento de Letras Modernas da Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas da Universidade de São Paulo (DLM/FFLCH/USP) Mestre em Linguística Aplicada pela Pontifícia Universidade Católica de São Paulo (PUC-SP) Especialista em Tradução pela FFLCH/USP Cirurgiã-dentista pela Faculdade de Odontologia da USP Tradutora Intérprete pela UniFMU-SP Intérprete Médica Membro da International Medical Interpreters Association (IMIA) e da American Translators Association (A TA), EUA Agnes Cristina Fett-Conte (Cap. 8) Professora Adjunta da Disciplina de Genética Médica do Departamento de Biologia Molecular da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP/FUNFARME) Livre-docente em Genética Humana e Médica pela Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” (UNESP) Doutora e Mestre em Genética Humana e Médica pela UNESP Especialista em Citogenética Humana pela SBG e em Terapia Familiar Sistêmica pela FAMERP Graduada em Ciências Biológicas pela UNESP Ana Lúcia Brunialti (Casos Clínicos) Pós-doutora em Genética Animal pelo Instituto Nacional de Pesquisa Agronômica (INRA) – França Mestre e Doutora em Genética Humana pela Université Pierre et Marie Curie – Paris VI e Instituto Pasteur de Paris – França Graduada em Ciências Biológicas pela PUC Campinas Carlos Eduardo Steiner (Cap. 7) Professor Associado do Departamento de Genética Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) Doutor e Mestre em Genética pela UNICAMP Graduado em Medicina pela Universidade Federal do Paraná (UFPR) com Residência Médica em Genética Médica Carlos M.C. Maranduba (Fontes e Reconhecimento) Professor no Departamento de Biologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) Doutor em Biotecnologia (Genética Humana) pela USP Danuza Pinheiro Bastos Garcia de Mattos (Cap. 12)
  • 14. Professora Adjunta do Departamento de Microbiologia e Parasitologia da Universidade Federal Fluminense (UFF) Doutora em Medicina Veterinária pela UFF Mestre em Biologia Parasitária pelo Instituto Oswaldo Cruz/Fundação Oswaldo Cruz (IOC-FIOCRUZ) Graduada em Medicina Veterinária pela UFF Denise C. Rodrigues (Caps. 1, 2, 3, 6, 10 e 16) Pós-Graduada em Tradução pela Universidade de Franca (UNIFRAN) Bacharel em Tradução pela Universidade de Brasília (UnB) Eliseanne Nopper (Cap. 14) Especialista em Psiquiatria Clínica pela Faculdade de Medicina de Santo Amaro (FMSA) e Complexo Hospitalar do Mandaqui Graduada em Medicina pela FMSA – Organização Santamarense de Educação e Cultura (OSEC) da Universidade de Santo Amaro (UNISA) Geraldo Aleixo Passos (Cap. 17) Professor Associado e Livre-docente em Genética, Professor das Disciplinas de Genética e de Biologia Molecular das Faculdades de Odontologia e Medicina de Ribeirão Preto da USP Doutor em Bioquímica pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP Luciana Paroneto Medina (Cap. 4) Pós-doutora em Neurociências pela USP Doutora e Mestre em Ciências pela USP Graduada em Biomedicina pela Faculdades Metropolitanas Unidas (FMU) Marie Odile (Respostas aos problemas) Tradutora Monica Farah Pereira (Cap. 13) Doutora em Ciências Biológicas Pós-Graduada em Ciências Biológicas pela UERJ Sergio Jesus-Garcia (Caps. 15 e 18) Médico pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP) Especialista em Otorrinolaringologia pela FCMSCSP Tradutor Sheila Recepute (Cap. 5) Mestre em Genética e Melhoramento Especialista em Citologia Clínica – Citopatologia Licienciada em Ciências Biológicas Tatiana Ferreira Robaina (Índice) Doutora em Ciências pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Mestre em Patologia pela UFF Especialista em Estomatologia pela UFRJ Cirurgiã-dentista pela Universidade Federal de Pelotas (UFPel) Viviane Alves Gouveia (Cap. 11) Doutora em Ciências pela UNIFESP Mestre em Ciências pela UFMG Bacharela em Ciências Biológicas pela UFMG Wagner José Martins Paiva (Glossário) Professor no Departamento de Biologia Geral da Universidade Estadual de Londrina (UEL) Doutor em Ciências/Genética, Área de Concentração em Genética Humana (Citogenética) pela USP/FMRP
  • 15. Prefácio No prefácio à primeira edição da Genética Médica, publicada há quase 50 anos, James e Margaret Thompson escreveram: A genética é fundamental para as ciências básicas da educação médica pré-clínica e tem aplicações importantes na clínica médica, na saúde pública e na pesquisa médica. ... Este livro foi escrito para introduzir o estudante de medicina nos princípios da genética, como eles se aplicam à medicina, e para dar a ele uma base para a leitura de uma extensa e crescente literatura nessa área. Se seus colegas mais velhos também o considerarem útil, ficaremos duplamente satisfeitos. O que era verdade naquela época permanece ainda agora, conforme o nosso conhecimento sobre a genética e o genoma humano tem se tornado rapidamente uma parte integrante da saúde pública e da prática da medicina. Esta nova edição da Genética Médica, a oitava, procura cumprir as metas das sete anteriores, oferecendo uma exposição precisa dos princípios fundamentais da genética e da genômica humana e médica. Usando exemplos ilustrativos extraídos da medicina, continuamos a enfatizar os genes e os mecanismos que atuam nas doenças humanas. No entanto, muita coisa mudou desde a última edição deste livro. O ritmo rápido dos progressos decorrentes do Projeto Genoma Humano fornece um catálogo refinado de todos os genes humanos, sua sequência, e um extenso, e ainda crescente, banco de dados da variação humana em todo o mundo e sua relação com doenças. As informações do genoma estimularam a criação de novas ferramentas poderosas que estão mudando a pesquisa em genética humana e a prática da genética médica. Nós, então, continuamos a expandir o escopo do livro para incorporar os conceitos de cuidados de saúde da medicina personalizada e de precisão em Genética Médica, fornecendo mais exemplos de como a genômica está sendo usada para identificar as contribuições feitas pela variação genética das suscetibilidades às doenças e aos resultados dos tratamentos. O livro não pretende ser um compêndio de doenças genéticas nem é um tratado enciclopédico sobre a genética humana e a genômica em geral. Em vez disso, os autores esperam que a oitava edição da Genética Médica proporcione aos estudantes uma base para a compreensão da área da genética médica e da genômica, dando-lhes meios para estabelecer um programa de educação continuada nesta área. Os Casos Clínicos — introduzidos pela primeira vez na sexta edição para demonstrar e reforçar os princípios gerais das doenças hereditárias, a patogênese, o diagnóstico, o manejo e o aconselhamento — continuam a ser uma característica importante do livro. Expandimos a seção de casos de doenças complexas para acrescentar distúrbios mais comuns ao conjunto de casos. Para aumentar ainda mais o valor do ensinamento dos Casos Clínicos, continuamos a fornecer um número ao caso (em destaque na cor verde) ao longo do texto para direcionar os leitores diretamente à seção de Estudos de Casos Clínicos que é relevante para os conceitos que estão sendo discutidos naquele trecho do texto. Qualquer orientador em medicina ou genética, estudante do ciclo avançado, estudante de pós-graduação em genética e genômica, residente em qualquer área da medicina clínica, médico atuante, ou qualquer outro profissional da área da saúde, como enfermeiras e fisioterapeutas, deve considerar este livro uma obra extensa, mas não exaustiva (ou cansativa!) sobre os fundamentos da genética e genômica humanas aplicados à saúde e à doença.
  • 16. Agradecimentos Os autores desejam expressar sua estima e gratidão aos seus muitos colegas que, através de suas ideias, sugestões e críticas, melhoraram a oitava edição da Genética Médica. Em particular, somos gratos a Anthony Wynshaw-Boris, por compartilhar seu conhecimento e experiência sobre dismorfologia molecular e genética do desenvolvimento na redação do Capítulo 14, e a Ada Hamosh, por sua dedicação e administração contínua dos estudos de casos clínicos. Agradecemos também a Mark Blostein, Isabelle Carrier, Eduardo Diez, Voula Giannopoulos, Kostas Pantopoulos e Prem Ponka do Lady Davis Institute, McGill University; Katie Bungartz; Peter Byers, da University of Washington; Philippe Campeau, do Ste Justine University Hospital Research Center; Ronald Cohn, Chris Pearson, Peter Ray, Johanna Rommens e Stephen Scherer, do Hospital for Sick Children, de Toronto; Gary Corte e Ada Hamosh, da Johns Hopkins School of Medicine; Beverly Davidson, do Children’s Hospital of Philadelphia; Harold C. Dietz, do Howard Hughes Medical Institute e da Johns Hopkins School of Medicine; Evan Eichler, do Howard Hughes Medical Institute e da University of Washington; Geoffrey Ginsburg, da Duke University Medical Center; Douglas R. Higgs e William G. Wood, do Weatherall Institute of Molecular Medicine, Oxford University; Katherine A. High, do Howard Hughes Medical Institute e do Children’s Hospital of Philadelphia; Ruth Macpherson, da University of Ottawa Heart Institute; Mary Norton, da University of California San Francisco; Crista Lese Martin, do Geisinger Health System; M. Katharine Rudd e Lora Bean, da Emory University School of Medicine; Eric Shoubridge, da McGill University; Peter St. George-Hyslop, da University of Toronto and the Cambridge Institute for Medical Research; Paula Waters, da University of British Columbia; Robin Williamson; Daynna Wolff, da Medical University of South Carolina; e Huda Zoghbi do Howard Hughes Medical Institute e Baylor College of Medicine. Estendemos nossos profundos agradecimentos aos editores de apoio, sempre persistentes e determinados, à Elsevier, a Joan Ryan, a Mary Pohlman e a Meghan Ziegler. Mais importante, outra vez agradecemos às nossas famílias por sua paciência e compreensão pela muitas horas que passamos na criação da oitava edição da Genética Médica. E, por último e mais profundamente, expressamos nossa mais profunda gratidão à Dra Margaret Thompson, por nos dar a oportunidade de continuar o livro que ela criou há quase 50 anos com seu falecido marido, James S. Thompson. Peggy faleceu aos 94 anos, logo depois de termos completado esta última revisão da obra. O livro, ampla e simplesmente conhecido como “Thompson & Thompson”, vive como um legado de suas carreiras e de sua paixão pela genética na Medicina.
