1) O documento discute as características do HPV, incluindo sua estrutura, mecanismos de infecção e associação com câncer. 2) Existem mais de 100 genótipos de HPV, sendo que alguns de alto risco podem causar lesões precursoras de câncer através da produção das proteínas E6 e E7. 3) A infecção persistente por genótipos de alto risco como HPV-16 e HPV-18 está associada ao desenvolvimento de câncer de colo do útero e outros tipos de câncer

1. HPV Mariângela F da Silveira FAMED - UFPel

4. Vírus que apresenta tropismo específico por células epiteliais e da mucosa Explora o maquinário celular do hospedeiro em seu favor Alterações citológicas Indução de tumores

5. Genoma do HPV-16 e arranjo das proteínas precoces (E) e tardias (L) HPV-16

6. + 100 genótipos descritos 40 infecções anogenitais em homens e mulheres 15 CA Alto risco ou baixo risco (transformação neoplásica)

10. Estimated World Burden of HPV-Related Disease and Diagnoses Cervical cancer : 0.493 million 1 High-grade precancerous lesions: 10 million 2 Low-grade cervical lesions: 30 million 2 Genital warts : 30 million 3 Attributable to oncogenic HPV types HPV infection without detectable abnormalities : 300 million 2 1. Parkin DM, Bray F, Ferkay J, Pisani P. CA Cancer J Clin . 2005;55:74–108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features . 1990;152:1–6. Attributable to nononcogenic HPV types

15. 70% das pessoas sexualmente ativas vão se infectar com HPV em algum momento da vida

16. Qualquer pessoa que tenha tido contato sexual com pessoa infectada pode adquirir a infecção e transmití-la para outra pessoa Como o vírus pode ser silencioso por muitos anos, uma pessoa pode ter HPV genital mesmo se teve a última relação sexual há muitos anos

17. 3 grupos de HPV genital - Sem risco – não causam nada - Baixo risco – verrugas genitais - Alto-risco (em torno de 15) – podem aumentar o risco de câncer A MAIORIA DAS INFECÇÕES POR HPV DE ALTO-RISCO DESPARECE ESPONTANEAMENTE

18. - HPV transmissão por contato pele a pele - HPV alto-risco necessita penetrar profundamente na cérvix para infecção crônica - Ferida vaginal/abrasão por coito - porta de entrada para o HPV - Dentro da mucosa cervical o vírus ataca as células epiteliais

19. Pele Normal Solução de Continuidade 1 2 HPV – Mecanismo da Infecção

20. - Vírus penetra na célula epitelial encapsulado por uma capa protetora (proteína viral (L1) – Após entrar na célula a capa se degrada e ocorre liberação do material genético viral dentro da célula e seu núcleo - Núcleo celular – expressão dos genes virais, incluindo genes E6 e E7-célula produz protéinas virais E6 e E7

21. Infecção Viral Multiplicação Viral/Lesão 3 4 HPV – Mecanismo da Infecção

23. - Proteínas virais E6 e E7 - inativam as atividades normais dos gens supressores produtores de proteínas supressoras (vigilância celular) que geralmente interrompem o crescimento celular na presença de dano celular severo - Após a desativação da supressão nas células cervicais - geralmente + de 10 a para Ca

24. Polimorfismo da p53 Genótipos oncogênicos do HPV Maior risco para CA Risco agravado quando associado aos fatores? Relação???

26. Relacionada à hereditariedade para predisposição do câncer Síndrome de Li-Fraumeri Gene freqüentemente mutado em cânceres humanos Alteração da função da p53 parece ser fundamental na gênese tumoral

29. Risco de Contaminação (homens e mulheres) por condilomatose em casais discordantes 66% CLINICAL PROCEEDINGS ® A PUBLICATION OF THE ASSOCIATION OF REPRODUCTIVE HEALTH PROFESSIONALS - ELECTRONIC EDITION: MARCH 2001 HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV) AND CERVICAL CANCER - Endorsed by the American College Health Association (ACHA), the American Medical Women’s Association (AMWA), the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), the American Social Health Association (ASHA), and the National Association of Nurse Practitioners in Women’s Health (NPWH).

30. População Feminina (100%) Contato com HPV (50%) Infectividade e risco da contaminação pelo HPV MELKERT PW, HOPMAN E, VAN DEN BRULE AJ, ET AL. PREVALENCE OF HPV IN CYTOMORPHOLOGICALLY NORMAL CERVICAL SMEARS, AS DETERMINED BY THE POLYMERASE CHAIN REACTION, IS AGED-DEPENDENT. INT J CANCER 1993; 53: 919-23. NANCY KIVIAT, MD. NATURAL HISTORY OF CERVICAL NEOPLASIA: OVERVIEW AND UPDATE. OCTOBER 1996, PART 2 • VOLUME 175 • NUMBER 4 . CLINICAL PROCEEDINGS ® A PUBLICATION OF THE ASSOCIATION OF REPRODUCTIVE HEALTH PROFESSIONALS - ELECTRONIC EDITION: MARCH 2001 (8%) Infectada pelo HPV aos 40 anos (20%) Infecção pelo HPV aos 20 anos 1% Lesões ano-genitais

