O documento resume um estudo que investigou os efeitos do óleo de copaíba em ratos com artrite induzida experimentalmente. O óleo de copaíba reduziu parcialmente a inflamação na dose de 0,58 g/kg, mas não na dose maior de 1,15 g/kg, que pode ter sido tóxica para o fígado. O óleo também melhorou o estresse oxidativo hepático na dose maior, possivelmente estimulando enzimas antioxidantes, mas não na dose menor.

1. [Copaíba 006]
Óleo essencial: Copaifera reticulata
Composto: β-cariofileno
Título: Anti-Inflammatory and Antioxidant Actions of Copaiba Oil Are Related to Liver
Cell Modifications in Arthritic Rats
"Ações anti-inflamatórias e antioxidantes do óleo de copaíba estão relacionadas às
modificações das células hepáticas em ratos artríticos"
Autor: Castro Ghizoni CV, Arssufi Ames AP, Lameira OA, Bersani Amado CA, Sá
Nakanishi AB, Bracht L, Marçal Natali MR, Peralta RM, Bracht A, Comar JF.
Journal: Journal of Cellular Biochemistry
Vol (Issue): 118 (10)
Ano: 2017
DOI: 10.1002/jcb.25998
TAGs: Artrite; artrite reumatoide; anti-inflamatório; articulações; óleo de copaíba;
Copaifera reticulata; metabolismo hepático; toxicidade hepática; β-cariofileno;
inflamação; células hepáticas; uso oral; fígado; adjuvante; edema de pata; doença
autoimune; gliconeogênese; inflamações sistêmicas; in vivo; in vitro; antioxidante;
resposta inflamatória; hepatócitos; doença sistêmica; estruturas celulares; estado
redox; citotoxicidade; medicamentos antirreumáticos; poliartrite; aumento de peso;
histologia; análise morfológica; estresse oxidativo; glândulas adrenais; linfonodos;
sistema antioxidante endógeno; espécies reativas de oxigênio; função hepática; doença
inflamatória autoimune e crônica.
Sobre o artigo:
A artrite reumatoide é uma doença inflamatória autoimune e crônica que afeta
principalmente as pequenas articulações das mãos e dos pés. Esta ocorre em 0,5 a 1%

2. da população adulta em todo o mundo e, além das manifestações osteoarticulares,
está associada a um aumento da taxa de mortalidade, principalmente porque é uma
doença sistêmica que acaba afetando outros órgãos como cérebro, coração, pulmão e
tecido vascular.
A fisiopatologia da artrite envolve uma hiperplasia intensa da membrana sinovial e
cartilagem com participação de linfócitos T e B, macrófagos, fibroblastos, citocinas
pró-inflamatórias e superprodução de espécies reativas, que atuam como mediadores
de lesão tecidual.
O estado oxidativo é igualmente alterado no sangue de pacientes com artrite
reumatóide e também no fígado, cérebro e coração de ratos com artrite adjuvante. As
alterações metabólicas também são proeminentes, como a condição de perda
muscular conhecida como caquexia reumatoide, que ocorre em aproximadamente 2/3
de todos os pacientes e é mediada por citocinas pró-inflamatórias.
As alterações metabólicas são igualmente significativas em ratos com artrite induzida
por adjuvante, que apresentam, além da caquexia, alterações substanciais no
metabolismo do fígado, como taxas mais alta de consumo de oxigênio, gliconeogênese
reduzida, glicólise aumentada e metabolismo reduzido de xenobióticos.
Particularmente no fígado de rato artrítico, onde as alterações metabólicas são
proeminentes e o estresse oxidativo também é mais pronunciado, quando comparado a
outros órgãos, como cérebro e coração.
As alterações tanto do metabolismo quanto do estado oxidativo no fígado parecem
estar associadas às alterações metabólicas que ocorrem no corpo como consequência
da inflamação sistêmica.
A artrite reumatoide é incurável e o tratamento visa induzir a remissão dos sintomas e
prevenir a recidiva da doença. Os tipos de medicamentos usados dependem da
gravidade dos sintomas, mas anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), corticoides e
medicamentos antirreumáticos modificadores de doenças (MARMDs) são atualmente
os principais agentes usados para o tratamento da doença.