  • 17. C A P Í T U L O 1 Introdução O nascimento e o desenvolvimento da genética e da genômica Poucas áreas da ciência e da medicina estão vendo avanços com o mesmo ritmo que vivenciamos nos campos relacionados à genética e à genômica. Pode parecer surpreendente para muitos estudantes, hoje em dia, aprender que uma avaliação do papel da genética na medicina remonta há mais de um século, quando o médico britânico Archibald Garrod e outros reconheceram que as leis de Mendel sobre a herança poderiam explicar a recorrência de determinados distúrbios clínicos em famílias. Durante os anos que se seguiram, com os avanços da biologia celular e molecular, o campo da genética médica cresceu de uma pequena subespecialidade clínica interessada em algumas doenças hereditárias raras para uma especialidade médica reconhecida, cujos conceitos e abordagens são componentes importantes do diagnóstico e manejo de muitos transtornos, tanto comuns como raros. No início do século XXI, o Projeto Genoma Humano forneceu a sequência quase completa do DNAhumano — nosso genoma (o sufixo -oma vem do grego, significando “todos” ou “completo”) — que agora serve como a base dos esforços para catalogar todos os genes humanos, compreender as suas estruturas e regulação, determinar a extensão da variação desses genes em diferentes populações, e descobrir como a variação genética contribui para doenças. O genoma humano de qualquer indivíduo pode agora ser estudado em sua totalidade, em vez de um gene por vez. Esses avanços estão tornando possível o campo da medicina genômica, que visa a aplicar uma análise em larga escala do genoma humano e de seus produtos ao cuidado médico, incluindo o controle da expressão gênica, a variação gênica humana e as interações entre os genes e o ambiente. Genética e genômica na medicina A Prática da Genética O geneticista clínico geralmente é um médico que trabalha como parte de uma equipe de prestadores de cuidados à saúde, que inclui muitos outros médicos, enfermeiros e aconselhadores genéticos, e que avalia pacientes para possíveis doenças hereditárias. Eles caracterizam a doença do paciente por meio do histórico cuidadoso, avaliam possíveis modos de herança, providenciam o teste diagnóstico, desenvolvem planos de tratamento e vigilância e participam na divulgação para outros membros da família sob risco para o distúrbio. No entanto, os princípios e abordagens genéticos não são restritos a qualquer especialidade ou subespecialidade médica; eles permeiam por muitas das áreas da medicina — talvez todas. Aqui estão apenas alguns exemplos de como a genética e a genômica são aplicadas à medicina atualmente: • Um pediatra avalia uma criança com malformações congênitas múltiplas e solicita um teste genômico de alta resolução para detectar deleções ou duplicações cromossômicas submicroscópicas que estão abaixo do nível de resolução da análise cromossômica de rotina (Caso 32). • Um aconselhador genético especializado em câncer de mama hereditário oferece instrução, interpretação de exames e apoio a uma jovem mulher com história familiar de câncer hereditário de mama e de ovário (Caso 7). • Um obstetra envia uma amostra de vilosidades coriônicas coletadas de uma mulher grávida de 38 anos de idade para um laboratório de citogenética, com o objetivo de confirmar alterações no número ou na estrutura dos cromossomos fetais, após um resultado de triagem positivo a partir de um teste de sangue pré-natal não invasivo (Cap. 17). • Um hematologista combina a história familiar e clínica com o teste genético de um adulto jovem com trombose venosa profunda para avaliar os benefícios e riscos de iniciar e manter a terapia anticoagulante (Caso 46).
  • 18. • Um cirurgião utiliza a análise de microarranjos de expressão gênica em uma amostra de tumor de pulmão para determinar o prognóstico e orientar a tomada de decisões terapêuticas (Cap. 15). • Um oncologista pediátrico testa seus pacientes para variações genéticas que podem predizer uma resposta adequada ou uma reação adversa a um agente quimioterápico (Caso 45). • Um neurologista e consultor especialista em genética fornece testes do gene APOE para avaliar a suscetibilidade à doença de Alzheimer em uma mulher com um forte histórico familiar da doença, de modo que ela possa fazer planos financeiros de longo prazo adequados (Caso 4). • Um patologista forense utiliza bases de dados de polimorfismos genéticos em sua análise de amostras de DNA obtidas de itens pessoais das vítimas e parentes sobreviventes para identificar os restos mortais de um acidente aéreo. • Um gastrenterologista solicita a análise da sequência genômica para uma criança com uma história de vários anos de doença intestinal inflamatória grave e intratável. O sequenciamento revela uma mutação em um gene anteriormente insuspeito, esclarecendo o diagnóstico clínico e alterando o tratamento para o paciente (Cap. 16). • Os cientistas da indústria farmacêutica sequenciam o DNAde uma célula com câncer para identificar alterações específicas em vias de sinalização oncogênica, inapropriadamente ativadas por uma mutação somática, que levam ao desenvolvimento de inibidores específicos capazes de induzir remissões do câncer em pacientes (Caso 10). Categorias de Doenças Genéticas Praticamente toda doença é resultado da ação combinada de genes e ambiente, mas o papel relativo do componente genético pode ser grande ou pequeno. Entre os transtornos causados total ou parcialmente por fatores genéticos, três tipos principais são reconhecidos: distúrbios cromossômicos, distúrbios monogênicos e distúrbios multifatoriais. Nos distúrbios cromossômicos, o defeito não se deve a um único erro na sequência genética, mas a um excesso ou a uma deficiência de genes localizados em cromossomos inteiros ou em seus segmentos. Por exemplo, a presença de uma cópia extra do cromossomo 21 está associada a um distúrbio específico, a síndrome de Down, embora nenhum gene individual nesse cromossomo esteja alterado. A duplicação ou deleção de segmentos menores de cromossomos, que variam em tamanho de apenas um único gene até uma pequena porcentagem do comprimento de um cromossomo, pode causar defeitos congênitos complexos, como a síndrome de DiGeorge ou até mesmo autismo isolado sem qualquer alteração física evidente. Como um todo, os distúrbios cromossômicos são comuns, afetando cerca de sete a cada 1.000 nascidos vivos e sendo responsáveis por cerca de metade de todos os abortos espontâneos que ocorrem no primeiro trimestre de gravidez. Esses tipos de distúrbios são discutidos no Capítulo 6. Os distúrbios monogênicos são causados por mutações patogênicas em genes individuais. A mutação pode estar presente em ambos os cromossomos de um par (um de origem paterna e outro de origem materna) ou em apenas um cromossomo do par (combinado com uma cópia normal do gene na outra cópia cromossomômica). Distúrbios monogênicos frequentemente causam doenças que seguem um dos padrões de herança clássicos em famílias (autossômico recessivo, autossômico dominante ou ligado ao X). Em alguns casos, a mutação ocorre no genoma mitocondrial, e não no nuclear. De qualquer maneira, a causa é um erro crítico na informação genética transportada por um único gene. Distúrbios monogênicos, tais como a fibrose cística (Caso 12), a anemia falciforme (Caso 42) e a síndrome de Marfan (Caso 30), geralmente apresentam padrões de heredogramas evidentes e característicos. A maioria desses transtornos é rara, com uma frequência que pode ser de até um em 500 a 1.000 indivíduos, mas em geral muito menos. Ainda que sejam individualmente raros, os distúrbios monogênicos, como um todo, são responsáveis por uma proporção significativa de doenças e mortes. No geral, a incidência de distúrbios monogênicos graves na população pediátrica foi estimada como sendo de aproximadamente um a cada 300 nascidos vivos; ao longo de uma vida inteira, a prevalência de distúrbios monogênicos é de um em 50. Esses distúrbios são discutidos no Capítulo 7. As doenças multifatoriais com herança complexa são responsáveis pela maioria das doenças em que há um componente genético, conforme demonstrado por um maior risco de uma doença em gêmeos idênticos ou parentes próximos de indivíduos afetados em comparação com a população em geral e ainda quando a história familiar não se enquadra nos padrões de herança característicos observados nos transtornos de um único gene. As doenças multifatoriais incluem malformações congênitas, como a doença de Hirschsprung (Caso 22), as fendas labial e palatina, e as cardiopatias congênitas, assim como muitas doenças comuns da vida adulta, como a doença de
  • 19. Alzheimer (Caso 4), o diabetes e a doença arterial coronariana. Em muitas dessas condições, não parece haver um erro único na informação genética. Em vez disso, a doença resulta do impacto combinado de formas variantes em muitos genes diferentes, de modo que cada variante pode causar, proteger ou predispor a um defeito grave, frequentemente em conjunto com ou desencadeado por fatores ambientais. As estimativas do impacto de doenças multifatoriais variam de 5% na população pediátrica a mais de 60% na população em geral. Esses distúrbios são o assunto do Capítulo 8. Prosseguimento Durante 50 anos de vida dos alunos de pós-graduação e profissionais, é provável que ocorram mudanças significativas na descoberta, desenvolvimento e utilização de conhecimentos e ferramentas genéticas e genômicas na medicina. A julgar pelo ritmo acelerado das descobertas apenas na última década, é praticamente certo que estamos apenas no início de uma revolução no sentido de integrar o conhecimento sobre a genética e o genoma à saúde pública e à prática médica. Uma introdução à linguagem e aos conceitos de genética humana e médica e uma apreciação da perspectiva genética e genômica na saúde e na doença formarão a base para um aprendizado contínuo que faz parte da carreira de todo profissional de saúde. Referências gerais Feero, W. G., Guttmacher, A. E., Collins, F. S. Genomic medicine—an updated primer. N Engl J Med. 2010; 362:2001–2011. Ginsburg, G., Willard, H.F., eds. Genomic and personalized medicine; vols 1 & 2. Elsevier, New York, 2012. [ed 2].
