O documento discute a associação entre o vírus Epstein-Barr (EBV) e várias doenças linfoproliferativas e não-linfoproliferativas. Apresenta os aspectos históricos da descoberta do EBV e do linfoma de Burkitt, além de descrever as características do vírus e sua relação com diferentes tipos de câncer, incluindo linfoma de Hodgkin.

1. Doenças linfoproliferativas associadas ao
vírus Epstein-Barr
Juliane Musacchio, MD, PhD

2. Aspectos Históricos
Denis Burkitt
Em 1958, descreveu um câncer
em pacientes pediátricos de um
hospital de Uganda.
Juliane Musacchio, MD, PhD 2

3. Aspectos Históricos
Tumor com acometimento da região alveolar do processo
mandibular Juliane Musacchio, MD, PhD 3

4. Aspectos Históricos
Descrição de um câncer endêmico na população infantil
da África Equatorial
Juliane Musacchio, MD, PhD 4

5. Aspectos Históricos
Descrição de um câncer endêmico na população infantil
da África Equatorial  Linfoma de Burkitt
Juliane Musacchio, MD, PhD 5

6. Aspectos Históricos
Sir Michael Anthony Epstein
Descreveu um novo
tipo de vírus na
cultura de linfoblastos
dos pacientes com
linfoma de Burkitt.
Vírus Epstein-Barr
Juliane Musacchio, MD, PhD 6

7. Aspectos Históricos
• Identificação do genoma do EBV nas células do linfoma de
Burkitt. Olweny et al. J Natl Cancer Inst, 1977
• Descrição da associação do EBV ao desenvolvimento do
linfoma de Burkitt endêmico em 100% dos casos. Geser et al.
Eur J Cancer Clin Oncol, 1983.
Juliane Musacchio, MD, PhD 7

8. Doenças linfoproliferativas associadas ao EBV
• linfoma de Hodgkin
• linfomas associados à AIDS
• linfomas pós-transplante
• linfomas primários do sistema nervoso central
• linfomas de cavidades
• linfomas difusos de grandes células B
• linfomas linfocíticos / leucemia linfocítica crônica
• linfomas anaplásicos
• linfomas de células “natural killer” / T angiocêntrico nasal
• linfomas nodais T periféricos
• micose fungóide sem imunodeficiência.
Juliane Musacchio, MD, PhD 8

9. Doenças não-linfoproliferativas associadas ao EBV
• carcinoma nasofaríngeo
• carcinoma de cabeça e pescoço
• carcinoma indiferenciado de língua
• carcinoma epidermóide de orofaringe
• carcinoma de esôfago
• adenocarcinoma gástrico
• hepatocarcinoma
• tumores colorretais
• adenocarcinoma de pulmão
• carcinoma de pulmão “linfoepitelioma-like”
• leiomiossarcoma associado à imunossupressão
• carcinoma avançado de mama
• lesões de alto grau de cérvix uterino
Juliane Musacchio, MD, PhD 9

10. Biologia do vírus Epstein-Barr
• Membro da família herpesviridae – HHV4
• Infecção generalizada na população humana – 90% a 95%
• Modos de transmissão: saliva, transfusão sanguínea,
transplante de medula óssea e de órgãos sólidos
• Infecção nos países em desenvolvimento / classe social mais
baixa vs. países industrializados / classe social mais alta
• Manifestações da infecção pelo EBV:
– Subclínica ou indistinguível de outras viroses respiratórias
– Infecção primária como mononucleose infecciosa – 25% a 75%Juliane Musacchio, MD, PhD 10

11. Biologia do vírus Epstein-Barr
Esfregaço sanguíneo: linfócitos atípicos e células de Downey
Juliane Musacchio, MD, PhD 11

12. Biologia do vírus Epstein-Barr
Ann Rev Pathol Mech Dis. 2006; 1: 375-
404Juliane Musacchio, MD, PhD 12

13. Biologia do vírus Epstein-Barr
Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000.
Juliane Musacchio, MD, PhD 13

14. Linfoma de Burkitt e EBV
Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000.
Juliane Musacchio, MD, PhD 14

15. Linfoma primário do SNC e EBV
Antinori et al. Neurology 1997; 48: 687
136 pacientes com HIV
Juliane Musacchio, MD, PhD 15

16. Câncer e EBV
Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000.
Juliane Musacchio, MD, PhD 16

17. DNA circulante do EBV e carcinoma de nasofaringe
Lin et al. N Eng J Med 2004; 350: 2465
Níveis de DNA circulante do EBV em
pacientes com carcinoma de nasofaringe
de acordo com a resposta clínica.
Juliane Musacchio, MD, PhD 17

18. Lei et al. Brit J Hematol 2000.
DNA circulante do EBV e DLPT
Níveis de DNA circulante do EBV
em pacientes com DLPT de acordo
com a resposta clínica.
Juliane Musacchio, MD, PhD 18

