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1
• Área da farmacologia queestuda os mecanismos de ação
dos fármacos,assim como sua interaçãocom o alvo.
 Definição: É o estudo dos efeitos fisiológicos e
bioquímicos das drogas e dos seus mecanismos
de ação.
Estuda a maneira como as drogas influenciam os
processos do organismo pela sua interação com
receptores específicos
 Local de Ação
 Mecanismo de Ação
 Efeitos Farmacológicos
Fármacos não CRIAM efeitos no
organismo, eles MODIFICAM
uma função já existente!!!!!
MECANISMOS DE AÇÃO

EFEITOS RESULTANTES
• Sítio de ação: local onde o fármaco atua (intracelular, extracelular
ou membrana).
• Efetor: onde se verificam os efeitos.
• Eficácia: quantificação do efeito benéfico de um fármaco na
espécie humana.
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2
• Receptores: macromoléculas complexas, dotadas de sítio de
ação do ligante para interagir com drogas específicas, bem
como de um sítio efetor para iniciar resposta
farmacológica.
• 

DROGA + RECEPTOR = EFEITO FARMACOLÓGICO
LIGAÇÕES QUÍMICAS
AFINIDADE DO RECEPTOR PELA DROGA
• Ligaçãodroga-receptor = fraca,reversível,porém,dinâmica
.
+
• Ligações fortes e irreversíveis = inseticidas
organofosforados.

Destruiçãodos receptores
RD RD
 Afinidade
Descreve a tendência de uma droga para
combinar-se com um tipo particular de receptor
 Eficácia ou atividade intrínseca
Efeito máximo que uma droga possa produzir
Quanto maior a afinidade
pelo receptor,
mais potente será a droga.
 Eficácia (efeito máximo)
• Relacionado as propriedades inerentes à ligação
D+R
• Representado por um platô na curva dose-
resposta
• Pode ser limitada pelos efeitos colaterais.
• Ex. aspirina x morfina - diferem no efeito
analgésico máximo. (eficácia x potência)
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3
• É a dose de um fármaco necessária para produzir um
efeitoparticular dedeterminada intensidade.
• Representada aolongo do eixo da concentração ou dose.
• Potência in vivo sofre influência dos parâmetros
farmacocinéticos e parâmetros farmacodinâmicos
(afinidadepelosreceptores)
• Potência in vitro apenasparâmetrosfarmacodinâmicos.
• Medicamentos pouco potentes → doses mais elevadas
(administração) xmuito potentes (intoxicações).
• Somente drogas que agem no mesmo receptor e com
mesmo mecanismo podem ser comparadas com relação
à potência
• Maioria dos fármacos: ação dependente da interação
fármaco-receptor.

• Ligações químicas + transformações celulares
característicasda ação.

Efeito
 Ação da droga: consequência inicial da
combinação droga-receptor
 Efeitos da droga: eventos posteriores da
combinação (droga-receptor).
 Tais efeitos são sempre quantitativos, jamais
qualitativos.
• Ação biológica depende essencialmente de sua
estrutura química. Se ligam aos receptores
formando um complexo → alteração da função
celular.
• Pequenas variações na estrutura química podem
resultar em alterações na atividade farmacológica.
• Ação farmacológica ocorre em concentrações
menores do que as necessárias pelos agentes
inespecíficos.
• O efeito não decorre da estrutura química da droga
agindo em um determinado receptor, mas sim
promovendo alterações físico-químicas (grau de
ionização, solubilidade).
• Componente macromolecular dos tecidos com
Interação droga + receptor = ação
• Proteínas, enzimas, ácidos nucleicos ou outros
constituintes celulares
• Receptores muscarínicos (PTNS) / AChE (enzimas)/
canais iônicos
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 Interação droga-receptor e relação estrutura
atividade
• A combinação droga–receptor incluem:
• Ligações iônicas
• Hidrogênicas
• Forças de van der Waals
• Ligações covalentes (complexos estáveis) ex.
ligação da colinesterase pelos fosfatos e
carbamatos.
 Princípio fundamental estabelece que a resposta
provocada por um fármaco é função da dose
administrada.
1) ↑ dose da droga, a magnitude (intensidade) da
resposta também aumenta (resposta gradual).
2) ↑ a dose, o número ou proporção de indivíduos
que apresentam determinada resposta ↑
(resposta quantal).
• São respostas do tipo “tudo ou nada”.
• A relação dose-efeito quantal relaciona a dose a
uma expressão da frequência com a qual
qualquer dose de uma droga promove um
determinado efeito farmacológico (tudo ou nada).
 ”Todas as coisas são venenos, pois nada existe
sem qualidades venenosas. Somente a dose é
que torna uma coisa venenosa”.
(Paracelsus,1493-1541)
 Todos os fármacos apresentam pelo menos duas
curvas quantais de dose-resposta, uma para o
efeito terapêutico desejado e outra para o efeito
tóxico.
• Relacionado ao mecanismo de ação dos
fármacos e sua ligação aos receptores
• Grande inclinação na curva indica que pequenas
variações na dose levam a grandes variações na
intensidade dos efeitos
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• Índice terapêutico ou margem de segurança
• Margem de segurança - amplitude de doses entre a dose
letal e a dose que produz o efeito desejado é referida
como →
• Índice Terapêutico é definido como dose letal mediana/
dose efetiva mediana (DL50/DE50)
• Fator de certeza de segurança - DL1/ DE99
 DE 50
 DT 50
 DL 50
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1-SINERGISMO
• Sinergismo por adição
• Sinergismo por potenciação (normalmente
mecanismos diferentes) → interferem na
farmacocinética.
• 2- Antagonismo
Ligação das drogas a receptores
• Agonista
• Agonista parcial
• Antagonista
• Afinidade
• Especificidade
• Atividade intrínseca
• Índice terapêutico
• As drogas, em sua maioria, se ligam a proteínas-alvoparticulares:
• - enzimas
• - transportadores
• - canais de íons
• - receptores
• Especificidade é recíproca
• A especificidade não é total
• Osreceptores são classificadosda seguinte maneira:
• Ligados a canais iônicos;
• Ligados a proteínas estruturais;
• Ligados a enzimas;
• Ligados às moléculas transportadoras;
• Interação com os ácidos nucléicos.