  • 20. C A P Í T U L O 2 Introdução ao Genoma Humano Compreender a organização, a variação e a transmissão do genoma humano é essencial para a avaliação do papel da genética na medicina, assim como dos princípios que estão originando-se da genômica e da medicina personalizada. Com a disponibilização da sequência do genoma humano e da crescente conscientização do papel da variação do genoma nas doenças, é agora possível começar a explorar o impacto dessa variação na saúde humana em uma ampla escala. Acomparação de genomas individuais ressalta a primeira grande lição deste livro — cada indivíduo tem sua própria constituição de produtos gênicos, produzida em resposta às contribuições combinadas da sequência do genoma e de um conjunto particular de exposições ambientais e experiências. Como destacado no capítulo anterior, essa percepção reflete o que Garrod denominou de individualidade química há mais de um século e fornece a base conceitual para a prática da genômica e da medicina personalizada. Os avanços na tecnologia genômica e a consequente explosão do conhecimento e da informação provenientes do Projeto Genoma Humano estão desempenhando um papel cada vez mais transformador na integração e na aplicação de conceitos e nas descobertas em genética para a prática médica. O genoma humano e a base cromossômica da hereditariedade A avaliação da importância da genética para a medicina exige uma compreensão da natureza do material hereditário, de como ele é empacotado no genoma humano e de como ele é transmitido de uma célula a outra durante a divisão celular e ainda de geração a geração durante a reprodução. O genoma humano é composto por grandes quantidades de ácido desoxirribonucleico (DNA), o qual contém na sua estrutura a informação genética necessária para especificar todos os aspectos da embriogênese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da reprodução — essencialmente todos os aspectos que fazem do ser humano um organismo funcional. Toda célula nucleada do corpo carrega sua própria cópia do genoma humano, que contém, de acordo com as estimativas atuais, cerca de 20.000 a 50.000 genes (Quadro adiante). Os genes, que neste momento definimos simplesmente como unidades funcionais de informação genética, são codificados no DNA do genoma, organizados em várias organelas em forma de bastonete, denominadas cromossomos, no núcleo de cada célula. A influência de genes e da genética no estado de saúde e doença é profunda, e suas raízes encontram-se nas informações codificadas no DNAque compõe o genoma humano. An álise do cr omossomo e do gen oma n a medicin a clín ica A análise cromossômica e genômica tem se tornado um procedimento diagnóstico importante na medicina clínica. Conforme descrito mais detalhadamente nos capítulos subsequentes, essas aplicações incluem: • Diagnóstico clínico. Várias condições médicas, incluindo algumas que são comuns, estão associadas a mudanças no número ou na estrutura dos cromossomos e requerem a análise cromossômica ou genômica para o diagnóstico e aconselhamento genéticos (Caps. 5 e 6). • Identificação de genes. Um dos principais objetivos da genética médica e da genômica atualmente é a identificação de genes específicos e a elucidação de seus papéis na saúde e nas doenças. Esse tópico é mencionado várias vezes, sendo discutido em detalhes no Capítulo 10. • Genômica do câncer. Alterações genômicas e cromossômicas em células somáticas estão envolvidas no início e na progressão de muitos tipos de câncer (Cap. 15). • Tratamento de doenças. Aavaliação da integridade, da composição e do estado de diferenciação do genoma é crucial para o desenvolvimento de células-tronco pluripotentes paciente-específicas para fins terapêuticos
  • 21. (Cap. 13). • Diagnóstico pré-natal. Aanálise cromossômica e genômica é um procedimento essencial no diagnóstico pré- natal (Cap. 17). Cada espécie possui um complemento cromossômico característico (cariótipo) em termos de número, morfologia e conteúdo dos cromossomos que compõem seu genoma. Os genes estão dispostos linearmente ao longo dos cromossomos, sendo que cada gene tem uma posição precisa ou locus. Um mapa genético é o mapa da localização genômica dos genes e é característico de cada espécie e individual dentro da espécie. O estudo dos cromossomos, da sua estrutura e da sua hereditariedade é denominado citogenética. A ciência da citogenética humana data de 1956, quando foi estabelecido, pela primeira vez, que o número normal de cromossomos humanos é 46. Desde então, muito se aprendeu sobre os cromossomos humanos, sua estrutura e composição normais, e a identidade dos genes que eles contêm, bem como sobre suas inúmeras e variadas anormalidades. Com exceção das células que se desenvolvem em gametas (a linhagem germinativa), todas as células que contribuem para um corpo são chamadas de células somáticas (soma, corpo). O genoma contido no núcleo de células somáticas humanas consiste em 46 cromossomos, constituídos de 24 tipos diferentes dispostos em 23 pares (Fig. 2-1). Desses 23 pares, 22 são semelhantes em homens e mulheres e são chamados de autossomos, numerados em ordem pelo seu tamanho aparente do maior até o menor. O par restante compreende os dois tipos diferentes de cromossomos sexuais: um cromossomo X e um Y no sexo masculino e dois cromossomos X no sexo feminino. Cada cromossomo carrega um subconjunto diferente de genes dispostos linearmente ao longo do seu DNA. Os membros de um par de cromossomos (chamados de cromossomos homólogos ou homólogos) carregam informações genéticas equivalentes; isto é, eles possuem os mesmos genes na mesma ordem. Em qualquer locus específico, no entanto, os homólogos tanto podem ser idênticos como podem variar ligeiramente em sequência; essas diferentes formas de um gene são chamadas de alelos. Um membro de cada par de cromossomos é herdado do pai, e o outro, da mãe. Normalmente, os membros de um par de autossomos são microscopicamente indistinguíveis um do outro. No sexo feminino, os cromossomos sexuais, os dois cromossomos X, são igualmente indistinguíveis. No sexo masculino, no entanto, os cromossomos sexuais são diferentes. Um deles é um cromossomo X, idêntico ao X das mulheres, herdado por um homem a partir de sua mãe e transmitido às suas filhas; o outro, o cromossomo Y, é herdado do seu pai e transmitido aos seus filhos homens. No Capítulo 6, quando exploramos as bases cromossômicas e genômicas da doença, iremos observar algumas exceções à regra simples e quase universal de que as mulheres são XX e os homens são XY.
  • 22. FIGURA 2-1 Genoma humano, codificado tanto nos cromossomos nucleares quanto nos cromossomos mitocondriais. Veja Fontes & Agradecimentos. Além do genoma nuclear, uma pequena mas importante parte do genoma humano reside em mitocôndrias no citoplasma (Fig. 2-1). O cromossomo mitocondrial, descrito posteriormente neste capítulo, possui várias características incomuns que o distinguem do restante do genoma humano. Gen es n o gen oma h u man o O que é um gene? E quantos genes nós temos? Essas perguntas são mais difíceis de responder do que pode parecer. A palavra gene, introduzida pela primeira vez em 1908, tem sido utilizada em muitos contextos diferentes, desde que as características essenciais de “caracteres unitários” hereditários foram primeiramente delineadas por Mendel há mais de 150 anos. Para os médicos (e, na verdade, para Mendel e outros primeiros geneticistas), um gene pode ser definido por seu impacto observável em um organismo e em sua transmissão estatisticamente determinada de geração a geração. Para médicos geneticistas, um gene é reconhecido clinicamente no contexto de uma variante observável que conduz a uma doença clínica característica, sendo que atualmente são reconhecidas cerca de 5.000 dessas condições (Cap. 7). O Projeto Genoma Humano forneceu uma base mais sistemática para delinear os genes humanos, contando com a análise da sequência de DNA, em vez de com a perspicácia clínica e os estudos de família isoladamente; na verdade, essa foi uma das razões mais convincentes para iniciar o projeto no final da década de 1980. Contudo, mesmo com o produto da sequência terminado em 2003, ficou evidente que falta habilidade para reconhecer características da sequência que apontam para a existência ou identidade de um gene. Interpretar a
  • 23. sequência do genoma humano e relacionar sua variação com a biologia humana tanto na saúde como nas doenças é, portanto, um desafio permanente para a pesquisa biomédica. Embora o catálogo final de genes humanos permaneça como um alvo indefinido, reconhecemos dois tipos gerais de genes — aqueles cujo produto são uma proteína e aqueles cujos produtos são um RNAfuncional. • O número de genes que codificam proteína — reconhecidos pelas características no genoma que serão discutidas no Capítulo 3 — é estimado em cerca de 20.000 a 25.000. Neste livro, utilizamos aproximadamente 20.000 como número, e o leitor deve reconhecer que isto pode ser impreciso ou subestimado. • Além disso, no entanto, está claro há várias décadas que o produto final de alguns genes não é uma proteína, mas um RNAtranscrito a partir da sequência do DNA. Existem muitos tipos diferentes de genes de RNA (tipicamente chamados de genes não codificadores, para distingui-los dos genes codificadores de proteínas), e estima-se atualmente que existam, pelo menos, outros 20.000 a 25.000 genes de RNAnão codificadores em todo o genoma humano. Assim, em geral — e dependendo do que se quer dizer com o termo — o número total de genes no genoma humano é de cerca de 20.000 a 50.000. No entanto, o leitor compreenderá que este continua sendo um alvo em movimento, sujeito à evolução de definições, ao aumento da capacidade tecnológica e à precisão analítica, aos avanços na informática e à medicina digital, e a uma anotação mais completa do genoma. Estrutura do DNA: Uma Breve Revisão Antes de a organização do genoma humano e de seus cromossomos ser considerada em detalhes, é necessário avaliar a natureza do DNA que compõe o genoma. O DNA é uma macromolécula de ácido nucleico polimérica, composta por três tipos de unidades: um açúcar de cinco carbonos, a desoxirribose; uma base contendo nitrogênio; e um grupo fosfato (Fig. 2-2). As bases são de dois tipos, purinas e pirimidinas. No DNA, existem duas bases de purinas, adenina (A) e guanina (G), e duas bases de pirimidina, timina (T) e citosina (C). Os nucleotídeos, cada um composto por uma base, um fosfato e uma fração de açúcar, polimerizam-se em longas cadeias polinucleotídicas por ligações 5’-3’ fosfodiéster formadas entre unidades adjacentes de desoxirribose (Fig. 2-3A). No genoma humano, essas cadeias polinucleotídicas existem sob a forma de uma dupla hélice (Fig. 2-3B) que pode ter centenas de milhões de nucleotídeos de comprimento, no caso dos maiores cromossomos humanos.