31. Biologia Tratamento Regressão Espontânea Persistência Viral Eliminação Viral Novas Lesões/NIC/Ca Portador Ausência de lesão Lesão Sub-clínica Lesão Clínica Infecção

32. Indiretas: Inspeção Cervicografia Citopatológico Colposcopia Biópsia HPV - Diagnóstico Diretas: PCR Hibridização in situ Captura híbrida

34. CRISTA DE GALO

39. HPV

43. HPV - história natural da infecção Syrjänen KJ. Biological Behaviour of Cervical Intraepithelial Neoplasia. New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention. Franco & Monsonego. 1997 Östor AG. Natural History of Cervical Intraepithelial Neoplasia - A Critical Review. Int J Gynecol Pathol 1993; 12:186-192. * 4504 pacientes avaliados ** 4155 pacientes avaliados

44. Tabagismo

45. Uso de contraceptivos orais

46. Multiparidade Baixa renda

47. Múltiplos parceiros sexuais

48. Alterações genéticas

49. Persistência viral

50. Co-infecções bacterianas

51. Co-infecção HIV

52. Prevalência de HPV X Carcinoma de colo uterino por faixa etária. Detecção por PCR. 5857 mulheres população geral. Holanda, 1993. Melkert PW, Hopman E, van den Brule AJ, et al. Prevalence of HPV in cytomorphologically normal cervical smears, as determined by the polymerase chain reaction, is aged-dependent. Int J Cancer 1993; 53: 919-23.

54. Mitchell MF; Schottenfeld D; Tortolero-Luna G; Cantor SB; Richards-Kortum R Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998 Apr; 91(4):626-31 Padrão-ouro Sensibilidade Especificidade Qualquer lesão 96% 48% Alto grau 85% 69%

56. + Inclui câncer e neoplasia intra-epitelial 1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol . 1999;189:12–19. 2. American Cancer Society. Disponível em: http://www.câncer.org. Acessado em 30 de março de 2006. 3. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst . 2003;95:1772–1783. 4. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. HPV e Câncer: Um Quadro Mais Abrangente Câncer % HPV Cervix 100 % Anus 88 % Vulva 55 % Vagina 54 % Tonsila 51% Conjuntiva 50 % Penis 42 % Laringe 25 % Oral 22 % Nasal 22 % % Associada com Alguns Tipos de HPV Tipo de Câncer Colo do Útero +,1,2 Vaginal/ Vulvar 2,4 Peniano 2,4 Anal 2,4 Oro- Faríngeo 2-4 Larínge e Trato Aerodigestivo 2,4 Novos Casos Estimados em 2006, EUA (x1000)

57. META-ANÁLISES DA PREVALÊNCIA EM NEOPLASIAS VULVAR, VAGINAL E ANAL (NIV, NIVA, AIN) GRAUS 1-3 E CARCINOMAS 93 ESTUDOS CONDUZIDOS EM 04 CONTINENTES. NIV 1: 67.8% / NIV 2-3: 85.3% / Ca Vulvar: 40.4% NIVa 1: 100% / NIVa 2-3: 90.1% / Ca de Vagina: 69.9% AIN 1: 91.5% / AIN 2-3: 93.9% / Ca Anal: 84.3% Prevalência de HPV no Ca Anal: Mulher – 90.8% Homem - 74.9% Franceschi S. , EUROGIN 2010, TC 1-4, 17 Feb, 8h-10h30, Prince Pierre Auditorium De Vuyst H, Clifford GM, Nascimento MC, Madeleine MM, Franceschi S. Prevalence and Type of human Papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus: meta-analysis. Int J Cancer 2009;124(7):1626-36

58. A Prevalência do HPV Tipos de HPV na Lesão Epitelial Anal A Prevalência do HPV Muito Alta: Os Estudos demonstraram >90% AIN 1: Tipos mais Freqüentes: HPV 16 (37.2%), HPV 6 (36.2%), HPV 18 (21.3%), HPV 11 (18.1%) e HPV 33 (13.0%) Infecção Múltipla: 54.4% AIN 2-3: Os Tipos mais Freqüentes : HPV 16 (59.8%), HPV 18 (17.4%), HPV 58 (13.1%), HPV 33 (13.6%) e HPV 33 (13.0%) Infecção Múltipla: 43.9% Franceschi S. , EUROGIN 2010, TC 1-4, 17 Feb, 8h-10h30, Prince Pierre Auditorium De Vuyst H, Clifford GM, Nascimento MC, Madeleine MM, Franceschi S. Prevalence and Type of human Papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus: meta-analysis. Int J Cancer 2009;124(7):1626-36

59. Franceschi S. , EUROGIN 2010, TC 1-4, 17 Feb, 8h-10h30, Prince Pierre Auditorium De Vuyst H, Clifford GM, Nascimento MC, Madeleine MM, Franceschi S. Prevalence and Type of human Papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus: meta-analysis. Int J Cancer 2009;124(7):1626-36 A Prevalência do HPV - HIV + Tipos de HPV na Lesão Epitelial Anal