• Quanto maior a a afinidade da droga pelo receptor, menor a
concentração em que produz determinado nível de
ocupação.
• Os mesmos princípios são aplicados quando duas ou mais
drogas competem pelos receptores: cada uma possui o
efeitode reduzir a afinidadeaparentepara a outras
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• Alguns canais se abrem apenas quando o receptor a eles
acopladofor ocupado por um agonista.
• Outros bloqueiam fisicamente o canal pela molécula da droga
(antagonistas).
• Ex: Anestésicos locais bloqueiam canais de sódio, levando a alterações
na voltagem da membrana  bloqueiam a propagação do impulso
nervoso.
• Outroexemplo:
• Sulfoniluréias modulam os canais de K+ causando uma
despolarização na membrana das células β pancreáticas,
estimulando a secreção de insulina.
• Bloqueadores
• Permeabilidade bloqueada.
• Moduladores
• Probabilidade de abertura aumentada/diminuída.
• Quando o fármaco é um substrato análogo que age como
um inibidor competitivoda enzima. Pode ser:
• Reversivelmente: quando a enzima se regenera.
• Irreversivelmente: quando a enzima não se regenera ou tem
regeneração muito lenta.
• Exemplos:
• Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): Captopril,
Enalapril e Lisinopril.
• Inibidores da transpeptidase (essencial para a síntese de
peptideoglicanos: Penicilina e Cefalosporinas  bacteriostático.
• Exemplos:
• Inibidores da COX (catalisa a síntese de prostaglandinas): Anti-
inflamatórios não esteroides.
• Inibidores da MAO (degrada aminas neurotransmissoras na fenda
sináptica): Antidepressivos.
• Inibidores da Acetilcolinesterase: Inseticidas organofosforados
(irreversível) e Neostigmina (reversível).
• Proteínas transportadoras necessárias para moléculas
muito polares insuficientemente lipossolúveis para penetrar
nasmembranaslipídicas.
• Exemplo: transporte de glicose, aminoácidos, íons sódio e cálcio para
fora da célula, neurotransmissores pelos terminais nervosos (NOR e
5-HT).
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• Algumasdrogaspodembloquear o sistema de transporte.
• Exemplos:
• Antidepressivos tricíclicos → captação de NOR.
• Diuréticos de alça → Transporte de Na+/K+/2Cl-.
• Glicosídeos cardíacos → bomba de sódio e potássio.
• Transportenormal:
• Inibidor dotransporte:
• “Transporte bloqueado”
• Drogasqueinterferemnos ácidos nucléicos:
• Antibióticos (tetraciclinas, aminoglicosídeos, cloranfenicol e
eritromicina) interferem na síntese proteica, ao nível dos ribossomas,
dificultando a tradução da informação genética.
• Agentes antineoplásicos ( mercaptopurinas e metrotexato) interferem
na síntese do RNA e do DNA.
•Estimulação: provocam aumento da atividade das
células atingidas;
•Depressão: provoca diminuição da atividade da célula
atingida pela droga;
•Irritação: atua sobre a nutrição, crescimento e
morfologia dos tecidos vivos;
•Antiinfecção: destruição ou neutralização de
organismos patógenos;
•Reposição: substituição de hormônios naturais ou
sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência
• Receptor: Componente do organismo com o qual o
agente químico deve interagir para produzir seus
efeitos (Proteínas, DNA ...)
• A área próxima ao receptor, onde o fármaco está disponível
para a interação.
• É possível, em certas vias de administração (p.ex. inalação
de um broncodilatador), fazer a administração do fármaco
diretamentena biofase.
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• A ligação química ocorrente entre droga e receptor pode
ser:
• reversível, não covalente (iônica, ligação de hidrogênio, hidrofóbica e de van
der Waals);
• irreversível, covalente.
A grande maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas.
• A força de ligação é reflexo da afinidade da
droga pelo receptor e é traduzida na potência
da mesma.
• As drogas que se ligam irreversivelmente só
perdem a atividade após uma nova síntese do
receptor.
Carreadores de Transporte e Canais Iônicos
• Há drogas que se ligam a proteínas carreadoras de
membrana ou a canais iônicos, alterando o transporte
atravésdesta ou
CANAIS IÔNICOS
* Ação indireta sobre o canal
ÍONS
Operados pelo
Ligante
ÍONS
G
Envolvendo
Proteína G
CANAIS IÔNICOS
* Ação direta sobre o canal
Bloqueadoras Moduladoras
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Transporte
normal
Transporte bloqueado
ou
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Enzimas
• Algumas drogas ligam-se diretamente a enzimas celulares
alterando a função destes catalisadores e modificando
diretamenteuma via metabólica.
ENZIMAS
• Enzimas são catalisadores biológicos. É possível
determinar uma Velocidade Máxima da reação
catalisada. Bem como uma constante de Michaelis (Km).
• A comparação das curvas cinéticas permite
determinar que tipo de inibição uma enzima está
sofrendo.
•Reversível : causam alterações momentâneas na
enzima.
•Irreversível: causam modificações permanentes;.
Inibição Competitiva
• Esses inibidores podem ser análogos do substrato ou
análogos do estado estacionário.
• Ex: Inibição de Colinesterases por carbamatos (ligado à
hidroxila do resíduo de serina)
Inibição Competitiva
• Vmáx.Inalterada,Kmaumentado.
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Inibição Não Competitiva
• Inibidor reage com um grupo importante da enzima, sem
danificar a interação com o substrato. Em geral, são
irreversíveis.
• Ex: Inibição de Colinesterases por organofosforados
(ligado à hidroxila do resíduo de serina)
Inibição Não Competitiva
• Vmáx. reduzida, Km inalterado.
Ligante específicos
• Seus ligantes são hormônios, neurotransmissores
ou autacóides (e drogas que agem como agonistas
ou antagonistas destas substâncias).
• São macromoléculas proteicas que interagem com
o ligante. Podem ser receptores de membrana com
sítios efetores no interior da célula ou receptores
intracelulares para substâncias que acessam
livremente a célula.