  • 24. FIGURA 2-2 As quatro bases do DNAe a estrutura geral de um nucleotídeo no DNA. Cada uma das quatro bases liga-se à desoxirribose (por meio do nitrogênio mostrado em magenta) e a um grupo fosfato para formar os nucleotídeos correspondentes.
  • 25. FIGURA 2-3 Aestrutura do DNA. A, Uma porção de uma cadeia polinucleotídica de DNA, mostrando as ligações fosfodiéster 3’-5’ que ligam os nucleotídeos adjacentes. B, Modelo de dupla hélice do DNA, como proposto por Watson e Crick. Os “degraus” horizontais representam as bases pareadas. Diz-se que a hélice é voltada para a direita porque a fita que vai do lado esquerdo inferior para o lado direito superior cruza a fita oposta. Aparte detalhada da figura ilustra as duas fitas complementares de DNA, mostrando os pares de bases AT e GC. Note que a orientação das duas fitas é antiparalela. Veja Fontes & Agradecimentos. Aestrutura anatômica do DNAcarrega a informação química que possibilita a transmissão exata de informação genética de uma célula para suas células-filhas e de uma geração para a próxima. Ao mesmo tempo, a estrutura primária de DNAespecifica as sequências de aminoácidos das cadeias polipeptídicas de proteínas, como descrito no próximo capítulo. O DNA tem características especiais que lhe conferem essas propriedades. O estado nativo de DNA, como elucidado por James Watson e Francis Crick em 1953, é uma dupla hélice (Fig. 2-3B). A estrutura helicoidal assemelha-se a uma escada em espiral com giro para a direita, na qual suas duas cadeias polinucleotídicas seguem em direções opostas, mantidas juntas por ligações de hidrogênio entre os pares de bases: T de uma cadeia pareada com o Ada outra e G com C. Anatureza específica das informações genéticas codificadas no genoma humano encontra-se na sequência de Cs, As, Gs e Ts nas duas fitas da dupla hélice ao longo de cada um dos cromossomos, tanto do núcleo como da mitocôndria (Fig. 2-1). Devido à natureza complementar das duas fitas de DNA, o conhecimento da sequência de bases nucleotídicas de uma das fitas automaticamente possibilita determinar a sequência de bases na outra fita. Aestrutura de dupla fita das moléculas de DNApermite que elas se repliquem com precisão pela separação das duas fitas, seguida da síntese de duas novas fitas complementares, de acordo com a sequência da fita molde original (Fig. 2-4). Da mesma maneira, quando necessário, a complementaridade das bases permite o reparo eficaz e correto de danos às moléculas de DNA.
  • 26. FIGURA 2-4 Replicação de uma dupla hélice de DNA, resultando em duas moléculas-filhas idênticas, cada uma composta por uma fita parental e uma nova fita sintetizada. Estrutura de Cromossomos Humanos A composição dos genes no genoma humano, bem como os determinantes da sua expressão, é especificada no DNA dos 46 cromossomos humanos no núcleo juntamente com o cromossomo mitocondrial. Cada cromossomo humano é constituído por um único DNA de dupla hélice contínuo; ou seja, cada cromossomo é uma molécula de DNA de dupla fita longa e o genoma nuclear consiste, por conseguinte, em 46 moléculas de DNA lineares, totalizando mais de 6 bilhões de pares de nucleotídeos (Fig. 2-1). Contudo, os cromossomos não são duplas-hélices de DNA desprotegidas. Dentro de cada célula, o genoma é empacotado como cromatina, na qual o DNA genômico está conjugado com várias classes de proteínas especializadas. Exceto durante a divisão celular, a cromatina é distribuída por todo o núcleo e seu aspecto é relativamente homogêneo à aparência ao microscópio. Quando uma célula se divide, no entanto, o seu genoma condensa-se, aparecendo como cromossomos microscopicamente visíveis. Os cromossomos são, então, visíveis como estruturas discretas somente nas células em divisão, embora eles mantenham a sua integridade entre as divisões celulares. Amolécula de DNAde um cromossomo existe na cromatina como um complexo com uma família de proteínas cromossômicas básicas denominadas histonas. Essa unidade fundamental interage com um grupo heterogêneo de proteínas não histonas, que estão envolvidas no estabelecimento de um ambiente espacial e funcional adequado para garantir o comportamento cromossomômico normal e a expressão gênica apropriada. Cinco tipos principais de histonas desempenham um papel crucial no empacotamento da cromatina. Duas cópias de cada uma das quatro histonas principais H2A, H2B, H3 e H4 constituem um octâmero, ao redor do qual um segmento da dupla hélice de DNA se enrola, como uma linha ao redor de um carretel (Fig. 2-5). Aproximadamente 140 pares de bases (pb) do DNA estão associados a cada cerne das histonas, formando quase duas voltas ao redor do octâmero. Após um curto (de 20 a 60 pb) “espaçamento” no segmento de DNA, forma-se o
  • 27. próximo núcleo de complexo de DNA, e assim por diante, fornecendo à cromatina a aparência de “colar de contas”. Cada complexo de DNA com histonas centrais é chamado de nucleossomo (Fig. 2-5), que é a unidade estrutural básica da cromatina, e cada um dos 46 cromossomos humanos contém várias centenas de milhares até mais de um milhão de nucleossomos. Uma quinta histona, a H1, parece se ligar ao DNA na extremidade de cada nucleossomo, na região de espaçamento internucleossômico. A quantidade de DNA associada ao nucleossomo central, em conjunto com a região de espaçamento, é de aproximadamente 200 pb. FIGURA 2-5 Níveis hierárquicos do empacotamento da cromatina em um cromossomo humano. Além dos tipos principais, várias histonas especializadas podem substituir a H3 ou a H2A e conferir características específicas ao DNA genômico naquele local. As histonas também podem ser modificadas por alterações químicas e estas modificações podem alterar as propriedades dos nucleossomos que as contêm. Como discutido em mais detalhes no Capítulo 3, o padrão dos tipos de histonas principais e especializadas e suas modificações podem variar de um tipo celular para outro e acredita-se que especifique como o DNAé empacotado e quão acessível ele está às moléculas reguladoras que determinam a expressão do gene ou outras funções do genoma. Durante o ciclo celular, como veremos mais adiante neste capítulo, os cromossomos passam por estágios ordenados de condensação e descondensação. No entanto, mesmo quando os cromossomos estão em seu estado mais descondensado, em um estágio do ciclo celular chamado de intérfase, o DNAempacotado na cromatina está substancialmente mais condensado do que estaria como uma dupla hélice natural, livre de proteínas. Além disso, os longos cordões de nucleossomos são, por si mesmos, compactados em uma estrutura helicoidal secundária, uma fibra cilíndrica “solenoide” (do grego solenoeides, em forma de cilindro) que parece ser a unidade fundamental de organização da cromatina (Fig. 2-5). Os solenoides, por sua vez, são empacotados em alças ou domínios fixados em intervalos de aproximadamente 100.000 pb (o equivalente a 100 pares de quilobases [kb], porque 1 kb = 1.000 pb) de uma proteína-arcabouço dentro do núcleo. Especula-se que essas alças sejam unidades funcionais do genoma e que os pontos de inserção de cada alça sejam fixados ao longo do DNA cromossômico. Como veremos, um nível de controle da expressão gênica depende de como o DNAe os genes são empacotados em cromossomos e de sua associação com proteínas da cromatina no processo de empacotamento. A enorme quantidade de DNA genômico empacotado em um cromossomo pode ser estimada quando os cromossomos são tratados para liberar o DNA da proteína-arcabouço subjacente (Fig. 2-1). Quando o DNA é liberado dessa maneira, alças longas de DNA podem ser visualizadas e o arcabouço residual pode servir para a reprodução da estrutura de um cromossomo típico.
  • 28. O Cromossomo Mitocondrial Como mencionado anteriormente, um pequeno mas importante subconjunto de genes codificados no genoma humano reside no citoplasma, dentro das mitocôndrias (Fig. 2-1). Os genes mitocondriais apresentam herança exclusivamente materna (Cap. 7). As células humanas podem ter centenas de milhares de mitocôndrias, cada uma contendo várias cópias de uma molécula circular pequena, o cromossomo mitocondrial. A molécula de DNA mitocondrial possui apenas 16 kb de comprimento (somente uma pequena fração do comprimento do menor cromossomo nuclear) e codifica somente 37 genes. Os produtos desses genes atuam nas mitocôndrias, embora a maioria das proteínas dentro destas compreenda, de fato, produtos dos genes nucleares. Mutações em genes mitocondriais têm sido demonstradas em várias doenças herdadas maternalmente, bem como em distúrbios esporádicos (Caso 33) (Caps. 7 e 12). A Sequência do Genoma Humano Com uma compreensão geral da estrutura e da importância clínica de cromossomos e dos genes que eles carregam, os cientistas voltaram a atenção para a identificação de genes específicos e a sua localização no genoma humano. A partir desse amplo esforço surgiu o Projeto Genoma Humano, um consórcio internacional de centenas de laboratórios em todo o mundo, formado para determinar e montar a sequência dos 3,3 bilhões de pares de bases de DNAlocalizados entre os 24 tipos de cromossomos humanos. Ao longo de uma década e meia, alimentada pelos principais avanços na tecnologia de sequenciamento do DNA, grandes centros de sequenciamento colaboraram para montar sequências de cada cromossomo. Os genomas sequenciados vieram de vários indivíduos diferentes, e a sequência-consenso que resultou na conclusão do Projeto Genoma Humano foi relatada em 2003, como uma montagem de uma sequência de “referência”, usada como base para comparação posterior com sequências de genomas individuais. Essa sequência de referência é mantida em bancos de dados públicos para facilitar a descoberta científica e sua tradução em avanços úteis para a medicina. As sequências genômicas são tipicamente apresentadas na direção 5’ a 3’ em apenas uma das duas fitas da dupla hélice, devido à natureza complementar da estrutura do DNA descrita anteriormente — caso se conheça a sequência de uma fita, pode-se inferir a sequência da outra (Fig. 2-6).