63. Risco de transmissão vertical Papilomatose aparelho respiratório - rara 30% de infectividade mas baixa persistência Transplacentária Sem indicação de cesárea Xu S, Liu L, Lu S, Ren S. Clinical observation on vertical transmission of human papillomavirus. Chin Med Sci J 1998 Mar;13(1):29-31 D. Heather Watts, MD et al.Low risk of perinatal transmission of human papillomavirus: Results from a prospective cohort study February 1998 • Volume 178 • Number 2 Mirja H. Puranen, DDS. Exposure of an infant to cervical human papillomavirus infection of the mother is commonAm J Obstet Gynecol 1997;176:1039-45

69. - VLPs – mesma capa com L1, mas sem material genético - Células imunes lutam contra infecção viral e a liberação do material genético viral

70. - Necessário manter CP de rotina - não previne contra outros tipos causadores de Ca - Necessidade ou não de reforço para proteção de longo tempo? - Vantagens em imunizar mulheres já contaminadas?

74. Sociedade Brasileira de Pediatria

77. Serviço de Ginecologia – Faculdade de Medicina / UFPel

78. Repetir citologia em 6 meses Negativa Positiva Negativa Positiva Sem lesão Com lesão Rotina Colposcopia Repetir citologia em 6 meses Biópsia Recomendação específica Rotina após 2 citologias consecutivas negativas Repetir citologia em 6 meses Recomendações para condutas frente às pacientes com células escamosas atípicas de significado indeterminado possivelmente não-neoplásicas

79. Resultado da Biopsia Metaplasia escamosa Cervicite crônica Repetir citologia em 6 meses Acompanhamento citológico e/ou colposcópico semestral por 2 anos NIC II NIC III Métodos terapêuticos excisionais Encaminhar ao Centro Especializado de Alta Complexidade Carcinomas Adenocarcinomas Outras neoplasias malignas Alterações compatíveis com HPV/NIC I Recomendações específicas de acordo com o laudo histopatológico

80. Colposcopia Com lesão Sem lesão Biopsia Recomendação específica Conduta de acordo com o novo laudo citológico Repetir citologia e colposcopia em 6 meses Após 2 citologias consecutivas negativas Citologia sugestiva de lesão de baixo grau ou menos grave Citologia sugestiva de lesão igual ou mais grave Rotina Métodos Excisionais Conduta específica Possibilidade de Revisão da lâmina Possível e altera o laudo Possível, mas não altera o laudo ou Impossível Recomendações para condutas frente às pacientes com células escamosas atípicas de significado indeterminado, quando não se pode excluir lesão intra-epitelial de alto grau

81. Colposcopia Sem lesão Com lesão Coleta de canal Biopsia Negativa ou atipias em células escamosas Atipias em células glandulares Negativa Positiva Conduta Específica Conização Recomendação Específica Recomendações para condutas frente às pacientes com laudo citopatológico de células glandulares atípicas de significado indeterminado

82. Colposcopia Sem lesão Com lesão Nova coleta citológica em 3 meses Biopsia Mantém o laudo Negativo ou células escamosas atípicas Encaminhar ao Centro Especializado de Alta Complexidade Conização Conduta Específica Negativa Positiva R ecomendação Específica Células glandulares atípicas Recomendações para condutas frente às pacientes com laudo citopatológico de células atípicas de origem indefinida, possivelmente não-neoplásicas ou não se pode afastar lesão intra-epitelial de alto grau

83. Colposcopia Satisfatória ou Insatisfatória Com lesão Sem lesão Biopsia Conização Carcinoma invasor Lesão diferente de Carcinoma invasor Recomendação Específica Encaminhar ao Centro Especializado de Alta Complexidade Recomendações para condutas frente às pacientes com lesão de alto grau não podendo excluir microinvasão ou carcinoma epidermóide invasor

84. Colposcopia Sem lesão Com lesão Conização Conização Sem invasão Encaminhar ao Centro Especializado de Alta Complexidade Com invasão Biopsia Recomendações para condutas frente às pacientes com adenocarcinoma in situ / invasor

85. Positiva sugestiva de lesão mais grave Encaminhar ao Centro Especializado de Alta Complexidade Colposcopia Satisfatória I nsatisfatória Com lesão incompatível com a citologia Com lesão compatível com a citologia Biópsia Ver e tratar Sem lesão Com lesão Revisão de lâmina Biópsia Negativa ou Positiva sugestiva de lesão menos grave Positiva sugestiva de lesão igual ou mais grave Possível e altera o laudo Positiva sugestiva de lesão igual ou menos grave Possível, mas não altera o laudo ou Impossível Repetir citologia em 3 meses Recomendação específica Conduta de acordo com o novo laudo citológico Repetir citologia em 3 meses Métodos excisionais Conduta Específica Não persistência do laudo Persistência do laudo Recomendações para condutas frente às pacientes com lesão intra-epitelial de alto grau