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RECOMENDAÇÕES PARA TERAPIA
ANTIRRETROVIRAL EM ADULTOS
INFECTADOS PELO HIV
2008
Suplemento II
Critérios para Início do Tratamento Antirretro-
viral (Atualização das páginas 34-36)
Fevereiro / 2010
Ministério da Saúde
Secretaria de Vigilância em Saúde
Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais
Comitê Assessor para Terapia Antirretroviral
em Adultos Infectados pelo HIV
Organização
Ronaldo Hallal
Departamento de DST/AIDS e Hepatites Virais
Análise Crítica das Evidências
Ricardo Kuchenbecker
Revisão Técnica
Mônica Jacques
Márcia Rachid
Projeto gráfico e diagramação
Lúcia Helena Saldanha Gomes
3
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
Introdução
O
Comitê Assessor para Terapia Antirretroviral
(TARV) em Adultos Infectados pelo HIV reu-
niu-se no final de 2009 para reavaliar os crité-
rios para início do tratamento da infecção pelo HIV.
Esta discussão foi motivada pela publicação de estu-
dos realizados com o objetivo de identificar o melhor
momento para o início de tratamento para pacientes
assintomáticos, sem diagnóstico prévio de aids.
O momento ideal para início de TARV em indiví-
duos assintomáticos não é conhecido. Nos últimos
anos tem-se tentado defini-lo a partir de estimati-
vas de risco de infecções oportunistas, evolução pa-
ra aids e óbito por condições associadas à infecção
pelo HIV e aids. Entretanto, mais recentemente, há
evidências de que algumas condições clínicas não
relacionadas à aids devam ser consideradas na de-
finição do risco de progressão da infecção. Mesmo
em pessoas assintomáticas e com contagens eleva-
das de linfócitos T-CD4+ (CD4), a replicação vi-
ral e a ativação imune crônica foram associadas ao
desenvolvimento de doenças não tradicionalmente
relacionadas à infecção pelo HIV, tais como eventos
cardiovasculares (Hammer et al, 2008). Por outro
4
Ministério da Saúde
lado, demonstrou-se que, também, a frequência de
neoplasias não associadas à aids é mais alta na po-
pulação infectada pelo HIV, mesmo nas faixas de
CD4 elevadas (Bedimo et al, 2009).
Tais evidências, ao lado da disponibilidade de opções
terapêuticas progressivamente mais cômodas e bem
toleradas, justificam o estabelecimento de novos cri-
térios para início de tratamento antirretroviral, que
incluem a recomendação de início mais precoce, so-
bretudo para determinados grupos de indivíduos.
No conjunto dos novos critérios que vem a seguir rei-
tera-se, entretanto, as recomendações do documento
prévio que enfatizam o risco e as consequências do
tratamento inadequado. Reforça-se a necessidade de
detectar dificuldades de compreensão por parte do
paciente e outros obstáculos de adesão ao tratamen-
to. É essencial garantir informação clara sobre os ob-
jetivos da terapia antirretroviral e o significado dos
exames de quantificação de carga viral e de contagem
de CD4. A necessidade de ótima adesão ao regime
proposto, a importância de se evitar interrupções e
a adequação do estilo de vida devem ser abordados
antes do início do tratamento e regularmente duran-
te o acompanhamento. O risco de efeitos adversos e
seu manejo devem ser antecipados e discutidos, no
início e ao longo de todo acompanhamento.
5
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
I- Evidências disponíveis
Não é conhecido o ponto evolutivo da infecção pelo
HIV em pacientes assintomáticos, - expresso pela
contagem de CD4 - em que a terapia antirretroviral
deve ser iniciada para proporcionar o máximo de be-
nefício. A resposta à questão: “com qual contagem de
CD4 a TARV deve ser iniciada em pacientes assinto-
máticos?” preferencialmente deveria ser respondida
por um estudo clínico randomizado controlado, pros-
pectivo, desenhado para esse fim. Como é muito baixa
a frequência de eventos clínicos e óbito em indivíduos
com contagem elevada de CD4, tal estudo somente
terá poder estatístico para identificar a vantagem do
início mais precoce ou mais tardio se incluir um nú-
mero muito grande de pacientes e segui-los por longo
tempo. Essa é a proposta do projeto de estudo START
(“Strategic Timing of Antiretroviral Treatment”) que,
para abordar a questão do início precoce, pretende
arrolar de modo randomizado 4.000 pacientes assin-
tomáticos em 23 países, inclusive em pacientes com
contagens de CD4 acima de 500 células/mm3
.
