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Hemostasia e coagulação
- 1. Hemostasia.Hemostasia. Prof. Mário – IBqM - UFRJ
- 2. Coágulo
- 3. Coagulação e Acidentes Vasculares.
- 4. Acidente Vascular Cerebral Hemorrágico e ou Isquêmico.
- 5. Composição do sangue Elementos figurados Coleta de sangue com anticoagulante Sangue coletado Centrifugação Sangue após centrifugação Plasma (55%) Leucócitos e trombócitos (<1%) Eritrócitos (45%) Plasma Eritrócitos Transporte de gases Trombócito Coagulação sanguínea Leucócito Sistema imune Água – 91 a 92 % Sólidos – 7 a 9% Componentes inorgânicos: bicarbonato, cloreto, fosfato, sulfato... Componentes orgânicos: proteínas, aminoácidos, uréia, bilirrubin creatinina, glicose, frutose, ácido cítrico, ácido lático, ácido grax colesterol, fosfolipídeos... Volume total: 4,6 L (homem) e 3,4 L (mulher) pH = 7,4; d = 1,055-1,065; visc. = 5-6 x da
- 6. Hemostase Definição: Conjunto de processos fisiológicos bem regulados que visam a manutenção do estado fluido do sangue em vasos normais e que levam espontaneamente a interrupção de um sangramento seguida da restauração da circulação normal de um vaso lesado. Etapas: 1- Vasoconstricção – 2 a 5 seg. 2- Fase celular – hemostase primária – 2 seg a min. PLAQUETAS: ADESÃO E AGREGRAÇÃO 3- Fase plasmática – hemostase secundária – 30 seg a 10 min FATORES DE COAGULAÇÃO 4- Fibrinólise e regeneração tecidual – 6 h a 60 dias
- 9. Fatores de Coagulação Plasmáticos. Factor Molecular Weight Plasma Concentration (µg/mL) Required for Hemostasis (% of normal concentration) Fibrinogen 330,000 3000 30 Prothrombin 72,000 100 40 Factor V 300,000 10 10-15 Factor VII 50,000 0.5 5-10 Factor VIII 300,000 0.1 10-40 Factor IX 56,000 5 10-40 Factor X 56,000 10 10-15 Factor XI 160,000 5 20-30 Factor XIII 320,000 30 1-5 Factor XII 76,000 30 0 Prekallikrein 82,000 40 0 HMWK 108,000 100 0
- 11. Etapas para a formação da rede de fibrina Formação da rede de fibrina Via intrínsica Via extrínsica Via comum A rede de fibrina pode ser formada a partir de duas vias metabólicas distintas (íntrínsica e extrínsica) que apresentam um conjunto de reações em comum.
- 12. Fatores de coagulação •Pré-calicreína •Cininogênio de alto peso molecular • Fator XII • Fator XI • Fator IX • Fator VIII • Fator X • Fator tecidual • Fator VII • Fator X • Fator V • Pró-trombina • Fibrinogênio • Fator XIII Via intrínsica Via extrínsica Via comum Lesão Rede de fibrina A maioria dos fatores de coagulação são secretados sob a forma de zimogênios que são ativados ao longo da via. A cascata de coagulação deve-se ao fato de um fator ativar o outro gerando um efeito dominó que culmina com a formação da rede fibrina. Função Fatores Serina-protease II, VII, IX, X, XI, XII, pré-calicreína Co-fator Ca2+ , V, VIII, cininogênio de alto peso molecular, fator tecidual Transglutaminase XIII Fibrina Fibrinogênio As vias de coagulação são compostas pelos fatores de coagulação. Em sua maioria os fatores de coagulação são proteínas (enzimas, co-fatores) secretados pelo fígado no sangue.
- 14. Papel da vitamina K na síntese dos fatores de coagulação. Resíduo Glu Resíduo Gla Vitamina K 2,3 epóxido Vitamina K hidroquinona Vitamina K Epóxido Redutase Vitamina K Redutase Fator Gla Fator Glu CO2 CO2 Reação de Carboxilação Co-enzima: Vitamina K Vitamina K quinona Carboxilas e O2
- 16. Ativação de fatores de coagulação na superfície celular Célula membrana FLCa2+Fator Gla- - FL - Fosfolipídeo Carga negativa Interação Ca2+ Gla Acido γ-carboxiglutâmico Cálcio Apenas quando o fator se liga à superfície celular é que ele pode ser ativado por outro fator!