  • 29. FIGURA 2-6 Uma porção da sequência de referência do genoma humano. Por convenção, as sequências são apresentadas a partir de uma única fita de DNA, porque a sequência da fita complementar pode ser inferida a partir da natureza de dupla fita do DNA (mostrada acima da sequência de referência). Asequência de DNAde um grupo de indivíduos é semelhante, mas não idêntica à da referência, com alterações de nucleotídeo único em alguns indivíduos e uma pequena deleção de duas bases em outro. Organização do Genoma Humano Os cromossomos não são apenas uma coleção aleatória de diferentes tipos de genes e outras sequências de DNA. Regiões do genoma com características semelhantes tendem a ser agrupadas, e a organização funcional do genoma reflete sua organização estrutural e sequência. Algumas regiões cromossômicas, ou até mesmo cromossomos inteiros, têm alto teor de conteúdo gênico (“rico em genes”), enquanto outras têm baixo (“pobre em genes”) (Fig. 2- 7). As consequências clínicas de anormalidades estruturais do genoma refletem a natureza específica dos genes e das sequências envolvidas. Dessa forma, as anormalidades de cromossomos ou regiões cromossômicas ricas em genes tendem a ser muito mais graves clinicamente do que defeitos de dimensões semelhantes envolvendo partes do genoma pobres em genes.
  • 30. FIGURA 2-7 Tamanho e conteúdo gênico dos 24 cromossomos humanos. A linha diagonal tracejada corresponde à densidade média de genes no genoma, aproximadamente 6,7 genes codificadores de proteínas por megabase (Mb). Os cromossomos que são relativamente ricos em genes estão acima da diagonal e tendem para o lado esquerdo superior. Os cromossomos que são relativamente pobres em genes estão abaixo da diagonal e tendem para o lado direito inferior. Veja Fontes & Agradecimentos. Como resultado do conhecimento adquirido a partir do Projeto Genoma Humano, é evidente que a organização de DNAno genoma humano é mais variada e complexa do que se pensava. Dos bilhões de pares de bases de DNA em qualquer genoma, menos de 1,5% realmente codifica proteínas. Acredita-se que elementos reguladores que influenciam ou determinam padrões de expressão gênica durante o desenvolvimento ou em diferentes tecidos representem apenas cerca de 5% da sequência adicional, embora análises mais recentes de características da cromatina sugiram que uma proporção muito mais elevada do genoma pode fornecer sinais que são relevantes para as funções do genoma. Somente cerca da metade do comprimento total linear do genoma consiste no chamado DNA de cópia única ou DNA único, isto é, o DNA cuja ordem linear de nucleotídeos específicos está representada apenas uma vez (ou no máximo algumas vezes) ao longo de todo o genoma. Esse conceito pode parecer surpreendente para alguns, já que há apenas quatro nucleotídeos diferentes no DNA. Mas, considere um pequeno trecho do genoma que tenha comprimento de apenas 10 bases; com quatro tipos de bases há mais de um milhão de sequências possíveis. E, embora a ordem de bases no genoma não seja totalmente aleatória, qualquer sequência particular de 16 bases poderia ser prevista ao acaso isoladamente por aparecer apenas uma vez em um dado genoma. O restante do genoma é composto por várias classes de DNA repetitivo e inclui o DNA cuja sequência de nucleotídeo é repetida, seja perfeitamente ou com alguma variação, centenas de milhões de vezes no genoma. Enquanto a maioria (mas não todos) dos 20.000 genes estimados no genoma codificadores de proteínas (veja o Quadro no início deste capítulo) é representada no DNAde cópia única, as sequências da fração de DNArepetitivo contribuem para manter a estrutura do cromossomo e são uma fonte importante de variação entre indivíduos diferentes; algumas dessas variações podem predispor a eventos patológicos no genoma, como veremos nos
  • 31. Capítulos 5 e 6. Sequências de DNA de Cópia Única Embora o DNA de cópia única componha pelo menos metade do DNA no genoma, muito de sua função permanece um mistério porque, como mencionado, sequências que realmente codificam proteínas (i.e., a porção codificante dos genes) constituem somente uma pequena proporção de todo o DNA de cópia única. A maioria do DNA de cópia única é encontrada em trechos curtos (vários pares de quilobases ou menos), intercalada com membros de várias famílias de DNArepetitivo. Aorganização dos genes em DNAde cópia única é abordada com mais detalhes no Capítulo 3. Sequências Repetitivas de DNA Várias categorias diferentes de DNA repetitivo são reconhecidas. Uma característica distintiva útil é saber se as sequências repetidas (“repetições”) estão agrupadas em um ou poucos locais ou se elas estão intercaladas com sequências de cópia única ao longo do cromossomo. Sequências repetidas agrupadas constituem cerca de 10% a 15% do genoma e consistem em arranjos de várias repetições curtas organizadas em um padrão “cabeça para cauda”. Os diferentes tipos de tais repetições em tandem são coletivamente chamados de DNAs satélites, e são assim chamados porque muitas famílias de repetições em tandem originais podem ser separadas por métodos bioquímicos a partir da maior parte do genoma como frações (“satélites”) diferentes de DNA. As famílias de repetições em tandem variam quanto à sua localização genômica e à natureza das sequências que compõem o arranjo. Em geral, esses arranjos podem se estender por vários milhões de pares de bases ou mais e constituir uma grande porcentagem do conteúdo de DNA de um cromossomo humano individual. Algumas sequências de repetições em tandem são importantes como ferramentas úteis na análise citogenética clínica (Cap. 5). Arranjos longos de repetições (com alguma variação) de uma sequência curta, tal como um pentanucleotídeo, são encontrados em grandes regiões geneticamente inertes nos cromossomos 1, 9 e 16 e constituem mais da metade do cromossomo Y (Cap. 6). Outras famílias de repetições em tandem são baseadas em repetições um pouco mais longas. Por exemplo, a família satélite-α de DNA é composta por arranjos em tandem de uma unidade de aproximadamente 171 pb, encontrados no centrômero de cada cromossomo humano, o qual é crucial para a fixação dos cromossomos aos microtúbulos do aparelho do fuso durante a divisão celular. Além do DNA de repetição em tandem, outra classe principal de DNA repetitivo no genoma consiste em sequências relacionadas que estão dispersas por todo o genoma, em vez de agrupadas em um ou poucos locais. Embora muitas famílias de DNA satisfaçam essa descrição geral, duas em particular merecem discussão, porque juntas constituem uma proporção significativa do genoma e porque foram implicadas em doenças genéticas. Entre os elementos repetitivos dispersos mais bem estudados estão aqueles que pertencem à chamada família Alu. Os membros dessa família possuem aproximadamente 300 pb de comprimento e estão relacionados uns com os outros, embora não possuam uma sequência de DNA idêntica. No total, existem mais de um milhão de membros da família Alu no genoma, compondo no mínimo 10% do DNAhumano. Uma segunda família de DNArepetitivo mais dispersa é chamada de família do elemento nuclear intercalado longo (LINE [do inglês, long interspersed nuclear element], às vezes chamado de L1). Os LINEs possuem até 6 kb de comprimento e são encontrados em aproximadamente 850.000 cópias por genoma, representando cerca de 20% do genoma. Ambas as famílias são abundantes em algumas regiões do genoma, mas relativamente escassas em outras — regiões ricas em conteúdo GC tendem a ser enriquecidas em elementos Alu, mas são desprovidas de sequências LINE, enquanto o oposto é verdadeiro para regiões do genoma mais ricas em A T. DNA Repetitivo e Doença Tanto sequências Alu como LINE têm sido implicadas como a causa de mutações em doenças hereditárias. Pelo menos algumas cópias das famílias LINE e Alu geram cópias de si mesmas que podem se integrar em outro local no genoma, ocasionalmente causando inativação por inserção de genes importantes do ponto de vista médico. A frequência de tais eventos que causam doenças genéticas em seres humanos é desconhecida, mas elas podem ser responsáveis por até uma em 500 mutações. Além disso, eventos de recombinação aberrante entre repetições LINE ou Alu diferentes também podem ser causa de mutação em algumas doenças genéticas (Cap. 12). Um tipo adicional importante de DNA repetitivo encontrado em muitos locais diferentes em todo o genoma
