Terapia.

1. • Princípios da terapia anti-infeciosa
• Mecanismo bacteriano molecular de resistência aos
antibióticos
• Classe de agentes anti-infeciosos e seu mecanismo de
Acão
A terapia anti-infeciosa
Dr Carlos Zenen Acanda Galvez
Esp Microbiologia_Infectologia HCM

2. Antimicrobianos são definidos, como drogas que destroem microrganismos ou impedir sua multiplicação
ou desenvolvimento
• Antibacteriano
• Antiviral
• Antifúngico,
• Antimicobacteriano
• Os fármacos antimicrobianos devem ser seletivamente tóxicos - devem matar ou inibir as células
microbianas sem, ao mesmo tempo, danificar os tecidos do hospedeiro.
• À medida que as características do agente infeccioso se tornam mais semelhantes às da célula
hospedeira de vertebrados, a toxicidade seletiva total torna-se mais difícil de atingir e mais efeitos
colaterais são observados.

3.  Bacteriostático é aquele que não destrói ou mata as bactérias, mas interrompe seu crescimento,
de forma que elas acabam morrendo sem se reproduzir.
 Bactericida causa a morte de bactérias de forma irreversível
Efeito de ação nas bactérias
conceitos
Mecanismos de ação do fármaco
1. Inibição da síntese da parede celular
2. Alteração da estrutura ou função da membrana celular
3. Inibição da síntese, estrutura ou função do ácido nucleico
4. Inibição da síntese de proteínas
5. Bloqueio das vias metabólicas

5. 1 Antimicrobianos que afetam a parede celular bacteriana
• A maioria das paredes celulares bacterianas contém peptidoglicano.
• As penicilinas e as cefalosporinas bloqueiam a síntese do peptidoglicano, causando a lise da
parede celular.
• Ativo em células jovens em crescimento
• As penicilinas não penetram na membrana externa e são menos eficazes contra bactérias Gram-
negativas.
• Penicilinas e cefalosporinas de amplo espectro podem atravessar as paredes celulares de
bactérias Gram-negativas
Espectro de um fármaco antimicrobiano
Espectro - faixa de atividade do fármaco
Espectro estreito - eficaz em uma pequena gama de micróbios
• Tem como alvo um componente específico da célula encontrado apenas em certos
micróbios
Amplo espectro - maior gama de atividade
• Componentes da célula alvo comuns à maioria dos patógenos

6. 2 Antimicrobianos que alteram a função da membrana
• Uma célula com uma membrana danificada morre devido à interrupção do metabolismo ou lise.
• Especificidade para um determinado grupo microbiano, com base nas diferenças nos tipos de lipídios em
suas membranas celulares.
• As polimixinas interagem com os fosfolipídios e levam ao vazamento, principalmente em bactérias Gram-
negativas.
• Complexo de anfotericina B e nistatina com esteróis nas membranas fúngicas e causam vazamento.
3 Drogas que inibem a síntese de ácido nucleico
• Podem bloquear a síntese de nucleotídeos, inibir ou interromper a replicação e a transcrição
• A cloroquina se liga a ligações cruzadas de dupla hélice; As quinolonas inibem as helicases de DNA.
• Os medicamentos antivirais que são análogos da purina e da pirimidina se inserem no ácido nucleico viral,
evitando a replicação.

7. 5 Medicamentos que afetam as vias metabólicas
• As sulfonamidas e o trimetoprim bloqueiam as enzimas necessárias para a síntese do tetra-hidrofolato
necessário para a síntese de DNA e RNA.
• Inibição competitiva - o fármaco compete com o substrato normal pelo sítio ativo da enzima
• Efeito sinérgico - efeito aditivo, obtido por múltiplos fármacos trabalhando juntos, exigindo uma dose menor
de cada um.
4 Drogas que bloqueiam a síntese de proteínas
• Os ribossomos eucarióticos diferem em tamanho e estrutura dos procariotos; os antimicrobianos em geral têm
ação seletiva contra procariotos; Também pode danificar mitocôndrias eucarióticas
• Os aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina) inserem-se nos locais da subunidade 30S e causam leitura
incorreta do mRNA.
• As tetraciclinas bloqueiam a ligação do tRNA no local do receptor A e interrompem a síntese posterior.

8. Princípios Terapia Anti-Bacteriana
• O diagnóstico microbiológico em todas as etapas facilita na seleção do agente antimicrobiano
adequado
• A terapia empírica é feita com base na informação cumulativa e o MIC90 local
• O diagnóstico microbiológico presuntivo direcciona o tratamento empírico
• TSA confirmar o uso do antibiotico ou não
Considerações na seleção de um antimicrobiano
• Identifique o microrganismo que causa a infecção.
• Deve ser testado o mais rápido possível.
• As amostras devem ser colhidas antes de iniciar os antimicrobianos.
• Teste de susceptibilidade (sensibilidade) de microrganismos a vários medicamentos in vitro quando
indicado.
• A saúde geral do paciente
A menor concentração
antimicrobiana necessária
para prevenir ou inibir o
crescimento bacteriano (in
vitro) de 90% das cepas
estudados, em ensaio de
laboratório pela técnica de
diluição ”.