Após ligação ao receptor, a droga produz uma série
de eventos bioquímicos e elétricos na célula. O
efeito é amplificado e resulta em mudanças
fisiológicas (transdução de sinais).
Famílias de Receptores
* TIPO 1:
para NT rápidos - IONOTRÓPICOS
- receptores localizados na membrana
- acoplados diretamente a um canal iônico
Ex.: Receptor Nicotínico da ACh
Famílias de Receptores
* TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNAG -
METABOTRÓPICOS
- localizados na membrana
- ligados à proteína G
- efetor: enzima ou canal (acoplados)
- para hormônios e transmissores lentos
- efeito intermediário
Ex.: ReceptorMuscarínico da ACh
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Receptor Proteína G
Enzimas
alvo
Adenilato
ciclase
Fosfolipase C Fosfolipase A2
2ºs AMPc IP3 DAG AA
mensageiros
Proteínas PKA PKC
quinases
 [Ca2+]i eicosanóides
Canais
iônicos
Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc
• Utilizando segundo mensageiro (cAMP, IP3, DAG, Ca2+),
ativando proteína G. Neste caso, a atividade é um
pouco mais demorada, entretanto mais duradoura,
alterando todo o metabolismo celular. Receptores
metabotrópicos.
• Influência direta na permeabilidade celular, permitindo
entrada de certos íons através de canais específicos.
Este é o caso dos resultados obtidos pela ligação da
droga a receptores denominados Ionotrópicos. A
atividade é muito rápida.
•Pode ocorrer a entrada de Na+ e Ca2+ que
despolarizam a membrana e geram potencial de ação
ou de Cl- que hiperpolariza a membrana, inibindo o
potencial de ação.
GTP e GDP = nucleotídeos de guanina
Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP
GDP
AGONISTA
GTP
GDP
AGONISTA
GTP
ADENILATO
CICLASE
ADENILATO
CICLASE
GTP

GS
(+)
PKAFOSFORILAÇÃO
PROTEÍNA
AMPc
ATP
R
SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G
* Sistema AC/AMPc
OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase
cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou
canais
FOSFOLIPASE C
GDP
AGONISTA
Ca2+
Ca2+
Ca2+
IP3
(+)
GTP
GDP
FOSFOLIPASE C
AGONISTA
R
GTP GTP

GS
X Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
PKC
IP3
DAG
PKC
* Sistema PLC/IP3
DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por
desfosforilização
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ÍONS
G
Sistemas efetores acoplados a proteína G
Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e
Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana
Famílias de Receptores
* TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato
ciclase
- localizados na membrana
- para insulina e fatores de crescimento
- efeito lento
Ex.: Fator de crescimento epidermal
Famílias de Receptores
* TIPO 4: regulam transcrição de DNA
- citosólicos solúveis ou proteínas intranucleares
- para hormônios esteroides, tiroideano
- efeito muito lento
Ex.:Receptor para Glicocorticoides
Famílias de Receptores
QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DE
GENES
 medeiam as ações de hormônios esteroides,
tireoideos, vit. D, ácido retinoico
 os receptores são proteínas intracelulares
monoméricas
 ligantes lipofílicos
 atuam através da induzem ou inibição da
transcrição de genes resultando em aumento ou
diminuição da síntese de proteínas
R Núcleo
Síntese
Síntese de proteínas
R R
Receptores que regulam a transcrição de genes
mRNA
MEMBRANA NUCLEAR
NÚCLEO
• Agonistas: droga que provoca atividade celular máxima
(atividade intrínseca = 1). Isto é, a atividade mimetiza
completamente a atividade de um ligante endógeno,
inibindo ou ativando um processo biológico;
• Antagonista Competitivo: droga com atividade intrínseca
= 0. Geralmente tem afinidade pelo receptor maior do
que a do ligante endógeno. Ao competir com o ligante
pela interação, ganha e produz efeito pelo bloqueio da
ação. No caso competitivo, o bloqueio da ação pode ser
revertido pelo aumento do ligante endógeno na biofase;
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• Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do
ligante endógeno.
• Antagonista funcional: age em um sistema receptor diferente do agonista,
produzindo efeito contrário ao deste;
• Antagonista metafinoide: mudam a conformação do sítio de ligação do
agonista, impedindo a ação deste;
• Dualista (Agonista parcial):
• não é um agonista, nem um antagonista competitivo.
Possui atividade intrínseca entre 0 e 1, agindo como
agonista parcial.
• Isto é, administrado sozinho pode ter ação agônica.
Entretanto, frente a um agonista, pode atrapalhar a ação e
funcionar com antagonista.
Exercícios:
1.Como ocorrem e quais as possíveis formas de interação
droga receptor?
2.Cite e explique sucintamente os três principais tipos de
receptores de droga:
3.Faça uma relação entre afinidade e potência de uma droga:
4.O que se entende por transdução de sinais?
5.Diferencie receptoresionotrópicos dos metabotrópicos:
6. Explique o que é uma droga agonista, antagonista
competitivo e dualista:
7.Diferencie os 4 tipos de antagonismo não competitivo:
• A excitação celular é desencadeada por um processo
denominadoDESPOLARIZAÇÃOCELULAR
• Este processo inclui 4 etapasbem definidas:
- Estímulo
- Despolarização
- Repolarização
- Hiperpolarização
Relacionado com a CARGA
ELÉTRICA
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Regrinhas Básicas
Despolarização  EXCITAÇÃO Celular
Hiperpolarização INIBIÇÃO Celular
Entrada de íons POSITIVOS e/ou saída de íons NEGATIVOS 
Despolarização
Entrada de íons NEGATIVOS e/ou saída de íons POSITIVOS 
Hiperpolarização
Aumento de carga POSITIVA no interior
da célula  Despolarização
Aumento de carga NEGATIVA no interior
da célula  Hiperpolarização
• Receptores
• Canais iônicos
• Transportadores
• Enzimas
• Proteínas estruturais
Ionotrópicos
Metabotrópicos
Catalíticos
Intracelulares
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Receptores Ionotrópicos
Neurotransmissores
• Tambémchamadosde canaisiônicos dependentes de
ligante
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• Dependentes de Ligantes (ionotrópicos)
• Dependentes de Voltagem
• Dependentes de Metabólitos
Fármacos que atuam em Canais Iônicos
Dependentes de Voltagem
Receptores Metabotrópicos
Neurotransmissores
Hormônios
Citocinas
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• São receptores inicialmenteligadosao metabolismo
• São frequentementechamadosde receptores acoplados a
Proteína G (GPCR)
Soares, 2012
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Soares , 2012
Receptores Catalíticos
Fatores de Crescimento
Citocinas
Fatores Tróficos
Hormônios
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• São proteínastransmembrana quepossuematividade
catalítica intrínseca
• Possuem inúmerasfunções celulares
• Quandosão ativados,desencadeiamuma cascata de
ativaçãodeproteínasintracelularespor meio da fosforilação
de resíduos de tirosina (tirosina quinases) ou
serina/treonina (serina/treonina quinases)
O que é FOSFORILAÇÃO????
