O documento discute a avaliação farmacêutica da prescrição de nutrição parenteral (NP), destacando a importância de se verificar a compatibilidade físico-química dos componentes da NP e a estabilidade da formulação prescrita para evitar possíveis reações adversas. Também aborda desafios específicos da NP em neonatos prematuros e a necessidade de ajustes na prescrição quando identificados riscos de precipitação ou separação de fases.

1. GANEP - 2010 Curso de capacitação técnica em terapia nutricional para farmacêuticos AVALIAÇÃO DA PRESCRIÇÃO DE NUTRIÇÃO PARENTERAL Sandra Cristina Brassica Mestre em Ciências Farmacêuticas – USP-SP Farm. Clínica UTI Neonatal HU-USP

2. Nutrição Parenteral (NP) “ Solução ou emulsão , composta basicamente de carboidratos, aminoácidos, lipídios, vitaminas , estéril e apirogênica, acondicionada em recipiente de vidro ou plástico, destinada à administração intravenosa em pacientes desnutridos ou não, em regime hospitalar, ambulatorial ou domiciliar, visando a síntese ou manutenção dos tecidos, órgãos ou sistemas. ” Portaria Nº 272,1998,ANVISA

3. Portaria nº 272, de 8 de abril de 1998 “ exige o comprometimento e a capacitação de uma equipe multiprofissional para garantia da sua eficácia e segurança para os pacientes”

4. EMTN Garantir terapia nutricional adequada (eficácia e segurança); Racionalização da assistência nutricional (redução de custos/ maximização dos benefícios); Desenvolver indicadores de qualidade da assistência nutricional. Portaria nº 272, de 8 de abril de 1998

5. Portaria nº 272, de 8 de abril de 1998 Ao farmacêutico compete: avaliação farmacêutica da prescrição/formulação manipulação, controle de qualidade, conservação, transporte. Portaria nº 272, de 8 de abril de 1998

6. A avaliação farmacêutica da prescrição da NP quanto à sua concentração, compatibilidade físico-química de seus componentes e dosagem , deve ser realizada pelo farmacêutico antes do início da manipulação. Qualquer alteração na prescrição , que se fizer necessária, em função da avaliação farmacêutica, deve ser discutida com o médico da equipe que é o responsável por sua alteração formal. Portaria nº 272, de 8 de abril de 1998

7. Nutrição Parenteral Essencial no tratamento intra-hospitalar do recém-nascido pré-termo (RNPT). Grande desafio, pois quanto menor o peso e a idade gestacional do recém-nascido (RN), maiores serão as suas necessidades nutricionais para atingir crescimento e desenvolvimento adequados.

8. Volume; Osmolaridade; cátions divalentes, heparina; Temperatura e luz ambiente. Desafios da NP para neonatos Compatibilidade + Estabilidade

9. Instabilidade – degradação de uma substância ativa – logo sem ação farmacológica ou características originais Incompatibilidade – rompimento da coexistência harmoniosa de duas ou mais entidades Conceitos

10. Fatores que afetam a estabilidade pH, luz e temperatura, reações químicas, concentração, tempo, ordem de adtivação, envase

11. Reações químicas medicamentos e NP / componentes da NP Reação de Maillard – decomposição química Grupo amino (aminoácidos) Grupo aldeído (glicose) Derivado glucosil amínico Solução amarelada a marrom quebrado  temperatura, pH, luz, tempo de contato entre os componentes da NP

12. Cuidados especiais para TA > 25 o C (incubadoras, fototerapia) Instabilidade Oxidação Exposição à luz peróxido lipídico Citotoxidade Esteatose hepática, hipertrigliceridemia, aumento da resistência vascular pulmonar, doença pulmonar crônica, etc.

13. Basics in clinical nutrition, 2000 Emulsões – sistemas termodinamicamente instáveis Preciptação – sedimentação. Creme – as gotículas de óleo sobem (menor densidade) – movimentar a bolsa. Agregação (Floculação) – forças de van der Wals entre as gotículas tornam-se maior do que as repulsivas. Coalescência – fusão das gotas – irreversível. Incompatibilidade - Separação de fases

14. Incompatibilidade - Precipitação Nutrition, 14:697-706, 1998

15. Fosfato inorgânico = [Ca] (mEq/L) + [fosfato de potássio] (mEq/L) < 250 mEq/L Nutrition, 14:697-706, 1998 Precipitação Associado com embolia microvascular pulmonar difusa em RN Microvascular Pulmonary Embolia Secondary to Precipitated Crystals in a Patient Receiving Total Parenteral Nutrition* ; CHEST

16. glicerofosfato de sódio FORMA FARMACÊUTICA Solução concentrada injetável intravenosa APRESENTAÇÃO Caixa com 10 frascos ampola x 20 ml USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO Glicerofosfato de sódio x 5H2O.........................306,1 mg (corresp. a 216mg de Glicerofosfato de sódio anidro) Fosfato......................................................................1 mmol Sódio..........................................................................2 mmol HCl .............................................................................pH 7,4 Água para Injeção q.s.p. .......................................1,0 ml Osmolalidade............................................................2760 mOsm/Kg H2O 2 Na + Precipitação

17. crescimento e desenvolvimento; fornecem ácidos graxos essenciais composição de membranas celulares de tecidos do sistema nervoso central; papel modulador do metabolismo e função celular. Lipídeos = nutrientes fundamentais

18. Emulsões lipídicas As ELs endovenosas normalmente possuem pH entre 5,5-8.  pH, o potencial eletrostático é reduzido, as forças de repulsão decrescem e o sistema pode tornar-se instável (coalescência). atração repulsão

19. Emulsões lipídicas Pharmaceutical Research, v.23, 1959-69 Esse efeito é atenuado quando a glicose e os eletrólitos estão diluídos no volume total da solução em água para injeção e com a solução de aminoácidos, que exerce efeito “tampão” devido ao pH que possuem. floculação/agregação dos lipossomas =  tamanhos dos mesmos = coalescência lipossomas ± 0,6μ de diâmetro lipossoma  5μ = embolia gordurosa.