3. Os medicamentos fitoterápicos também têm sido empregados para complementar a
terapia convencional e têm demonstrado eficácia promissora. O óleo de copaíba, por
exemplo, é uma oleoresina extraída do tronco de leguminosas arbóreas do gênero
Copaifera, nativas das regiões tropicais da América do Sul.
A Copaifera reticulata é a espécie mais abundante na Amazônia brasileira e seu óleo é
um importante fitoterápico amazônico comercializado mundialmente e utilizado para
diversos fins terapêuticos, principalmente como anti-inflamatório.
No entanto, outras propriedades farmacológicas têm sido atribuídas ao óleo, como as
atividades antioxidante, antitumoral, antibacteriana, antipsoríase, antinociceptiva e
neuroprotetora.
O óleo de copaíba é uma mistura de sesquiterpenos e diterpenos, sendo o β-cariofileno
(sesquiterpeno) seu principal composto na maioria das espécies e o qual compartilha
muitas das propriedades farmacológicas, principalmente a atividade antiinflamatória.
Considerando as propriedades acima mencionadas do óleo de copaíba, parece
razoável supor que o óleo de copaíba poderia ser capaz de atenuar as inflamações
articulares e sistêmicas que ocorrem na artrite reumatoide.
Estudos anteriores já demonstraram a eficácia antiinflamatória do óleo de copaíba in
vitro e também in vivo por sua capacidade de inibir a inflamação aguda em ratos e
camundongos.
No entanto, até agora, nenhum estudo avaliou se o óleo de copaíba é capaz de inibir a
inflamação crônica e sistêmica que ocorre na artrite reumatoide.
Portanto, o presente estudo foi planejado para investigar a ação do óleo de copaíba,
extraído de C. reticulata e administrado por via oral, sobre a inflamação sistêmica,
metabolismo hepático e estado oxidativo de ratos com poliartrite induzida por adjuvante
(uma patologia autoimune experimental que compartilha muitas características da
artrite reumatoide humana).

4. Contudo, estudos anteriores também sugeriram que o tratamento de ratos com óleo de
copaíba pode ser prejudicial ao fígado. Por esse motivo, parâmetros plasmáticos e de
histologia hepática foram avaliados adicionalmente para investigar a potencial
toxicidade do óleo no fígado, que é o primeiro órgão que o recebe após a absorção
intestinal quando ingerido por via oral.
Considerando que a artrite reumatoide pode variar de uma forma leve a outra mais
grave e disseminada, o presente estudo tem como objetivo fornecer dados sobre os
efeitos sistêmicos do óleo de copaíba, incluindo uma possível toxicidade hepática em
ratos com poliartrite.
Isso também deve permitir extrapolações para pacientes com artrite reumatoide,
particularmente para aqueles que manifestam a forma mais agressiva de artrite.
Para tal, 63 ratos foram distribuídos aleatoriamente em nove grupos:
● Controle (Csal), aos quais foi administrada solução salina;
● Controle (Ccor), aos quais foi administrado óleo de milho;
● Controle tratado (CCO 0,58 e CCO 1,15), que foram tratados com óleo de
copaíba nas doses de 0,58 e 1,15 g · Kg -1;
● Ratos artríticos (Asal), aos quais foi administrada solução salina;
● Ratos artríticos (Acor), aos quais foi administrado óleo de milho;
● Ratos artríticos tratados (ACO 0,58 e ACO 1,15), que receberam óleo de
copaíba nas doses de 0,58 e 1,15 g · Kg -1;
● Controle positivo (IBU), ratos artríticos tratados com ibuprofeno na dose de 30 g
· Kg -1.
Os animais foram tratados uma vez ao dia por administração oral durante 5 dias antes
da indução de artrite e por 18 dias adicionais após.
Resultados:
O modelo experimental usado no presente estudo usa uma alta dose de adjuvante (500
µg) e é considerado um modelo de artrite grave em ratos, que mostra uma resposta
inflamatória generalizada.

5. Nesse modelo, os animais desenvolvem uma intensa resposta inflamatória ao
adjuvante na pata contralateral (poliartrite) e, além disso, apresentam sinais de
caquexia e manifestações inflamatórias sistêmicas – as quais foram observadas,
conforme evidenciado pelo aumento da atividade da mieloperoxidase plasmática,
diminuição dos níveis de albumina plasmática, lesões secundárias graves a artrite na
cauda e orelhas associadas ao aumento do peso das adrenais e linfonodos.
Além disso, as alterações histológicas, o aumento do estresse oxidativo e as
modificações metabólicas observadas no fígado de ratos artríticos, especificamente a
diminuição da gliconeogênese, também corroboram com esses resultados.
Em relação aos efeitos anti-inflamatórios do óleo de copaíba na artrite, o tratamento foi
apenas parcialmente eficaz, pois foi capaz de diminuir o edema da pata contralateral,
mas não foi capaz de diminuir as lesões secundárias decorrentes da artrite na cauda e
nas orelhas.
Além disso, na dose de 0,58 g · Kg -1, o óleo de copaíba diminuiu consideravelmente o
peso das glândulas suprarrenais e dos linfonodos e a atividade da mieloperoxidase
plasmática.
No entanto, é importante ressaltar novamente que a artrite adjuvante utilizada no
presente estudo é grave, com resposta inflamatória generalizada.
Portanto, o único efeito moderado do óleo de copaíba na artrite não pode ser
subestimado, pois ele reforça as ações anti-inflamatórias já demonstradas
anteriormente usando outros sistemas experimentais de inflamação in vitro e in vivo.
O componente do óleo de copaíba responsável pelo efeito anti-inflamatório ainda não
foi definitivamente confirmado, mas é provavelmente o β-cariofileno, um composto com