Enquanto se aguarda tais estudos, as recomen-
dações sobre o melhor momento para início da
TARV em indivíduos assintomáticos têm-se base-
ado em evidências geradas por estudos observacio-
Ministério da Saúde
6
nais prospectivos. Cabe ressaltar algumas limitações
dessa estratégia. Em primeiro lugar, por não haver
aleatoriedade, o estudo observacional pode superes-
timar o benefício da intervenção estudada. O grupo
de pacientes ao qual a intervenção (início precoce
de TARV) é oferecida ou que a procura é, frequen-
temente, aquele com maior chance de se beneficiar
desta: os mais motivados e com maior chance de boa
adesão. Por outro lado, o uso de álcool e drogas inje-
táveis pode acarretar início mais tardio do tratamen-
to, pior adesão e sabe-se que está associado a maior
risco de progressão clínica e de óbito, independen-
temente do tratamento antirretroviral. Dessa forma,
não é possível excluir que o resultado favorável ao
início precoce de TARV em uma coorte seja decor-
rente de um estilo de vida e comportamento geral
que favoreçam bons resultados. O controle estrito de
fatores de confusão só é possível no contexto do es-
tudo clínico prospectivo, controlado e randomizado.
Outro problema de várias análises de coortes é o
fato de somente ter sido definido como desfecho a
“evolução para aids” e o “óbito por aids”. Nas faixas
de contagem de CD4 elevadas essas ocorrências são
raras. Além disso, cada vez mais se acredita que o
controle da infecção tem impacto positivo também
para eventos clínicos outros, considerados, até então,
como não relacionados à infecção pelo HIV.
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
7
Um viés adicional da maioria dos estudos de coorte
existentes refere-se ao fato de compararem os desfe-
chos somente a partir da introdução da TARV em
diferentes níveis de linfócitos T-CD4. Os eventos
ocorridos antes do início da terapia (por exemplo,
enquanto se aguarda que o limiar de CD4 para início
seja atingido) não são contabilizados, são perdidos.
Esse tipo de viés tem sido chamado recentemente na
literatura de “lead time bias”.
Recentemente dois grandes estudos de coortes lan-
çaram mão de estratégias metodológicas para con-
tornar as limitações supracitadas. O estudo NA-
ACCORD tem um desenho que mimetiza o de um
estudo randomizado. O “When-to-start Consortium”
agrega dados históricos aos observacionais, usando
informações do período pré-TARV para estimar a
frequência de desfechos antes do início da TARV e
assim contornar a questão do “lead-time bias”.
Levando em conta as melhores evidências dispo-
níveis e suas limitações, este Comitê baseou sua
discussão principalmente nos dois estudos men-
cionados. Outros dois pequenos estudos randomi-
zados e controlados (subanálise do estudo SMART
e CIPRAHT001) também foram considerados. (Ki-
tahata et al. 2009, Sterne et al, 2009, SMART 2008,
Severe et al, 2009).
Ministério da Saúde
8
Coorte colaborativa do Consórcio
“NA-ACCORD”
NA-ACCORD é um consórcio norte-americano
de grupos de pesquisa que analisou dados de 22
coortes (17.517 pacientes virgens de TARV, sem
diagnóstico prévio de aids, acompanhados de 1996
a 2006 em 60 centros de pesquisa)1
. Pode-se consi-
derar que são dois estudos, já que os pesquisadores
conduziram duas análises paralelas, usando dois
limiares de contagem de linfócitos T CD4 para iní-
cio da TARV: 350 e 500 células/mm3
. Para ambas
as análises, foram definidas como TARV “imediata”
a iniciada antes do limiar de CD4 estipulado após
a medida do CD4 inicial, e “tardia” se postergada
para até depois de atingido o limiar. O principal
desfecho analisado foi a ocorrência de morte por
qualquer causa e o objetivo do estudo foi comparar
as taxas de óbito dos grupos “TARV imediata” ver-
sus “TARV adiada” para os dois limiares de CD4. O
desenho e a análise dos resultados mimetizaram os
de um estudo randomizado (Kitahata et al. 2009).
1
North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design.