20. Emulsões lipídicas Figura 1 - Lipossomas de padrão normal EL 20% original, 0,6μ (30.000 X). Figura 2 - Lipossomas em coalescência após contato glicose 50%, 2,76μ (30.000 X). Rev Bras Nutr Clin 2007;22(1):45--53

21. Emulsões lipídicas Figura 3 - Eletromicrografia de transmissão da NPT neonatos Ca normal, heparina 0,2 UI/mL; T = 24h, 2,08 μ (50.000 X). Figura 4 - Eletromicrografia de transmissão da NPT básica, neonatos, Ca elevado; T = 24h, 2,10μ (50.000 X). Rev Bras Nutr Clin 2007;22(1):45--53

22. Desaparecimento das forças de repulsão Quebra das micelas Possibilidade de separação de fases J pediatric gastroe nutrit, 8:491-495, 1989 ÓLEO Cátion bivalente água ÓLEO

23. heparina Partículas lipídicas Possibilidade de separação de fases Separação de fases Neutralização de cargas negativas (cátions divalentes x heparina) JPEN, 22:311-14, 1998 + + + + + + + + + + + +

24. CAN – critical aggregation number Parâmetro que avalia a possibilidade de separação de fases das dietas parenterais contendo emulsão lipídica (fórmula segundo Shultz-Hard) Basics in clinical nutritio, 2000 Possibilidade de separação de fases CAN = (a + 64 x b + 729 x c ) x 1000/Volume total a – cátions monovalentes em mMol/L b - cátions divalentes em mMol/L c- cátions trivalentes em mMol/L Intervalo recomendável: 400 a 700 mMol/L

25. Separação de Fases

26. Tempo de utilização – condição clínica Osmolaridade da NP – número de mOsmol /L NP e acesso venoso Até 900 mOsmol – periférica Acima de 900 mOsmol - central Osmolaridade de eletrólitos = Peso molecular (g) [] componentes (g/L) x n ° íons que dissociam x 1000 Osmolaridade de não eletrólitos = Peso molecular (g) [] componentes (g/L) x 1000

27. AVALIAÇÃO FARMACÊUTICA Pharmacia Brasileira - Setembro/Outubro 2009 Antes de se iniciar a manipulação, analisar quali e quantitativamente a prescrição observando: a. Todos os itens prescritos são os requeridos pelo paciente, b. Se a dosagem dos produtos solicitados é a recomendada ao quadro clínico, c. Se existe compatibilidade físico-química entre os elementos da formulação e entre os elementos da formulação e os medicamentos que o paciente está utilizando, d. Se a formulação é estável e e. Se a via de administração solicitada suporta a osmolaridade da solução.

28. Verificar estabilidade e incompatibilidades físico-químicas: Possibilidade de precipitação Possibilidade de separação de fases: Cátions divalentes e CAN – critical agregation number AVALIAÇÃO FARMACÊUTICA

29. NP => via exclusiva (Portaria 272/98 - ANVISA) avaliar compatibilidade da NP com outras medicamentos em “y”; orientar a equipe em caso de incompatibilidade ou interação. AVALIAÇÃO FARMACÊUTICA Am J Health-System Pharmacy. vol. 66, n. 4, p. 348-357, 2009.

30. O que fazer frente a um problema destes? Rever a distribuição e concentração de íons e sugerir correções; Dividir a solução em duas etapas, separando os íons divalentes em caso de emulsões; Alterar a taxa hídrica, quando possível, aumentando o solvente, através de:  da concentração de aminoácidos;  da concentração de glicose; Administração da EL em separado. Pharmacia Brasileira - Setembro/Outubro 2009

31. Intervenções propostas no HU-USP

32. Intervenções propostas no HU-USP

33. Sousa et al, 2007 Osmolality by vapor point depression was measured in the Instituto de Química of University of São Paulo using an osmometer (Wescor INC, Logan, Utah, USA) model 5500. Calibration of the osmometer using standard solutions was performed after every 30 measurements. All the substances analyzed were measured in triplicate, and measurements obtained on different days were compared for determinations of intra-assay and interassay coefficients of variation. It was analysed eighty PN for neonates inpatients obtained from Hospital Universitário in relation to the osmolality. A single investigator(A.B.S) analyzed all the substances as blinded samples. All measured osmolality did not exceed the range of the osmometer (> 2000 mOsm/kg). Then, these values were compared to the osmolarity (mOsm/L water) following equation: mOsm/L = {[amino acids (g) X 11] + [dextrose (g) X 5,5] + [lipids (g) X 0,3] + [cations (mEq) X 2]} / total volume (L) Osmolaridade e vias de infusão da NP Trabalhos realizados no HU-USP

34. Figura 1 – Correlação entre osmolalidades (mOsm/kg de água) de 80 amostras consecutivas de NP prescritas para RN internados em um hospital universitário brasileiro e os resultados da osmolaridade (mOsm/L de água) calculados pela seguinte fórmula: mOsm/L = {[aminoácidos (g) X 11] + [glicose (g) X 5,5] + [lipídeos (g) X 0,3] + [cátions (mEq) X 2]} / volume final (L). Osmolaridade e vias de infusão da NP Trabalhos realizados no HU-USP

35. Trabalhos realizados no HU-USP

37. Obrigada [email_address]