6. atividade antiinflamatória bem documentada, e nesse estudo, esse composto foi
responsável por 37,6% da composição do óleo usado.
Curiosamente, o óleo de copaíba na dose de 0,58 g · Kg -1 foi eficaz em diminuir o
peso das glândulas adrenais (glândulas endócrinas que secretam hormônios na
corrente sanguínea) e linfonodos (gânglios linfáticos), mas não foi eficaz na dose de
1,15 g · Kg -1.
Esses resultados parecem contraditórios, entretanto, o tratamento de ratos controle
com óleo de copaíba na dose de 1,15 g · Kg -1 também diminuiu o ganho de peso
corporal e, adicionalmente, induziu modificações histológicas no fígado. Portanto,
esses efeitos nos ratos controle parecem indicar uma ação nociva do óleo na dose de
1,15 g · Kg -1.
Em relação à ação do óleo de copaíba sobre o estado oxidativo, o tratamento foi eficaz
em diminuir o estresse oxidativo no fígado apenas na dose de 1,15 g · Kg -1.
Existem três mecanismos possíveis pelos quais o óleo de copaíba pode melhorar o
estresse oxidativo no fígado: (1) diminuindo o processo inflamatório; (2) exercendo uma
atividade antioxidante direta; ou (3) estimulando o sistema antioxidante endógeno.
Com relação ao mecanismo (1), é uma noção geral que as células inflamatórias são
responsáveis pela produção de um excesso de espécies reativas (radicais livres) e
outros mediadores inflamatórios, que podem causar lesões oxidativas e inflamatórias.
Assim, se a inflamação diminui, as lesões oxidativas também diminuem. Porém, na
dose de 0,58 g · Kg -1 o óleo de copaíba não diminuiu o estresse oxidativo no fígado,
apesar de ser mais eficaz como anti-inflamatório do que na dose de 1,15 g · Kg -1.
Portanto, não é provável que o estresse oxidativo hepático tenha sido diminuído por um
mecanismo dependente da ação antiinflamatória.

7. Como o óleo de copaíba usado no presente estudo contém uma quantidade maior de
β-cariofileno, seria de se esperar uma atividade de eliminação de radicais livres a partir
do óleo.
Por outro lado, o sistema antioxidante, especificamente o conteúdo de GSH do fígado e
a atividade da catalase, que são importantes enzimas antioxidantes, foram aumentados
pelo tratamento com óleo de copaíba com ambas as doses. Portanto, é possível que o
óleo de copaíba esteja estimulando o sistema antioxidante endógeno do fígado.
Em relação ao metabolismo hepático, apenas a gliconeogênese foi diminuída no fígado
de animais artríticos (em comparação com os controles).
O tratamento com óleo de copaíba 1,15 g · Kg -1 diminuiu tanto a glicogenólise quanto
a glicólise no fígado de ratos artríticos, mas não modificou essas variáveis no controle
ou mesmo em ratos artríticos tratados com a dose de 0,58 g · Kg -1.
A restrição desses efeitos apenas ao quadro artrítico parece estar associada a um
possível efeito deletério do óleo de copaíba na dose de 1,15 g · Kg -1, que pode levar à
um comprometimento da função hepática ou pelo menos a um comprometimento da
maquinaria glicogenolítica do fígado. Assim, o fígado de ratos artríticos parece ser mais
vulnerável às ações nocivas do óleo de copaíba do que o fígado de ratos controle.
É plausível que o maior teor de glicogênio possa estar protegendo o fígado de ratos
controle contra os efeitos nocivos do óleo de copaíba, e outras pesquisas já
confirmaram essa hipótese. No entanto, isso não pode ser inferido com certeza a partir
dos dados presentes e mais investigações são necessárias para esclarecer este ponto.
O tratamento de ratos artríticos com óleo de copaíba em ambas as doses foi
praticamente sem efeito na gliconeogênese, que de qualquer forma foi
consideravelmente diminuída pela artrite. Por outro lado, a gliconeogênese e o