• Fosforilação é a adição de um grupo fosfato (PO4) a
uma proteína ou outra molécula.
• A fosforilação é um dos principais participantes nos
mecanismosde regulaçãodas proteínas.
• É importante nos mecanismos de reações da qual participa
o trifosfato de adenosina (ATP), que funciona como uma
"moeda de energia" nas célulasdos organismosvivos.
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Receptores Intracelulares
Hormônios
• São receptores localizadosno interior das células
• São ativadospor substânciasLIPOFÍLICAS!
• AtuamDIRETAMENTE noDNA da célula
• Ativamfatoresde transcriçãogenéticos
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Omeprazol
Antibióticos
Interação Fármaco-Receptor
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• Interaçãoeletrostática
• Interaçãodipolo-dipolo
• Interaçãohidrofóbica
• Pontes de Hidrogênio
• Força de Van der Waals
• Ligaçãoiônica
• Ligaçãocovalente
Ka = Constante de afinidade
Determina a POTÊNCIA
do fármaco
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• Agonistas: induzem resposta. Causam alterações
na função celular, produzindo vários tipos de
efeitos. Sua potência depende da afinidade e
eficácia.
• Agonistas completos ou totais: produzem
resposta máxima por ocupar todos os receptores
ou parte deles . Exibem alta eficácia;
• Agonistas parciais: não desencadeiam resposta
máxima mesmo quando ocupam todos os
receptores , efeitos máximos menores
 Interagem com os receptores ou com outro
componente do mecanismo efetor, porém são
desprovidos de atividade intrínsecas.
• Se ligam ao mesmo receptor do agonista, mas
possuem atividade zero. Seus efeitos evitam que os
agonistas (drogas ou subst. endógenas) se liguem
aos receptores, ativando-os, bloqueiam a resposta.
• Sua ação é superável por uma dose alta do
agonista.
• Antagonista competitivo
• Antagonista não competitivo / irreversível
• Antagonismo químico
• Antagonismo farmacocinético
• Antagonismo fisiológico
 Antagonismo competitivo
• Completamente reversível
Ex.: atropina / propranolol (beta-bloqueador)
 Antagonismo não competitivos
• Conceitualmente remove o receptor ou potencial
de resposta do sistema
• Irreversível
• Antagonista competitivo: são também conhecidos como
bloqueadores de receptores. Ambas as drogas ligam-se
aos mesmos receptores.
• Pode ser reversível ou irreversível.
• Na presença de uma concentração fixa de agonista,
concentrações crescentes do antagonista inibem a ação
do agonista.
• Altas concentrações do antagonista podem inibir
completamentea ação do agonista.
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• Tipomais comum e mais importantede antagonismo.
•na presença do antagonista, a curva log-concentração-efeito
do agonista é desviada para a direita.
• nãohá alteraçãoda sua inclinação
• a relação da dose aumenta de modo linear com a
concentração do antagonista, a inclinação dessa linha é
uma medida da afinidadedo antagonista peloreceptor
Ka
1,0
0,5
0
Conc escala linear
Ka
Conc escala log
• Exemplosde gruposantagonistascompetitivos:
• Antimuscarínicos;
• Anti-histamínicos;
• Β-bloqueadores adrenérgicos;
• Anestésicos locais.
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• Antagonista não competitivo: drogas que anulam
ativamente os efeitos de drogas agonistas ou substâncias
endógenas.
• Podem ser de três tipos:
• Químico;
• Farmacocinético;
• Fisiológico.
• Antagonista Químico: forma ligação química com o agonista,
por meio da qual diminui sua afinidade por seus sítios de
ligaçãonos receptores.
• Exemplos: agentes quelantes como o dimercaprol (envenenamento
por arsênio) e protamina que reduz o efeito da heparina por ligações
químicas iônicas.
• Antagonista Farmacocinético: reduz a concentração do
agonista tanto pela aceleração da biotransformação quanto
da excreção.
• Podem ser também chamados de antagonistas
bioquímicos.
• Antagonista Fisiológico: quando o antagonista é um
agonista que agem em um sistema de receptores
diferentes, no qual produz efeitos fisiológicos opostos
àquelesproduzidospeloagonista inicial.
• Exemplo: Histamina (vasodilatador) é antagonista fisiológico da
Adrenalina (vasoconstritor).
• Reaçãoanafilática → Histamina (agonista dos receptores
H).
• Uso de anti-histamínicos (antagonistas competitivos de H1) não
controla a anafilaxia, uma vez que a liberação maciça de histamina
desloca o anti-histamínico dos receptores.
• Intervenção emergencial com antagonista fisiológico da histamina
(adrenalina).
• Uso de glicocorticoides: ação catabólica que leva ao
aumentoda glicemia.
• Glicocorticoide e insulina atuam em sistemas diferentes;
• Uso de insulina → reduz a glicose no sangue.
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Produzem 100% do efeito  análogo as substâncias endógenas
Não produzem 100% da resposta, mesmo ocupando
100% dos receptores
Produzem efeito inverso do agonista
NÃO é um
antagonista!!!!!!
“Desativação”
• Bloqueiama ação dos agonistas
• NÃO POSSUEM ATIVIDADE INTRÍNSECA
• Se ligamaos receptores BLOQUEANDO seu sítio de ligação
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Antibióticos e Antineoplásicos
• Hiper-reativo - doses que não causam efeitos na maioria
dos indivíduos
• Hiporreativos
• Tolerância- exposição prévia ao fármaco (alterações
farmacocinéticas e/ou dinâmicas) → < resposta
farmacológica.