  • 32. inclui sequências que são duplicadas, muitas vezes com uma conservação extraordinariamente alta de sequências. As duplicações envolvendo segmentos substanciais de um cromossomo, chamadas de duplicações segmentadas, podem se estender por centenas de quilobases e corresponder a pelo menos 5% do genoma. Quando as regiões duplicadas contêm genes, rearranjos genômicos envolvendo as sequências duplicadas podem resultar em deleção da região (e dos genes) entre as cópias e, então, originar doenças (Caps. 5 e 6). Variação no genoma humano Com a conclusão da sequência de referência do genoma humano, muita atenção se voltou para a descoberta e catalogação de variações de sequência entre os diferentes indivíduos (incluindo indivíduos saudáveis e aqueles com várias doenças) e entre as diferentes populações ao redor do mundo. Como vamos explorar mais detalhadamente no Capítulo 4, há muitas dezenas de milhões de variantes de sequências comuns que são observadas com frequência significativa em uma ou mais populações; qualquer indivíduo carrega, pelo menos, 5 milhões dessas variantes de sequência. Além disso, existem inúmeras variantes muito raras, muitas das quais provavelmente existem em apenas um único ou em poucos indivíduos. Na verdade, dado o número de indivíduos em nossa espécie, essencialmente espera-se que cada par de bases no genoma humano varie em alguém em algum lugar no mundo. É por essa razão que a sequência do genoma humano original é considerada uma sequência de “referência” para a nossa espécie, mas que não é, na verdade, idêntica ao genoma de nenhum indivíduo. As primeiras estimativas eram de que quaisquer dois indivíduos aleatoriamente selecionados teriam sequências 99,9% idênticas ou, dito de outra forma, que um genoma individual teria duas versões diferentes (alelos) da sequência do genoma humano em cerca de três a cinco milhões de posições, com bases diferentes (p. ex., um T ou um G) nas cópias materna ou paternamente herdadas dessa posição particular da sequência (Fig. 2-6). Embora muitas dessas diferenças alélicas envolvam simplesmente um nucleotídeo, grande parte da variação consiste em inserções ou deleções de (geralmente) trechos curtos de sequência, variações no número de cópias de elementos repetidos (incluindo genes), ou inversões na ordem de sequências em uma determinada posição (locus) no genoma (Cap. 4). Atualmente sabe-se que a quantidade total do genoma envolvida nessa variação é substancialmente maior do que inicialmente estimado e aproxima-se de 0,5% entre quaisquer dois indivíduos escolhidos ao acaso. Como será abordado em capítulos posteriores, todo e qualquer tipo de variação pode influenciar a função biológica e, portanto, deve ser contabilizado em qualquer tentativa de compreender a contribuição da genética para a saúde humana. Transmissão do genoma Abase cromossômica da hereditariedade reside na cópia do genoma e na sua transmissão de uma célula para sua progênie durante a divisão celular típica e de uma geração para a próxima durante a reprodução, quando cópias únicas do genoma de cada um dos pais se reúnem em um novo embrião. Para alcançar essas formas de herança do genoma relacionadas mas distintas, existem dois tipos de divisão celular, a mitose e a meiose. A mitose é a divisão de células somáticas que regula o crescimento do corpo, a diferenciação e os efeitos da regeneração tecidual. A divisão mitótica normalmente resulta em duas células-filhas, cada uma com cromossomos e genes idênticos aos da célula-mãe. Pode haver dezenas ou mesmo centenas de mitoses sucessivas em uma linhagem de células somáticas. Ao contrário, a meiose ocorre apenas nas células da linha germinativa. A meiose resulta na formação de células reprodutivas (gametas), sendo que cada uma delas possui apenas 23 cromossomos — um de cada tipo de autossomo e ou X ou Y. Dessa forma, enquanto as células somáticas possuem um conteúdo cromossômico diploide (diploos, duplo) ou 2n (i.e., 46 cromossomos), os gametas possuem um conteúdo haploide (haploos, único) ou n (i.e., 23 cromossomos). As alterações no número ou na estrutura dos cromossomos, as quais em geral são clinicamente significativas, podem se originar tanto nas células somáticas quanto nas células germinativas por erros na divisão celular. O Ciclo Celular O ser humano inicia sua vida como um ovócito fertilizado (zigoto), uma célula diploide a partir da qual todas as células do corpo (estimadas como sendo de aproximadamente 100 trilhões em número) são derivadas por uma série
  • 33. de dezenas ou mesmo centenas de mitoses. A mitose é, obviamente, crucial para o crescimento e a diferenciação, mas ela constitui apenas uma pequena parte do ciclo de vida de uma célula. O período entre duas mitoses sucessivas é chamado de interfase, estado no qual uma célula passa a maior parte de sua vida. Imediatamente após a mitose, a célula entra em uma fase, chamada G1, em que não há síntese de DNA (Fig. 2- 8.). Algumas células passam por esse estágio em horas; outras despendem um tempo longo, dias ou anos, em G1. De fato, alguns tipos celulares, tais como os neurônios e as hemácias, não se dividem uma vez que estão totalmente diferenciadas; em vez disso, elas permanecem presas em uma fase distinta conhecida como G0 (“G zero”). Outras células, tais como as células do fígado, podem entrar em G0, mas após uma lesão no órgão, retornam à G1 e continuam por todo o ciclo celular. FIGURA 2-8 Um ciclo celular mitótico típico, descrito no texto. Os telômeros, o centrômero e as cromátides-irmãs estão indicados. O ciclo celular é orientado por uma série de pontos de controle que determinam o tempo despendido em cada etapa na mitose. Além disso, os pontos de controle monitoram e controlam a precisão da síntese de DNA, bem como a montagem e fixação de uma rede elaborada de microtúbulos que facilita o movimento dos cromossomos. Caso seja detectada uma lesão no genoma, esses pontos de controle mitóticos interrompem a progressão do ciclo celular até que reparos sejam realizados ou, se o dano for excessivo, até que a célula seja instruída a morrer por morte celular programada (um processo chamado de apoptose). Durante G1, cada célula contém uma cópia diploide do genoma. À medida que começa o processo de divisão celular, a célula entra na fase S, a fase da síntese programada de DNA, conduzindo à replicação precisa do DNA de cada cromossomo. Durante essa fase, cada cromossomo, que em G1 era uma molécula única de DNA, é duplicado e consiste em duas cromátides- irmãs (Fig. 2-8), sendo que cada uma contém uma cópia idêntica da dupla hélice de DNA linear original. As duas cromátides-irmãs são mantidas juntas fisicamente no centrômero, uma região de DNAque se associa a um número específico de proteínas para formar o cinetocoro. Essa estrutura complexa serve para ligar cada cromossomo aos microtúbulos do fuso mitótico e orientar o movimento dos cromossomos durante a mitose. Asíntese de DNAdurante a fase S não é sincrônica em todos os cromossomos nem em um cromossomo único; em vez disso, inicia-se em centenas até milhares de locais ao longo de cada cromossomo, chamados de origens de replicação do DNA. Os segmentos de um cromossomo individual possuem um tempo característico de replicação de 6 a 8 horas durante a fase S. As extremidades de cada
  • 34. cromossomo (ou cromátides) são marcadas por telômeros, que consistem em sequências especializadas de DNA repetitivo que garantem a integridade do cromossomo durante a divisão celular. A manutenção correta das extremidades dos cromossomos requer uma enzima especial chamada telomerase, que assegura que as extremidades de cada cromossomo sejam replicadas. Anatureza essencial desses elementos estruturais dos cromossomos e o seu papel em assegurar a integridade do genoma são ilustrados por uma série de condições clínicas que resultam de defeitos em elementos do telômero ou cinetocoro ou da maquinaria do ciclo celular, ou da replicação imprecisa de porções até mesmo pequenas do genoma (Quadro). Algumas dessas condições serão apresentadas em mais detalhes nos capítulos seguintes. Con sequ ên cias clín icas de an omalias e var iação n a est r u t u r a e mecân ica do cr omossomo Condições clinicamente relevantes, decorrentes de estrutura ou função anormais de elementos cromossômicos durante a divisão celular, incluem: • Um amplo espectro de anomalias congênitas em crianças com defeitos hereditários em genes que codificam componentes essenciais dos pontos de controle no fuso mitótico no cinetocoro • Uma série de defeitos de nascimento e transtornos do desenvolvimento devido à segregação anômala de cromossomos com centrômeros múltiplos ou ausentes (Cap. 6) • Uma variedade de cânceres associados a um excesso de replicação (amplificação) ou alteração do tempo de replicação em regiões específicas do genoma na fase S (Cap. 15) • Síndrome de Roberts de retardo do crescimento, encurtamento dos membros e microcefalia em crianças com alterações em um gene necessário para o alinhamento adequado das cromátides-irmãs e coesão na fase S • Falência ovariana prematura como uma das principais causas de infertilidade do sexo feminino, devido à mutação em um gene meiose-específico necessário para a coesão correta das cromátides-irmãs • As chamadas síndromes dos telômeros, uma série de distúrbios degenerativos que se apresenta desde a infância até a idade adulta em pacientes com encurtamento anormal dos telômeros, devido a defeitos nos componentes da telomerase • E, na outra extremidade do espectro, variantes gênicas comuns que se correlacionam com o número de cópias das repetições nos telômeros e com a expectativa de vida e a longevidade No final da fase S, o conteúdo de DNA da célula está duplicado, e cada célula nova contém duas cópias de genoma diploide. Após a fase S, a célula entra em um estágio breve chamado de G2. Ao longo de todo o ciclo celular, a célula aumenta gradualmente e, em seguida, duplica a sua massa total antes da próxima mitose. A fase G2 é finalizada por mitose, que começa quando cromossomos individuais tornam-se condensados e visíveis ao microscópio como filamentos estendidos finos, um processo que é discutido detalhadamente na seção seguinte. As fases G1, S e G2 constituem, juntas, a interfase. Em células humanas típicas em divisão, as três fases levam um total de 16 a 24 horas, enquanto a mitose dura apenas 1 a 2 horas (Fig. 2-8). Há uma grande variação, no entanto, na duração do ciclo celular, que se estende de poucas horas em células que se dividem rapidamente, tais como aquelas da derme da pele ou da mucosa intestinal, até meses em outros tipos celulares. Mitose Durante a fase mitótica do ciclo celular, um aparelho elaborado assegura que cada uma das duas células-filhas receba um conjunto completo de informação genética. Esse resultado é alcançado por um mecanismo que distribui uma cromátide de cada cromossomo para cada célula-filha (Fig. 2-9). O processo de distribuição de uma cópia de cada cromossomo para cada célula-filha é chamado de segregação cromossômica. A importância desse processo para o crescimento celular normal é ilustrada pela observação de que muitos tumores são, invariavelmente, caracterizados por um estado de desequilíbrio genético resultante de erros mitóticos na distribuição dos cromossomos para as células-filhas.