19. Lei et al. Brit J Hematol 2000
DNA do EBV e linfoma nasal de células NK / T
Níveis de DNA circulante do EBV em
pacientes com linfoma de céls. NK/T
de acordo com a resposta clínica.
Juliane Musacchio, MD, PhD 19

20. DNA do EBV e linfoma nasal de células NK / T
Hsieh et al. Am J Clin Pathol 2007Lei et al. Clin Cancer Res 2002
Sobrevida global de 26 pacientes
com linfoma céls NK/T de acordo com
os níveis plasmáticos de DNA do EBV.
Juliane Musacchio, MD, PhD 20

21. Linfoma de Hodgkin
Thomas Hodgkin
Descrição do linfoma de Hodgkin
em 1832.
Juliane Musacchio, MD, PhD 21

22. Linfoma de Hodgkin
Dorothy Reed
Descrição da célula de Reed-Sternberg
Juliane Musacchio, MD, PhD 22

23. Linfoma de Hodgkin
Descrição do pico bimodal de
incidência do linfoma de Hodgkin
em 1957.
Brian MacMahon
Juliane Musacchio, MD, PhD 23

24. • Evidência sorológica de infecção pelo EBV está associada
a um risco de 3 a 4x de DH. Goldman et al. 1970
• História de mononucleose infecciosa associada a um risco
de 3 a 5x de DH. Connely et al. 1974
• No linfoma de Hodgkin, o EBV foi encontrado pela
primeira vez em 1987. Weiss et al. Am J Path 1987
• A variabilidade dos resultados sobre a prevalência do EBV
no linfoma de Hodgkin é grande.
Linfoma de Hodgkin e EBV
Juliane Musacchio, MD, PhD 24

25. Linfoma de Hodgkin e EBV
Clin Cancer Res Vol 9: 2114-2130, Jun 2003
Juliane Musacchio, MD, PhD 25

26. DNA do EBV e linfoma de Hodgkin
Detecção do DNA do EBV no
plasma pela técnica de RT-PCR.
Coluna 1: pacientes com DH ao
diagnóstico (n=28); coluna 2:
pacientes em remissão (n=6);
coluna 3: recaída (n=5); coluna
4: controles saudáveis (n=20).
Wagner et al. Eur J Cancer 2001; 37: 1855
Juliane Musacchio, MD, PhD 26

27. Níveis de DNA circulante do EBV em paciente do
sexo feminino, 23 anos, com LH associado ao EBV
de acordo com a resposta clínica.
Gandhi et al. Clin Cancer Res 2006; 12 (2)
DNA do EBV e resposta clínica
Juliane Musacchio, MD, PhD 27

28. Características dos pacientes com linfoma de Hodgkin
Número de pacientes: 30
Idade mediana: 28 anos (10-57)
Sexo:
Masculino: 14 (47%); Feminino: 16 (53%)
Estadiamento Ann Arbor:
Localizada: 11 (37%); Disseminada: 19 (63%)
HIV- positivos: 6 (20%)
Subtipo histopatológico:
EN: 25 (86%); CM: 3 (11%); DL: 1 (3%)
Positividade para LMP-1: 11 (37%)
Juliane Musacchio, MD, PhD 28

29. Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na
prevalência do DNA circulante do EBV entre pacientes e controles
(43% vs. 8%, p=0,03).
1 2 3 4 5 6 7 8 C bp
Detecção do DNA do EBV pela técnica de PCR. Eletroforese em gel de
poliacrilamida a 10% em buffer TBE 1x. Colunas 1, 3, 4 e 5: DH associada
ao EBV; colunas 2 e 7: DH não-associada ao EBV; colunas 6 e 8: indivíduos
saudáveis; C: controle positivo; bp: peso molecular
DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin
Juliane Musacchio, MD, PhD 29

30. • A prevalência do DNA circulante do EBV foi substancialmente
maior nos pacientes com doença disseminada do que naqueles
com doença localizada (63% vs. 9%, p=0,006).
• A prevalência do DNA circulante do EBV nos 6 pacientes HIV-
positivos foi de 100%. Nos 24 pacientes HIV-negativos, a
prevalência foi de apenas 29% (p=0,0007).
DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin
Juliane Musacchio, MD, PhD 30

31. • A prevalência do DNA do EBV no plasma se correlacionou
fortemente com o subtipo histopatológico.
• A prevalência foi de 100% nos subtipos celularidade mista e
depleção linfocítica, e de apenas 32% nos pacientes com
esclerose nodular (p=0,02).
• A presença do DNA circulante do EBV foi observada em 10 de
11 pacientes (91%) com expressão de LMP-1 no gânglio, e em
somente 3 dos 19 pacientes (16%) com DH sem expressão da
LMP-1 (kappa=0,79).
Detecção do EBV no gânglio pela técnica de IHQ (LMP-1)
DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin
Juliane Musacchio, MD, PhD 31

32. • O EBV está associado a vários tipos de câncer
• Se realmente for comprovada uma relação entre causa e
consequência, torna-se de extrema importância o
desenvolvimento de uma vacina contra o EBV
Considerações finais
Juliane Musacchio, MD, PhD 32