• - pode ser a causa da hiporreatividade.
• Taquifilaxia ou dessensibilização- hiporreatividade que se
desenvolveno decorrer de algunsminutose não dias.
• Idiossincrasias(efeitoincomum)
• Hipersensibilidade- antígeno-anticorpo→histamina
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Farmacodinâmica

  • 1. 11/03/2014 1 • Área da farmacologia queestuda os mecanismos de ação dos fármacos,assim como sua interaçãocom o alvo.  Definição: É o estudo dos efeitos fisiológicos e bioquímicos das drogas e dos seus mecanismos de ação. Estuda a maneira como as drogas influenciam os processos do organismo pela sua interação com receptores específicos  Local de Ação  Mecanismo de Ação  Efeitos Farmacológicos Fármacos não CRIAM efeitos no organismo, eles MODIFICAM uma função já existente!!!!! MECANISMOS DE AÇÃO  EFEITOS RESULTANTES • Sítio de ação: local onde o fármaco atua (intracelular, extracelular ou membrana). • Efetor: onde se verificam os efeitos. • Eficácia: quantificação do efeito benéfico de um fármaco na espécie humana.
  • 2. 11/03/2014 2 • Receptores: macromoléculas complexas, dotadas de sítio de ação do ligante para interagir com drogas específicas, bem como de um sítio efetor para iniciar resposta farmacológica. •   DROGA + RECEPTOR = EFEITO FARMACOLÓGICO LIGAÇÕES QUÍMICAS AFINIDADE DO RECEPTOR PELA DROGA • Ligaçãodroga-receptor = fraca,reversível,porém,dinâmica . + • Ligações fortes e irreversíveis = inseticidas organofosforados.  Destruiçãodos receptores RD RD  Afinidade Descreve a tendência de uma droga para combinar-se com um tipo particular de receptor  Eficácia ou atividade intrínseca Efeito máximo que uma droga possa produzir Quanto maior a afinidade pelo receptor, mais potente será a droga.  Eficácia (efeito máximo) • Relacionado as propriedades inerentes à ligação D+R • Representado por um platô na curva dose- resposta • Pode ser limitada pelos efeitos colaterais. • Ex. aspirina x morfina - diferem no efeito analgésico máximo. (eficácia x potência)
  • 3. 11/03/2014 3 • É a dose de um fármaco necessária para produzir um efeitoparticular dedeterminada intensidade. • Representada aolongo do eixo da concentração ou dose. • Potência in vivo sofre influência dos parâmetros farmacocinéticos e parâmetros farmacodinâmicos (afinidadepelosreceptores) • Potência in vitro apenasparâmetrosfarmacodinâmicos. • Medicamentos pouco potentes → doses mais elevadas (administração) xmuito potentes (intoxicações). • Somente drogas que agem no mesmo receptor e com mesmo mecanismo podem ser comparadas com relação à potência • Maioria dos fármacos: ação dependente da interação fármaco-receptor.  • Ligações químicas + transformações celulares característicasda ação.  Efeito  Ação da droga: consequência inicial da combinação droga-receptor  Efeitos da droga: eventos posteriores da combinação (droga-receptor).  Tais efeitos são sempre quantitativos, jamais qualitativos. • Ação biológica depende essencialmente de sua estrutura química. Se ligam aos receptores formando um complexo → alteração da função celular. • Pequenas variações na estrutura química podem resultar em alterações na atividade farmacológica. • Ação farmacológica ocorre em concentrações menores do que as necessárias pelos agentes inespecíficos. • O efeito não decorre da estrutura química da droga agindo em um determinado receptor, mas sim promovendo alterações físico-químicas (grau de ionização, solubilidade). • Componente macromolecular dos tecidos com Interação droga + receptor = ação • Proteínas, enzimas, ácidos nucleicos ou outros constituintes celulares • Receptores muscarínicos (PTNS) / AChE (enzimas)/ canais iônicos
  • 4. 11/03/2014 4  Interação droga-receptor e relação estrutura atividade • A combinação droga–receptor incluem: • Ligações iônicas • Hidrogênicas • Forças de van der Waals • Ligações covalentes (complexos estáveis) ex. ligação da colinesterase pelos fosfatos e carbamatos.  Princípio fundamental estabelece que a resposta provocada por um fármaco é função da dose administrada. 1) ↑ dose da droga, a magnitude (intensidade) da resposta também aumenta (resposta gradual). 2) ↑ a dose, o número ou proporção de indivíduos que apresentam determinada resposta ↑ (resposta quantal). • São respostas do tipo “tudo ou nada”. • A relação dose-efeito quantal relaciona a dose a uma expressão da frequência com a qual qualquer dose de uma droga promove um determinado efeito farmacológico (tudo ou nada).  ”Todas as coisas são venenos, pois nada existe sem qualidades venenosas. Somente a dose é que torna uma coisa venenosa”. (Paracelsus,1493-1541)  Todos os fármacos apresentam pelo menos duas curvas quantais de dose-resposta, uma para o efeito terapêutico desejado e outra para o efeito tóxico. • Relacionado ao mecanismo de ação dos fármacos e sua ligação aos receptores • Grande inclinação na curva indica que pequenas variações na dose levam a grandes variações na intensidade dos efeitos
  • 5. 11/03/2014 5 • Índice terapêutico ou margem de segurança • Margem de segurança - amplitude de doses entre a dose letal e a dose que produz o efeito desejado é referida como → • Índice Terapêutico é definido como dose letal mediana/ dose efetiva mediana (DL50/DE50) • Fator de certeza de segurança - DL1/ DE99  DE 50  DT 50  DL 50