  • 35. FIGURA 2-9 Mitose. Somente dois pares de cromossomos são mostrados. Veja mais detalhes no texto. O processo de mitose é contínuo, mas cinco estágios, ilustrados na Figura 2-9, são distinguidos: prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. • Prófase. Este estágio é marcado por condensação gradual dos cromossomos, a formação do fuso mitótico e a formação de um par de centrossomos, a partir dos quais microtúbulos irradiam-se e, subsequentemente, assumem posições nos polos da célula. • Prometáfase. Aqui, a membrana nuclear se rompe, possibilitando que os cromossomos se dispersem dentro da célula e se fixem, pelos seus cinetocoros, aos microtúbulos do fuso mitótico. • Metáfase. Nesta fase, os cromossomos são maximamente condensados e alinham-se no plano equatorial da célula. • Anáfase. Os cromossomos separam-se no centrômero e as cromátides-irmãs de cada cromossomo agora se tornam cromossomos-filhos independentes, que se dirigem para os polos opostos da célula. • Telófase. Agora, os cromossomos começam a se descondensar do seu estado altamente contraído e uma membrana nuclear começa a se formar novamente em torno de cada um dos dois núcleos-filhos, que retomam o seu aspecto da interfase. Para concluir o processo de divisão celular, o citoplasma é clivado por um processo conhecido como citocinese. Existe uma diferença importante entre uma célula que entra na mitose e aquela que acabou de completar o processo. Uma célula em G2 tem um genoma totalmente replicado (i.e., um complemento 4n de DNA), e cada cromossomo consiste em um par de cromátides-irmãs. Em contraste, após a mitose, os cromossomos de cada célula-filha tem apenas uma cópia do genoma. Essa cópia não será duplicada até que uma célula-filha, por sua vez,
  • 36. atinja a fase S do próximo ciclo celular (Fig. 2-8). Todo o processo de mitose garante, assim, a duplicação e distribuição ordenadas do genoma através de divisões celulares sucessivas. O Cariótipo Humano Os cromossomos condensados de uma célula humana em divisão são mais facilmente analisados na metáfase ou prometáfase. Nessas etapas, os cromossomos são visíveis ao microscópio como uma dispersão cromossômica; cada cromossomo consiste em suas cromátides-irmãs, embora na maioria das preparações de cromossomos, as duas cromátides sejam mantidas unidas de modo tão firme que raramente são visíveis como entidades separadas. Conforme afirmado anteriormente, existem 24 tipos diferentes de cromossomos humanos, sendo que cada um deles pode ser distinguido citologicamente por uma combinação de tamanho total, de localização do centrômero e do conteúdo da sequência, este último com um reflexo de vários métodos de coloração. O centrômero é evidente como uma constrição primária, um estreitamento das cromátides-irmãs devido à formação do cinetocoro. Este é um marco citogenético reconhecível, que divide o cromossomo em dois braços, um braço curto designado p (para petit) e um braço longo designado q. A Figura 2-10 mostra uma célula em prometáfase, na qual os cromossomos foram corados com o método de coloração Giemsa (bandeamento G) (Cap. 5). Cada par de cromossomos cora-se em um padrão característico de bandas claras e escuras alternadas (bandas G) que se correlaciona grosseiramente com as características da sequência de DNA subjacente, tais como a composição de bases (i.e., a percentagem de pares de base que são GC ou A T) e a distribuição dos elementos de DNArepetitivo. Com tais técnicas de bandeamento, todos os cromossomos podem ser distinguidos individualmente, e a natureza de muitas alterações estruturais ou numéricas pode ser determinada, como vamos examinar com mais detalhes nos Capítulos 5 e 6.
  • 37. FIGURA 2-10 Dispersão cromossômica preparada a partir de uma cultura de linfócitos que foi corada pela técnica de bandeamento de Giemsa (bandas G). O núcleo corado mais escuro adjacente aos cromossomos é de uma célula diferente em interfase, quando o material cromossômico está difuso por todo o núcleo. Veja Fontes & Agradecimentos. Embora os especialistas possam frequentemente analisar cromossomos metafásicos diretamente ao microscópio, um procedimento comum é cortar os cromossomos de uma imagem digital ou fotomicrografia e organizá-los em pares em uma classificação padronizada (Fig. 2-11). O quadro completo é chamado de cariótipo. A palavra cariótipo é utilizada também para se referir a um conjunto de cromossomos padronizados de um indivíduo (“um cariótipo masculino normal”) ou de uma espécie (“o cariótipo humano”) e, como um verbo, para o processo de preparação dessa figura padronizada (“cariotipar”).
  • 38. FIGURA 2-11 Cariótipo humano masculino com bandeamento de Giemsa (bandas G). Os cromossomos estão no estágio de prometáfase da mitose e estão dispostos em uma classificação padronizada, numerados de 1 a 22 em ordem de tamanho, com os cromossomos X e Y mostrados separadamente. Veja Fontes & Agradecimentos. Ao contrário dos cromossomos observados em preparações coradas ao microscópio ou em fotografias, os cromossomos de células vivas são estruturas fluidas e dinâmicas. Durante a mitose, a cromatina de cada cromossomo da interfase condensa-se substancialmente (Fig. 2-12). Quando está em máxima condensação na metáfase, o DNAcromossômico é de cerca de 1/10.000 em relação ao seu estado totalmente estendido. Quando os cromossomos são preparados para revelar as bandas (como nas Figs. 2-10 e 2-11), até 1.000 ou mais bandas podem ser reconhecidas em preparações coradas de todos os cromossomos. Cada banda citogenética contém, portanto, até 50 ou mais genes, embora a densidade de genes no genoma, como mencionado anteriormente, seja variável.
  • 39. FIGURA 2-12 Ciclo de condensação e descondensação conforme um cromossomo prossegue pelo ciclo celular. Meiose A meiose, o processo pelo qual as células diploides dão origem a gametas haploides, envolve um tipo de divisão celular que é exclusivo de células germinativas. Em contraste com a mitose, a meiose consiste em uma etapa de replicação do DNAseguida de duas etapas de segregação cromossômica e divisão celular (veja meiose I e meiose II na Fig. 2-13). Como delineado aqui e ilustrado na Figura 2-14, a sequência geral de eventos nas meioses masculina e feminina é a mesma; no entanto, o momento da gametogênese é muito diferente nos dois sexos, como iremos descrever de modo mais completo adiante neste capítulo.
  • 40. FIGURA 2-13 Representação simplificada das etapas essenciais na meiose, consistindo em uma rodada de replicação do DNAseguida por duas rodadas de segregação cromossômica, meiose I e meiose II.
  • 41. FIGURA 2-14 Ameiose e suas consequências. Um par cromossômico único e um crossover único são mostrados, levando à formação de quatro gametas distintos. Os cromossomos replicam-se durante a interfase e começam a se condensar à medida que a célula entra na prófase da meiose I. Na meiose I, os cromossomos fazem sinapse e recombinam-se. Um crossing over é visível à medida que os homólogos se alinham na metáfase I, com os centrômeros orientados para polos opostos. Na anáfase I, a troca de DNAentre os homólogos é evidente, pois os cromossomos são puxados para polos opostos. Após completar a meiose I e a citocinese, a meiose II prossegue com uma divisão semelhante à da mitose. Os cinetocoros-irmãos separam-se e movem-se para polos opostos na anáfase II, obtendo-se quatro produtos haploides. A meiose I é também conhecida como a divisão reducional porque é a divisão em que o número de cromossomos é reduzido à metade por meio do pareamento dos homólogos na prófase e pela sua segregação em células diferentes na anáfase da meiose I. A meiose I também é notável porque é a fase em que ocorre a
  • 42. recombinação genética (também chamada de crossing over meiótico). Nesse processo, como mostrado por um par de cromossomos na Figura 2-14, segmentos homólogos de DNAsão trocados entre as cromátides não irmãs de um par de cromossomos homólogos, garantindo assim que nenhum dos gametas produzidos pela meiose seja idêntico ao outro. As consequências conceituais e práticas da recombinação para muitos aspectos da genética e genômica humana são substanciais e estão descritas no Quadro ao final desta seção. A prófase da meiose I difere da prófase mitótica de várias formas, com consequências genéticas importantes, porque os cromossomos homólogos precisam parear-se e trocar informações genéticas. A fase inicial mais crítica é chamada zigoteno, quando cromossomos homólogos começam a se alinhar ao longo de toda a sua extensão. O processo de pareamento meiótico — chamado de sinapse — é normalmente preciso, colocando sequências de DNAcorrespondentes em alinhamento ao longo da extensão do par cromossômico inteiro. Os homólogos pareados — agora chamados de bivalentes — são mantidos unidos por uma estrutura proteica semelhante a uma fita chamada de complexo sinaptonêmico, que é essencial para o processo de recombinação. Após a sinapse estar concluída, o crossing over meiótico ocorre durante o paquiteno, após o qual o complexo sinaptonêmico é degradado. A metáfase I começa, como na mitose, quando a membrana nuclear desaparece. Um fuso se forma e os cromossomos pareados alinham-se no plano equatorial com seus centrômeros orientados para diferentes polos (Fig. 2-14). A anáfase da meiose I novamente difere da fase correspondente da mitose. Aqui, são os dois membros de cada bivalente que se separam, não as cromátides-irmãs (compare a Fig. 2-14 com a Fig. 2-9). Os centrômeros homólogos (com suas cromátides-irmãs fixadas) são puxadas para os polos opostos da célula, um processo denominado disjunção. Assim, o número de cromossomos é dividido pela metade, e cada produto celular da meiose I possui um número haploide de cromossomos. Os 23 pares de cromossomos homólogos ordenam-se independentemente um do outro e, como resultado, os conjuntos de cromossomos paternos e maternos originais são organizados em combinações aleatórias. O número possível de combinações dos 23 pares de cromossomos que podem estar presentes nos gametas é de 223 (mais do que oito milhões). Devido ao processo de crossing over, no entanto, a variação do material genético que é transmitido de mãe para filho é realmente muito maior do que esta. Como resultado, cada cromátide caracteristicamente contém segmentos derivados de cada um dos membros do par de cromossomos parental original, tal como ilustrado esquematicamente na Figura 2-14. Por exemplo, nessa fase, um cromossomo humano típico grande seria composto de três a cinco segmentos, de origens paterna e materna alternadamente, como inferido a partir das variantes da sequência de DNAque distinguem os respectivos genomas parentais (Fig. 2-15).