8. consumo de oxigênio foram bastante reduzidos em ratos controle tratados com ambas
as doses de óleo de copaíba.
Esses resultados também parecem ser consequência dos efeitos deletérios do óleo de
copaíba, inclusive na dose de 0,58 g · Kg -1. É importante destacar que a via
gliconeogênica é extremamente sensível a alterações na integridade celular, pois a via
ocorre em diferentes compartimentos intracelulares e requer energia de um sistema
aeróbio associado a membranas.
Análises morfológicas foram realizadas no fígado para avaliar uma possível
hepatotoxicidade do óleo de copaíba. Portanto, as alterações histológicas observadas
nos fígados de ratos controle tratadas podem estar associadas às alterações da
estrutura celular (hepatócitos) causadas pelo óleo de copaíba e podem, ao menos em
princípio, explicar a diminuição da gliconeogênese.

9. Figura 1: Morfologia das secções do fígado coradas com hematoxilina-eosina.
Outro ponto que pode explicar, pelo menos em parte, a menor gliconeogênese e
consumo de oxigênio dos ratos controle tratados, é o menor número de hepatócitos por
área do tecido hepático em animais tratados com óleo de copaíba (Fig.1).
O metabolismo hepático alterado em ratos controle tratados com óleo de copaíba
corrobora não só as alterações histológicas observadas no fígado, mas também a
diminuição do ganho de peso corporal e aumentos no peso das suprarrenais e fígados,
o que reforça a hipótese de que o óleo de copaíba foi prejudicial aos ratos.
Em relação às alterações histológicas, a relação inversa entre o número e a área dos
hepatócitos (Fig.1) merece comentários adicionais. A maior área de hepatócitos
observada em consequência do tratamento com óleo de copaíba decorre
provavelmente do inchaço dessas células.
Por ocupar mais espaço, menos hepatócitos são encontrados por unidade de área
hepática, condição que aumenta o tamanho e o peso do fígado (fígado inchado), como
de fato encontrado.
Esse é um fenômeno relatado como ocorrendo em várias anormalidades hepáticas,
como estresse oxidativo acentuado, inflamação e, principalmente, colestase (bloqueio
mecânico nas vias biliares).
A inflamação e o estresse oxidativo acentuado são as prováveis causas do inchaço dos
hepatócitos no fígado de ratos artríticos e a ação antioxidante do óleo de copaíba no
fígado não foi suficientemente forte para reverter esse efeito.
Ao contrário, o óleo de copaíba parece até ter acentuado o inchaço dos hepatócitos em
consequência de seus efeitos nocivos. É importante ressaltar que as doses utilizadas
no estudo superam aproximadamente 10 vezes as recomendadas para humanos,

10. porém, o uso seguro do óleo de copaíba em doses inferiores a 2,0 g · Kg -1, conforme
demonstrado em trabalhos anteriores, devem ser vistos com cautela e mais
investigações são necessárias para estipular uma dose real segura.
Em resumo, os resultados do presente estudo revelaram que o óleo de copaíba
apresentou efeitos anti-inflamatórios moderados sobre a artrite induzida por adjuvante
em ratos e foi eficaz na redução do estresse oxidativo no fígado.
No entanto, o óleo de copaíba não foi eficaz em diminuir as alterações metabólicas
causadas pela artrite em ratos e diminuiu a gliconeogênese no fígado de ratos
saudáveis.
As alterações metabólicas e histológicas do fígado e o menor ganho de peso corporal
podem estar indicando ações nocivas do óleo de copaíba e seu uso como coadjuvante
no tratamento da artrite reumatoide em humanos deve ser considerado com cautela,
principalmente no que diz respeito ao fígado, onde grandes modificações foram
observadas.
Na prática:
Como sugere o artigo, o óleo de copaíba apresentou ações anti-inflamatórias e
antioxidantes, principalmente na redução do estresse oxidativo no fígado.
Seu mecanismo de ação, altamente complexo, conseguiu atribuir várias funções
benéficas ao seu principal composto, o β-cariofileno, auxiliando no tratamento da artrite
induzida.
Portanto, o uso do óleo como adjuvante no tratamento da artrite reumatoide em
humanos pode ser considerado, mas com cautela, pois no que se refere ao fígado,
foram observadas grandes modificações.