  • 6. 11/03/2014 6 1-SINERGISMO • Sinergismo por adição • Sinergismo por potenciação (normalmente mecanismos diferentes) → interferem na farmacocinética. • 2- Antagonismo Ligação das drogas a receptores • Agonista • Agonista parcial • Antagonista • Afinidade • Especificidade • Atividade intrínseca • Índice terapêutico • As drogas, em sua maioria, se ligam a proteínas-alvoparticulares: • - enzimas • - transportadores • - canais de íons • - receptores • Especificidade é recíproca • A especificidade não é total • Osreceptores são classificadosda seguinte maneira: • Ligados a canais iônicos; • Ligados a proteínas estruturais; • Ligados a enzimas; • Ligados às moléculas transportadoras; • Interação com os ácidos nucléicos. • Quanto maior a a afinidade da droga pelo receptor, menor a concentração em que produz determinado nível de ocupação. • Os mesmos princípios são aplicados quando duas ou mais drogas competem pelos receptores: cada uma possui o efeitode reduzir a afinidadeaparentepara a outras
  • 7. 11/03/2014 7 • Alguns canais se abrem apenas quando o receptor a eles acopladofor ocupado por um agonista. • Outros bloqueiam fisicamente o canal pela molécula da droga (antagonistas). • Ex: Anestésicos locais bloqueiam canais de sódio, levando a alterações na voltagem da membrana  bloqueiam a propagação do impulso nervoso. • Outroexemplo: • Sulfoniluréias modulam os canais de K+ causando uma despolarização na membrana das células β pancreáticas, estimulando a secreção de insulina. • Bloqueadores • Permeabilidade bloqueada. • Moduladores • Probabilidade de abertura aumentada/diminuída. • Quando o fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor competitivoda enzima. Pode ser: • Reversivelmente: quando a enzima se regenera. • Irreversivelmente: quando a enzima não se regenera ou tem regeneração muito lenta. • Exemplos: • Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): Captopril, Enalapril e Lisinopril. • Inibidores da transpeptidase (essencial para a síntese de peptideoglicanos: Penicilina e Cefalosporinas  bacteriostático. • Exemplos: • Inibidores da COX (catalisa a síntese de prostaglandinas): Anti- inflamatórios não esteroides. • Inibidores da MAO (degrada aminas neurotransmissoras na fenda sináptica): Antidepressivos. • Inibidores da Acetilcolinesterase: Inseticidas organofosforados (irreversível) e Neostigmina (reversível). • Proteínas transportadoras necessárias para moléculas muito polares insuficientemente lipossolúveis para penetrar nasmembranaslipídicas. • Exemplo: transporte de glicose, aminoácidos, íons sódio e cálcio para fora da célula, neurotransmissores pelos terminais nervosos (NOR e 5-HT).
  • 8. 11/03/2014 8 • Algumasdrogaspodembloquear o sistema de transporte. • Exemplos: • Antidepressivos tricíclicos → captação de NOR. • Diuréticos de alça → Transporte de Na+/K+/2Cl-. • Glicosídeos cardíacos → bomba de sódio e potássio. • Transportenormal: • Inibidor dotransporte: • “Transporte bloqueado” • Drogasqueinterferemnos ácidos nucléicos: • Antibióticos (tetraciclinas, aminoglicosídeos, cloranfenicol e eritromicina) interferem na síntese proteica, ao nível dos ribossomas, dificultando a tradução da informação genética. • Agentes antineoplásicos ( mercaptopurinas e metrotexato) interferem na síntese do RNA e do DNA. •Estimulação: provocam aumento da atividade das células atingidas; •Depressão: provoca diminuição da atividade da célula atingida pela droga; •Irritação: atua sobre a nutrição, crescimento e morfologia dos tecidos vivos; •Antiinfecção: destruição ou neutralização de organismos patógenos; •Reposição: substituição de hormônios naturais ou sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência • Receptor: Componente do organismo com o qual o agente químico deve interagir para produzir seus efeitos (Proteínas, DNA ...) • A área próxima ao receptor, onde o fármaco está disponível para a interação. • É possível, em certas vias de administração (p.ex. inalação de um broncodilatador), fazer a administração do fármaco diretamentena biofase.
  • 9. 11/03/2014 9 • A ligação química ocorrente entre droga e receptor pode ser: • reversível, não covalente (iônica, ligação de hidrogênio, hidrofóbica e de van der Waals); • irreversível, covalente. A grande maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas. • A força de ligação é reflexo da afinidade da droga pelo receptor e é traduzida na potência da mesma. • As drogas que se ligam irreversivelmente só perdem a atividade após uma nova síntese do receptor. Carreadores de Transporte e Canais Iônicos • Há drogas que se ligam a proteínas carreadoras de membrana ou a canais iônicos, alterando o transporte atravésdesta ou CANAIS IÔNICOS * Ação indireta sobre o canal ÍONS Operados pelo Ligante ÍONS G Envolvendo Proteína G CANAIS IÔNICOS * Ação direta sobre o canal Bloqueadoras Moduladoras PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS Transporte normal Transporte bloqueado ou
  • 10. 11/03/2014 10 Enzimas • Algumas drogas ligam-se diretamente a enzimas celulares alterando a função destes catalisadores e modificando diretamenteuma via metabólica. ENZIMAS • Enzimas são catalisadores biológicos. É possível determinar uma Velocidade Máxima da reação catalisada. Bem como uma constante de Michaelis (Km). • A comparação das curvas cinéticas permite determinar que tipo de inibição uma enzima está sofrendo. •Reversível : causam alterações momentâneas na enzima. •Irreversível: causam modificações permanentes;. Inibição Competitiva • Esses inibidores podem ser análogos do substrato ou análogos do estado estacionário. • Ex: Inibição de Colinesterases por carbamatos (ligado à hidroxila do resíduo de serina) Inibição Competitiva • Vmáx.Inalterada,Kmaumentado.