  • 43. FIGURA 2-15 Efeito da recombinação homóloga na meiose. Neste exemplo, representando a herança de sequências em um cromossomo grande típico, um indivíduo tem homólogos distintos: um contendo sequências herdadas de seu pai (em azul) e um contendo sequências homólogas de sua mãe (em roxo). Após a meiose na espermatogênese, ele transmite uma cópia completa única desse cromossomo para seus dois filhos. Contudo, como resultado do crossing over (setas), a cópia que ele transmite para cada filho é composta por segmentos alternados das sequências dos dois avós. Acriança 1 herda uma cópia depois de dois crossovers, ao passo que a criança 2 herda uma cópia com três crossovers. Con sequ ên cias gen ét icas e r elevân cia médica de r ecombin ação h omóloga Alição de casa dessa parte do capítulo é simples: o conteúdo genético de cada gameta é único, por causa da variedade aleatória dos cromossomos parentais que embaralham a combinação de variantes de sequência
  • 44. entre cromossomos e por causa de recombinação homóloga que embaralha a combinação de variantes de sequência dentro de cada cromossomo. Isto tem consequências significativas para os padrões de variação genômica entre diferentes populações ao redor do mundo e para o diagnóstico e aconselhamento de muitas condições comuns com padrões complexos de herança (Caps. 8 e 10). Os valores e padrões de recombinação meiótica são determinados pelas variantes de sequência em genes específicos e em hots spots (“pontos quentes”) específicos, diferindo entre os indivíduos, entre os sexos, entre as famílias e entre as populações (Cap. 10). Pelo fato de a recombinação envolver o entrelaçamento físico de dois homólogos até o ponto adequado durante a meiose I, também é importante garantir a segregação cromossômica adequada durante a meiose. A falha em recombinar adequadamente pode levar à má segregação cromossômica (não disjunção) na meiose I e é uma causa frequente de perda gestacional e de anomalias cromossômicas como a síndrome de Down (Caps. 5 e 6). Grandes esforços contínuos para identificar genes e suas variantes responsáveis por várias condições clínicas dependem do rastreamento da herança de milhões de diferenças de sequência dentro das famílias ou do compartilhamento de variantes dentro de grupos de indivíduos até mesmo não aparentados, acometidos por uma determinada condição. A utilidade dessa abordagem, que descobriu milhares de associações gene-doença até o momento, depende dos padrões de recombinação homóloga na meiose (Cap. 10). Embora a recombinação homóloga em geral seja precisa, áreas de DNA repetitivo no genoma e genes com número de cópias variável na população são propensos a um ocasional crossing over desigual durante a meiose, levando a variações em características clinicamente relevantes, tais como resposta a fármacos, doenças comuns como as talassemias ou o autismo, ou anomalias da diferenciação sexual (Caps. 6, 8 e 11). Embora a recombinação homóloga seja uma parte normal e essencial da meiose, ela também ocorre, embora mais raramente, em células somáticas. As anomalias na recombinação somática são uma das causas de instabilidade genômica no câncer (Cap. 15). Depois da telófase da meiose I, as duas células-filhas haploides entram na interfase meiótica. Em contraste com a mitose, esta interfase é breve, e a meiose II começa. O ponto notável que distingue a interfase mitótica da meiótica é que não existe fase S (i.e., não há síntese de DNA e duplicação do genoma) entre a primeira e a segunda divisão meiótica. A meiose II é semelhante a uma mitose normal, exceto que o número de cromossomos é 23 em vez de 46; as cromátides de cada um dos 23 cromossomos separam-se e uma cromátide de cada cromossomo passa para cada célula-filha (Fig. 2-14). No entanto, como mencionado anteriormente, por causa do crossing over na meiose I, os cromossomos dos gametas resultantes não são idênticos (Fig. 2-15). Gametogênese humana e fertilização As células da linhagem germinativa que passam por meiose, os espermatócitos primários ou ovócitos primários, são derivadas do zigoto por uma longa série de mitoses antes do início da meiose. Os gametas masculinos e femininos têm histórias diferentes, marcadas por diferentes padrões de expressão de genes que refletem sua origem de desenvolvimento como um embrião XY ou XX. As células germinativas primordiais humanas são reconhecíveis na 4ª semana do desenvolvimento fora do embrião propriamente, no endoderma do saco vitelino. A partir daí, elas migram durante a 6ª semana para as cristas genitais e associam-se a células somáticas formando as gônadas primitivas, que logo se diferenciam em testículos ou ovários, dependendo da constituição do cromossomo sexual das células (XY ou XX), conforme examinamos com mais detalhes no Capítulo 6. Tanto a espermatogênese como a ovogênese exigem meiose, mas possuem diferenças importantes nos detalhes e no tempo despendido, o que pode ter consequências clínicas e genéticas para a prole. Ameiose feminina é iniciada mais cedo durante a vida fetal, em um número limitado de células. Ao contrário, a meiose masculina é iniciada continuamente em muitas células a partir de uma população de células em divisão por toda a vida adulta do homem. No sexo feminino, estágios sucessivos da meiose ocorrem durante várias décadas — no ovário fetal antes de a mulher em questão até mesmo nascer, no ovócito próximo ao período da ovulação na mulher sexualmente madura, e após a fertilização do óvulo que pode tornar-se a prole daquela mulher. Embora os estágios pós-fertilização possam ser estudados in vitro, o acesso aos estágios iniciais é limitado. O material testicular para o estudo da
  • 45. meiose masculina é menos difícil de ser obtido, pois uma biópsia testicular é incluída na avaliação de muitos homens que procuram atendimento em clínicas de infertilidade. Ainda há muito a ser aprendido sobre a citogenética, bioquímica e mecanismos moleculares envolvidos na meiose normal e sobre as causas e consequências das irregularidades meióticas. Espermatogênese Os estágios da espermatogénese são mostrados na Figura 2-16. Os túbulos seminíferos dos testículos são revestidos com espermatogônias, que se desenvolvem a partir de células germinativas primordiais por uma longa série de mitoses e que estão em diferentes estágios de diferenciação. O esperma (espermatozoides) é formado somente após a maturidade sexual ser atingida. O último tipo de célula na sequência de desenvolvimento é o espermatócito primário, uma célula germinativa diploide que sofre meiose I, formando dois espermatócitos secundários haploides. Os espermatócitos secundários rapidamente entram na meiose II, cada um formando duas espermátides, que se diferenciam, sem mais divisões, nos espermatozoides. Nos seres humanos, o processo completo leva cerca de 64 dias. O enorme número de espermatozoides produzidos, aproximadamente 200 milhões por ejaculação e com uma estimativa de 1012 durante toda a vida, exige várias centenas de mitoses sucessivas.
  • 46. FIGURA 2-16 Espermatogênese humana em relação a duas divisões meióticas. Asequência de eventos começa na puberdade e leva cerca de 64 dias para ser concluída. O número do cromossomo (46 ou 23) e a constituição dos cromossomos sexuais (X ou Y) de cada célula são mostrados. Veja Fontes & Agradecimentos. Como discutido anteriormente, a meiose normal exige o pareamento de cromossomos homólogos, seguido de recombinação. Os autossomos e os cromossomos X no sexo feminino não apresentam dificuldades incomuns nesse aspecto; mas como ficam os cromossomos X e Y durante a espermatogênese? Embora os cromossomos X e Y sejam diferentes e não sejam homólogos em um sentido estrito, eles possuem segmentos curtos relativamente idênticos nas extremidades de seus respectivos braços curtos (Xp e Yp) e longos (Xq e Yq) (Cap. 6). O pareamento e o crossing over ocorrem em ambas as regiões durante a meiose I. Esses segmentos homólogos são chamados de pseudoautossômicos, refletindo o seu comportamento de pareamento e recombinação semelhante ao dos autossomos, apesar de estarem em diferentes cromossomos sexuais.
  • 47. Ovocitogênese Ao contrário da espermatogênese, que é iniciada apenas na puberdade, a ovocitogênese inicia-se durante o desenvolvimento fetal da mulher (Fig. 2-17). Os ovócitos se desenvolvem a partir de ovogônias, células do córtex ovariano que desceram das células germinativas primordiais por uma série de cerca de 20 mitoses. Cada ovogônia é uma célula central em um folículo em desenvolvimento. Por volta do 3° mês de desenvolvimento fetal, as ovogônias do embrião começam a se desenvolver em ovócitos primários, sendo que a maioria deles já entrou na prófase da meiose I. O processo de ovogênese não é sincronizado, e tanto o estágio inicial como o tardio coexistem no ovário fetal. Embora existam vários milhões de ovócitos no momento do nascimento, a maioria destes degenera; os outros permanecem retidos na prófase I (Fig. 2-14) ao longo de décadas. Apenas cerca de 400, por fim, amadurecem e ovulam como parte de um ciclo menstrual da mulher.
  • 48. FIGURA 2-17 Ovocitogênese humana e fertilização em relação às duas divisões meióticas. Os ovócitos primários são formados no pré-natal e permanecem suspensos na prófase da meiose I por anos até o início da puberdade. Um ovócito completa a meiose I à medida que seu folículo amadurece, resultando em um ovócito secundário e no primeiro glóbulo polar. Após a ovulação, cada ovócito continua até a metáfase da meiose II. Ameiose II é concluída somente se a fertilização ocorrer, resultando em um óvulo maduro fertilizado e no segundo glóbulo polar. Depois que uma mulher atinge a maturidade sexual, os folículos individuais começam a crescer e amadurecer, e poucos (em média um por mês) são ovulados. Pouco antes da ovulação, o ovócito rapidamente completa a meiose I, dividindo-se de forma que uma célula torna-se o ovócito secundário (um ovo ou óvulo), contendo a maior parte do citoplasma com suas organelas; a outra célula torna-se o primeiro glóbulo polar (Fig. 2-17). A meiose II começa prontamente e prossegue para o estágio de metáfase durante a ovulação, onde ela para novamente, e é somente concluída se ocorrer a fertilização.