- 17. Via Intrínsica. XII IX XI X XIIa XIa IXa Contato com superfície aniônica Pré-calicreína Cininogênio de alto peso molecular VIIIa Xa Forma ativa Forma inativa Cofatores FL e Ca2+ FL e Ca2+
- 18. Via Extrínsica. X VII Xa Fator tecidual VII a Trauma Forma ativa Forma inativa Co-fatores FL e Ca2+ FL e Ca2+
- 19. Via comum e formação de fibrina • A formação da fibrina ocorre ao final da via comum da cascata de coagulação. Fibrinogênio (340 KDa) Fibrina Pró-trombina trombina A síntese de fibrina ocorre a partir da proteólise do fibrinogênio pela trombina ao final da cascata de coagulação. O fator XIII apresenta atividade de transglutaminase catalisando a polimerização da fibrina formando uma rede insolúvel na qual as plaquetas, assim como outras células do sangue, se ligam. Ca2+ Fator X Fator Xa Via intrínsica Via extrínsica Rede de fibrina FL Fator XIII Complexo formado na superfície da plaqueta Fator Va
- 20. Cascata de Coagulação XII IX XI X Protrombina X VII XIIa XIa IXa Xa Via intrínsica Superfície aniônica Cininogênio Calicreína Fibrinogênio Fibrina Trombina Rede de fibrina Fator tecidual VII a Trauma Via comum Via extrínsica Forma ativa Forma inativa Ativado por trombina Cofatores VIIIa Va XIIIa FL e Ca2+ FL e Ca2+ FL e Ca2+ FL e Ca2+ FL e Ca2+
- 21. Hemofilia XII IX XI X Protrombina XIIa XIa IXa Xa Via intrínsica Superfície aniônica Cininogênio Calicreína Fibrinogênio Fibrina Trombina Rede de fibrina Via comum VIIIa Va XIIIa FL e Ca2+ FL e Ca2+ FL e Ca2+ A hemofilia consiste na deficiência da síntese de fatores da coagulação. A mais comum é a deficiência do fator VIII chamada de hemofilia do tipo A. A hemofilia do tipo B é caracterizada pela deficiência do fator IX. Ambas deficiências são herdadas e apresentam diferentes graus de distúrbios hemorrágicos. Hemofilia B Hemofilia A
- 24. Interrupção da coagulação processo de coagulação é rápido e auto propagável o que poderia levar a obstrução completa do vaso. Entretanto, is o ocorre, pois existem sistemas capazes de impedir a progressão da coagulação. • Sistema trombomodulina, proteína C e proteína S: trombomodulina Célula endotelial trombina Plaqueta Proteína C Proteína C ativada Proteína S fosfolipídeoCa2+ igação da trombina a trombomodulina (proteína transmembrana das células endoteliais) ativa a proteína C que ao mar um complexo com a proteína S na superfície das plaquetas destrói os fatores VIIIa e Va. Além disso este compl mbém estimula as células endoteliais a produzirem prostaciclina que é um inibidor da agregação plaquetária. Complexo com atividade de destruição dos fatores VIIIa e Va
- 25. Interrupção da coagulação • Antitrombina III A antitrombina III é uma proteína que ocorre no sangue capaz de inativar irreversivelmente uma molécula de trombina. Uma vez inativada a trombina não pode converter fibrinogênio em fibrina e consequentemente não há formação do coágulo. A antitrombina III também inativa os fatores IXa e Xa. Antitrombina III Arg TrombinaSer Antitrombina III Arg TrombinaSer + Complexo inativo!
- 26. Dissolução do Coágulo (Fibrinólise). Uma vez reparado o vaso não mais necessita do coágulo para impedir que o sangue extravase. Assim, o coágulo é dissolvido por degradação da fibrina pela enzima plasmina. A plasmina é secretada pelos tecidos sob a forma inativa plasminogênio. As células endoteliais secretam a proteína ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) que ativa o plasminogênio em plasmina. O resultado final é a degradação do coágulo de fibrina. Células endoteliais Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) Plasminogênio Plasmina Degradação da fibrina Secreção
- 29. Anticoagulantes O anticoagulantes são moléculas que diminuem o processo de coagulação sanguínea. Alguns exemplos são: quelantes de cálcio (EDTA), inibidores da síntese de tromboxano plaquetário (ácido acetil salicílico), análogos da vitamina K (warfarina e dicumarol) e ativadores da antitrombina III (heparina). ácido etilenodiaminoacético (EDTA) M = Ca2+ EDTA complexado com um metal (ex: cálcio) Ca2+ • Quelante de cálcio - EDTA DTA forma um complexo com o átomo de cálcio impedindo que este seja usado em reações da cascata de coagulaç
- 30. • Inibidores da síntese de tromboxano plaquetário (ácido acetilsalicílico) Ativação plaquetária Ciclooxigenase (COX-1) Ácido araquidônico Tromboxano A2 Ácido acetilsalicílico O tromboxano A2 é um ativador plaquetário que possui um papel importante na formação do coágulo. Ele é formado a partir do ácido araquidônico, um ácido graxo de membrana. O ácido acetilsalicílico atua como um inibidor da ativação plaquetária ao se ligar irreversivelmente a enzima ciclooxigenase-1 (COX-1) das plaquetas, impedindo assim a formação de tromboxano A2.
- 32. • Análogos estruturais da vitamina K – Warfarina e dicumarol A warfarina e o dicumarol são dois análogos estruturais da vitamina K e competem com esta vitamina pela ligação à Vitamina K epóxido redutase. Consequentemente os resíduos Glu não são convertidos em Gla impedindo que vários fatores de coagulação se liguem a superfície celular e sejam ativados. warfarinaDicumarol Resíduo Glu Vitamina K Resíduo Gla Vitamina K 2,3 epóxido Vitamina K hidroquinona Vitamina K quinona Vitamina K epóxido redutase Vitamina K redutase Glu – ácido glutâmico Gla – ácido γ-carboxiglutâmico CO2 Carboxilas e O2
- 33. Anticoagulantes Antitrombina III A heparina é um glicosaminoglicano encontrado em grânulos secretórios de mastócitos e no tecido conjuntivo frouxo. Ela exerce um papel anticoagulante ao se ligar a antitrombina III aumentando a velocidade com que esta se complexa com a trombina. Uma vez complexada com a antitrombina III a trombina perde sua função na formação do coágulo. Heparina + Antitrombina IIIHeparina Heparina + Trombina Trombina Antitrombina III Heparina Complexo inativo! • Ativadores da antitrombina III - Heparina
- 35. Medindo o Processo de Coagulação.