  • 11. 11/03/2014 11 Inibição Não Competitiva • Inibidor reage com um grupo importante da enzima, sem danificar a interação com o substrato. Em geral, são irreversíveis. • Ex: Inibição de Colinesterases por organofosforados (ligado à hidroxila do resíduo de serina) Inibição Não Competitiva • Vmáx. reduzida, Km inalterado. Ligante específicos • Seus ligantes são hormônios, neurotransmissores ou autacóides (e drogas que agem como agonistas ou antagonistas destas substâncias). • São macromoléculas proteicas que interagem com o ligante. Podem ser receptores de membrana com sítios efetores no interior da célula ou receptores intracelulares para substâncias que acessam livremente a célula. Após ligação ao receptor, a droga produz uma série de eventos bioquímicos e elétricos na célula. O efeito é amplificado e resulta em mudanças fisiológicas (transdução de sinais). Famílias de Receptores * TIPO 1: para NT rápidos - IONOTRÓPICOS - receptores localizados na membrana - acoplados diretamente a um canal iônico Ex.: Receptor Nicotínico da ACh Famílias de Receptores * TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNAG - METABOTRÓPICOS - localizados na membrana - ligados à proteína G - efetor: enzima ou canal (acoplados) - para hormônios e transmissores lentos - efeito intermediário Ex.: ReceptorMuscarínico da ACh
  • 12. 11/03/2014 12 Receptor Proteína G Enzimas alvo Adenilato ciclase Fosfolipase C Fosfolipase A2 2ºs AMPc IP3 DAG AA mensageiros Proteínas PKA PKC quinases  [Ca2+]i eicosanóides Canais iônicos Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc • Utilizando segundo mensageiro (cAMP, IP3, DAG, Ca2+), ativando proteína G. Neste caso, a atividade é um pouco mais demorada, entretanto mais duradoura, alterando todo o metabolismo celular. Receptores metabotrópicos. • Influência direta na permeabilidade celular, permitindo entrada de certos íons através de canais específicos. Este é o caso dos resultados obtidos pela ligação da droga a receptores denominados Ionotrópicos. A atividade é muito rápida. •Pode ocorrer a entrada de Na+ e Ca2+ que despolarizam a membrana e geram potencial de ação ou de Cl- que hiperpolariza a membrana, inibindo o potencial de ação. GTP e GDP = nucleotídeos de guanina Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP GDP AGONISTA GTP GDP AGONISTA GTP ADENILATO CICLASE ADENILATO CICLASE GTP  GS (+) PKAFOSFORILAÇÃO PROTEÍNA AMPc ATP R SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G * Sistema AC/AMPc OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais FOSFOLIPASE C GDP AGONISTA Ca2+ Ca2+ Ca2+ IP3 (+) GTP GDP FOSFOLIPASE C AGONISTA R GTP GTP  GS X Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ PKC IP3 DAG PKC * Sistema PLC/IP3 DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização
  • 13. 11/03/2014 13 ÍONS G Sistemas efetores acoplados a proteína G Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana Famílias de Receptores * TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato ciclase - localizados na membrana - para insulina e fatores de crescimento - efeito lento Ex.: Fator de crescimento epidermal Famílias de Receptores * TIPO 4: regulam transcrição de DNA - citosólicos solúveis ou proteínas intranucleares - para hormônios esteroides, tiroideano - efeito muito lento Ex.:Receptor para Glicocorticoides Famílias de Receptores QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DE GENES  medeiam as ações de hormônios esteroides, tireoideos, vit. D, ácido retinoico  os receptores são proteínas intracelulares monoméricas  ligantes lipofílicos  atuam através da induzem ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas R Núcleo Síntese Síntese de proteínas R R Receptores que regulam a transcrição de genes mRNA MEMBRANA NUCLEAR NÚCLEO • Agonistas: droga que provoca atividade celular máxima (atividade intrínseca = 1). Isto é, a atividade mimetiza completamente a atividade de um ligante endógeno, inibindo ou ativando um processo biológico; • Antagonista Competitivo: droga com atividade intrínseca = 0. Geralmente tem afinidade pelo receptor maior do que a do ligante endógeno. Ao competir com o ligante pela interação, ganha e produz efeito pelo bloqueio da ação. No caso competitivo, o bloqueio da ação pode ser revertido pelo aumento do ligante endógeno na biofase;
  • 14. 11/03/2014 14 • Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do ligante endógeno. • Antagonista funcional: age em um sistema receptor diferente do agonista, produzindo efeito contrário ao deste; • Antagonista metafinoide: mudam a conformação do sítio de ligação do agonista, impedindo a ação deste; • Dualista (Agonista parcial): • não é um agonista, nem um antagonista competitivo. Possui atividade intrínseca entre 0 e 1, agindo como agonista parcial. • Isto é, administrado sozinho pode ter ação agônica. Entretanto, frente a um agonista, pode atrapalhar a ação e funcionar com antagonista. Exercícios: 1.Como ocorrem e quais as possíveis formas de interação droga receptor? 2.Cite e explique sucintamente os três principais tipos de receptores de droga: 3.Faça uma relação entre afinidade e potência de uma droga: 4.O que se entende por transdução de sinais? 5.Diferencie receptoresionotrópicos dos metabotrópicos: 6. Explique o que é uma droga agonista, antagonista competitivo e dualista: 7.Diferencie os 4 tipos de antagonismo não competitivo: • A excitação celular é desencadeada por um processo denominadoDESPOLARIZAÇÃOCELULAR • Este processo inclui 4 etapasbem definidas: - Estímulo - Despolarização - Repolarização - Hiperpolarização Relacionado com a CARGA ELÉTRICA
  • 15. 11/03/2014 15 Regrinhas Básicas Despolarização  EXCITAÇÃO Celular Hiperpolarização INIBIÇÃO Celular Entrada de íons POSITIVOS e/ou saída de íons NEGATIVOS  Despolarização Entrada de íons NEGATIVOS e/ou saída de íons POSITIVOS  Hiperpolarização Aumento de carga POSITIVA no interior da célula  Despolarização Aumento de carga NEGATIVA no interior da célula  Hiperpolarização • Receptores • Canais iônicos • Transportadores • Enzimas • Proteínas estruturais Ionotrópicos Metabotrópicos Catalíticos Intracelulares
  • 17. 11/03/2014 17 • Dependentes de Ligantes (ionotrópicos) • Dependentes de Voltagem • Dependentes de Metabólitos Fármacos que atuam em Canais Iônicos Dependentes de Voltagem Receptores Metabotrópicos Neurotransmissores Hormônios Citocinas
  • 18. 11/03/2014 18 • São receptores inicialmenteligadosao metabolismo • São frequentementechamadosde receptores acoplados a Proteína G (GPCR) Soares, 2012
  • 19. 11/03/2014 19 Soares , 2012 Receptores Catalíticos Fatores de Crescimento Citocinas Fatores Tróficos Hormônios
  • 20. 11/03/2014 20 • São proteínastransmembrana quepossuematividade catalítica intrínseca • Possuem inúmerasfunções celulares • Quandosão ativados,desencadeiamuma cascata de ativaçãodeproteínasintracelularespor meio da fosforilação de resíduos de tirosina (tirosina quinases) ou serina/treonina (serina/treonina quinases) O que é FOSFORILAÇÃO???? • Fosforilação é a adição de um grupo fosfato (PO4) a uma proteína ou outra molécula. • A fosforilação é um dos principais participantes nos mecanismosde regulaçãodas proteínas. • É importante nos mecanismos de reações da qual participa o trifosfato de adenosina (ATP), que funciona como uma "moeda de energia" nas célulasdos organismosvivos.