9. A terapia antimicrobiana pode ser adminstrada como
• Empirica
• Direccionada
• Profilática
• O primeiro elemento essencial para início da terapia é determinação do foco de infecção e exclusão dos
agentes não bacterianos
• O Segundo o elemento essencial para início da terapia é conhecimento dos primeiros 3 agentes
bacterianos causadores de infecção para o foco determinado
• O terceiro o elemento essencial para início da terapia é conhecimento de MIC90 dos primeiros 3 agentes
bacterianos causadores de infecção para o foco determinado

10. Resistência antimicrobiana
Resposta adaptativa em que os microrganismos começam a tolerar uma quantidade de medicamento que
normalmente inibe; devido à versatilidade ou variação genética; Intrínseco e adquirido
• Resistência adquirida: - Mutações espontâneas em genes cromossômicos
críticos - Aquisição de novos genes ou grupos de genes por transferência
de outra espécie
• Origina-se de fatores de resistência (plasmídeos) codificados com
resistência a drogas, transposons
Os três elementos de essenciais para compreender resistência aos antimicrobianos
Fiosiologia das bactérias
Farmacologia dos fármacos antimicrobianos
Biologia molecular dos agentes infecciosos

11. Os atributos responsável pela resistência localizam-se em três sítios
• Cromossoma:
• Extra-cromossoma:
• Transposon:
Estabilidade genética
Plasmídos transferíveis
Pedaço de genes móveis
Mecanismos de resistência
• Iniciação do medicamento devido à atividade enzimática adquirida – penicilinases
• Diminuição da permeabilidade ao medicamento ou aumento da eliminação do medicamento das células
• Mudança nos receptores do medicamento - adquiridos ou mutados
• Mudança nos padrões metabólicos - mutações enzimáticas originais,

12. Existem três mecanismos de transferência de resistência
• Conjugação:
• Transdução:
• Transformação:
Plasmídios ou transposons
Bacteriófago
DNA compatível
Os três modos de expressão dos mecanismos de resistência
• Constitutiva:
• Induzível: Só com estímulo
• Constitutiva-induzível: Com ou sem estímulo
Com ou sem estímulo
A expressão dos mecanismos de resistência pode ser
Homogênea
Heterogênea

13. Existem três grupos de mecanismos de resistência
• Inactivação enzimatica:
• Receptores alterados:
• Alteração do transporte:
Beta lactamase
Beta lactâmicos
Beta lactâmicos
O mecanismo de transferência dos genes de resistência mais comum é o da conjugação
• Transferência de plasmídios ou transposons
• A transferência pode ocorrer na mesma espécie ou espécies diferentes

14. Inibição Enzimática por ß-Lactamase
• Existem vários tipos de ß-lactamases
• Localizadas no cromossoma, plasmídeo ou transposons
• Existem quatro classes de beta-lactamases (A, B, C, D)
Existem sete classes funcionais:
• Broad-spectrum beta-lactamases (BSBL)
• Oxacillinases
• Carbenicillinases
• Extended-spectrum beta-lactamases (ESBL)
• Oxyimino beta-lactamases
• Beta-lactamases contra cephamycins
• Carbapenemases

15. Inibição Enzimática por ß-Lactamase
• Beta-lactamases da classe A são os mais frequentes (ESBL)
• Transportadas nos plasmídeos TEM, SHV
• Encontradas na família de Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsilla spp...)
• Resistência a gentamicina co-habitante

16. Inibição Enzimática por ß-Lactamase
Em presença de ESBL, BSBL ou resistência a gentamicina
• Não usa beta-lactamicos (excepto carbapenemes)
• Escolha são os quinolonas e carbapenems

17. Inibição Enzimática por ß-Lactamase
• As beta-lactamases são também produzidos pelos gram positivo
(Staphylococcus aureus)
• Oxacilina e seus derivados são a primeira linha
• Veja susceptibilidade a oxicilina, eritromicina,clindamicina

18. Inibição Enzimática aos Aminoglicosídeos
• Existem mais de 30 enzima modificadoras de aminoglicosídeos
• Divididos em 3 grupos: acetilação, fosforilação e adenilação
• Tratamento de infecção por Entercoccus spp, pedir teste para níveis
elevados de resistência

19. Importância
Todas estas formas de transfêrencia de gene torna a bactéra
capaz:
 adquirir resistência as drogas antimicrobianos
 adquirir atributos de virulencia
 adquirir mecanismos sobrevivência

20. Seleção natural e resistência a drogas
• Grandes populações de micróbios podem incluir células resistentes a drogas por mutações
ou transferência de plasmídeos anteriores
• Em caso de exposição, as células sensíveis são inibidas ou mortas, enquanto as células
resistentes sobrevivem e proliferam.
• Conforme o tempo, a população será resistente - pressão seletiva - seleção natural.
• O uso indiscriminado de antibióticos em todo o mundo levou a uma explosão de
microrganismos resistentes aos medicamentos
Testes de sensibilidade a drogas
• Essencial para grupos de bactérias que apresentam resistência
• Teste de difusão em disco Kirby-Bauer
• Teste de difusão E-test
• Análise de diluição - concentração inibitória mínima (MIC) - menor concentração de droga que inibe o crescimento
visível
• Fornece perfil de sensibilidade ao medicamento - ANTIBIOGRAMA que orienta a escolha de um medicamento
apropriado

22. Índice MIC e terapêutica
• A atividade in vitro de um medicamento nem sempre está correlacionada com o efeito in vivo. - Se o
tratamento falhar, um medicamento diferente, combinação de medicamentos ou administração diferente
deve ser considerada.
• Escolha um medicamento com maior nível de seletividade, mas menor nível de toxicidade. Medido pelo
índice terapêutico (proporção da dose que é tóxica para humanos em comparação com sua dose efetiva
mínima)
• Índice alto é desejável.
Epidemia silenciosa
Resistência antimicrobiana
Grandes desafios para a humanidade
Muito Obrigado