  • 21. 11/03/2014 21 Receptores Intracelulares Hormônios • São receptores localizadosno interior das células • São ativadospor substânciasLIPOFÍLICAS! • AtuamDIRETAMENTE noDNA da célula • Ativamfatoresde transcriçãogenéticos
  • 23. 11/03/2014 23 • Interaçãoeletrostática • Interaçãodipolo-dipolo • Interaçãohidrofóbica • Pontes de Hidrogênio • Força de Van der Waals • Ligaçãoiônica • Ligaçãocovalente Ka = Constante de afinidade Determina a POTÊNCIA do fármaco
  • 24. 11/03/2014 24 • Agonistas: induzem resposta. Causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos. Sua potência depende da afinidade e eficácia. • Agonistas completos ou totais: produzem resposta máxima por ocupar todos os receptores ou parte deles . Exibem alta eficácia; • Agonistas parciais: não desencadeiam resposta máxima mesmo quando ocupam todos os receptores , efeitos máximos menores  Interagem com os receptores ou com outro componente do mecanismo efetor, porém são desprovidos de atividade intrínsecas. • Se ligam ao mesmo receptor do agonista, mas possuem atividade zero. Seus efeitos evitam que os agonistas (drogas ou subst. endógenas) se liguem aos receptores, ativando-os, bloqueiam a resposta. • Sua ação é superável por uma dose alta do agonista. • Antagonista competitivo • Antagonista não competitivo / irreversível • Antagonismo químico • Antagonismo farmacocinético • Antagonismo fisiológico  Antagonismo competitivo • Completamente reversível Ex.: atropina / propranolol (beta-bloqueador)  Antagonismo não competitivos • Conceitualmente remove o receptor ou potencial de resposta do sistema • Irreversível • Antagonista competitivo: são também conhecidos como bloqueadores de receptores. Ambas as drogas ligam-se aos mesmos receptores. • Pode ser reversível ou irreversível. • Na presença de uma concentração fixa de agonista, concentrações crescentes do antagonista inibem a ação do agonista. • Altas concentrações do antagonista podem inibir completamentea ação do agonista.
  • 25. 11/03/2014 25 • Tipomais comum e mais importantede antagonismo. •na presença do antagonista, a curva log-concentração-efeito do agonista é desviada para a direita. • nãohá alteraçãoda sua inclinação • a relação da dose aumenta de modo linear com a concentração do antagonista, a inclinação dessa linha é uma medida da afinidadedo antagonista peloreceptor Ka 1,0 0,5 0 Conc escala linear Ka Conc escala log • Exemplosde gruposantagonistascompetitivos: • Antimuscarínicos; • Anti-histamínicos; • Β-bloqueadores adrenérgicos; • Anestésicos locais.
  • 26. 11/03/2014 26 • Antagonista não competitivo: drogas que anulam ativamente os efeitos de drogas agonistas ou substâncias endógenas. • Podem ser de três tipos: • Químico; • Farmacocinético; • Fisiológico. • Antagonista Químico: forma ligação química com o agonista, por meio da qual diminui sua afinidade por seus sítios de ligaçãonos receptores. • Exemplos: agentes quelantes como o dimercaprol (envenenamento por arsênio) e protamina que reduz o efeito da heparina por ligações químicas iônicas. • Antagonista Farmacocinético: reduz a concentração do agonista tanto pela aceleração da biotransformação quanto da excreção. • Podem ser também chamados de antagonistas bioquímicos. • Antagonista Fisiológico: quando o antagonista é um agonista que agem em um sistema de receptores diferentes, no qual produz efeitos fisiológicos opostos àquelesproduzidospeloagonista inicial. • Exemplo: Histamina (vasodilatador) é antagonista fisiológico da Adrenalina (vasoconstritor). • Reaçãoanafilática → Histamina (agonista dos receptores H). • Uso de anti-histamínicos (antagonistas competitivos de H1) não controla a anafilaxia, uma vez que a liberação maciça de histamina desloca o anti-histamínico dos receptores. • Intervenção emergencial com antagonista fisiológico da histamina (adrenalina). • Uso de glicocorticoides: ação catabólica que leva ao aumentoda glicemia. • Glicocorticoide e insulina atuam em sistemas diferentes; • Uso de insulina → reduz a glicose no sangue.
  • 27. 11/03/2014 27 Produzem 100% do efeito  análogo as substâncias endógenas Não produzem 100% da resposta, mesmo ocupando 100% dos receptores Produzem efeito inverso do agonista NÃO é um antagonista!!!!!! “Desativação” • Bloqueiama ação dos agonistas • NÃO POSSUEM ATIVIDADE INTRÍNSECA • Se ligamaos receptores BLOQUEANDO seu sítio de ligação
  • 29. 11/03/2014 29 Antibióticos e Antineoplásicos • Hiper-reativo - doses que não causam efeitos na maioria dos indivíduos • Hiporreativos • Tolerância- exposição prévia ao fármaco (alterações farmacocinéticas e/ou dinâmicas) → < resposta farmacológica. • - pode ser a causa da hiporreatividade. • Taquifilaxia ou dessensibilização- hiporreatividade que se desenvolveno decorrer de algunsminutose não dias. • Idiossincrasias(efeitoincomum) • Hipersensibilidade- antígeno-anticorpo→histamina