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
9
Os resultados foram marcantes. Na primeira análise,
quando o início da TARV foi postergado para até que
a contagem de CD4 atingisse 350 células/mm3
ou me-
nos, observou-se aumento de 69% no risco de mor-
te. Da mesma forma, quando o limiar considerado
foi de 500 células/mm3
, o grupo que adiou a TARV
para depois de atingido esse limiar apresentou risco
de óbito 94% mais elevado em relação ao que iniciou
de imediato. A taxa bruta de mortalidade geral foi de
1,6/100 pacientes-ano para o grupo que iniciou tera-
pia imediata. Para o grupo que postergou a terapia,
não foi possível estimar por razões metodológicas. Já
os dados de 22% dos pacientes não puderam ser in-
cluídos na análise por causa de desvios do protocolo.
Conforme o esperado, a idade mais avançada foi
um preditor independente de mortalidade. A cada
acréscimo de 10 anos na idade, o risco de morte au-
mentou no grupo de início tardio em 68%, quando
o limiar de CD4 foi de 350 células/mm3
e 94% quan-
do foi de 500 células/mm3
.
Para controlar as análises para os parâmetros “hepatite”
C e “uso de drogas injetáveis”, duas estratégias foram
utilizadas. Em primeiro lugar, as análises foram repe-
tidas excluindo-se os pacientes para os quais não havia
essas informações. Posteriormente, para o grupo de pa-
cientescomtaisinformaçõesdisponíveis,foifeitaanálise
multivariada, ajustada também para esses parâmetros.
Ministério da Saúde
10
Após a exclusão das coortes que não registravam o
uso de drogas, o risco de óbito associado à terapia
adiada permaneceu significativamente elevado nas
duas análises (71 e 73%, para limiar de CD4 de 350
e 500 células/mm3
, respectivamente). Entretanto,
na análise utilizando limiar de CD4 de 350 células/
mm3
, o ajuste para a variável “uso de drogas” ate-
nuou o risco relativo de 1,63 para 1,28 e este deixou
de ser um valor significativo (1,28; 95% CI, 0.85 to
1.93; P = 0.23). Para o limiar de 500 células/mm3
, os
resultados se mantiveram similares e significativos
após a análise ajustada.
Em relação à hepatite C, após a exclusão das coortes
sem informação sobre a coinfecção, o risco relativo
de óbito nos grupos que postergaram TARV se man-
teve significativamente elevado em comparação ao
grupo de início imediato.
Adicionalmente, foi realizada uma simulação do im-
pacto de fatores confundidores não medidos. Calcu-
lou-se que fatores confundidores teriam que levar a
risco relativo combinado de 4,0 e, ao mesmo tempo,
elevar em 4 vezes a chance de se iniciar TARV tardia-
mente, para produzir uma redução no valor do risco
relativo encontrado no estudo de 1,6 para 1,3.
Ainda que esses dados sejam muito robustos, há
algumas limitações.
11
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
Houve grande variabilidade no registro de informa-
ções clínicas: algumas coortes não registraram infor-
mações relativas à infecção pelo vírus da hepatite C e
ao uso de drogas injetáveis. A presença de hepatite C
foi avaliada em apenas 52% dos pacientes com conta-
gens de CD4 entre 351 e 500 células/mm3
e em 56,2%
dos pacientes com contagens acima de 500 células/
mm3
. Da mesma forma, a informação sobre o uso
de drogas injetáveis estava disponível para apenas
68,7% e 66,5%, respectivamente. Além disso, ao final
do estudo foram identificadas as causas de morte em
apenas 16% dos pacientes que evoluíram para óbito.
A mais importante limitação, entretanto, são as dife-
renças de base entre os dois grupos que não puderam
ser avaliadas, já que não foi um estudo randomizado.
De fato, hepatite C e uso de drogas intravenosas foi
mais frequente no grupo que optou por adiar o trata-
mento. É possível que existam outras diferenças entre
os grupos que possam ter motivado, ao mesmo tempo,
tratamento mais precoce ou mais tardio e taxas de óbi-
to diferentes, independentemente do tratamento.
Outra limitação importante do estudo refere-se ao
fato de que 45% dos pacientes do grupo de início tar-
dio nunca iniciou TARV ou não apresentou progres-
são para o grupo de CD4 inferior, atingindo o limiar
para início. Esses pacientes não foram incluídos na
análise comparativa e não há como saber se a TARV
teria sido benéfica a eles (Sax e Lindsey, 2009).
Ministério da Saúde
12
Um dos fatores que pode interferir na evolução após o
início do tratamento é a taxa de adesão à TARV, que
pode apenas ser inferida neste estudo a partir da taxa
de supressão viral. Após um ano de TARV, a taxa de
supressão viral foi superior no grupo de terapia imedia-
ta para pacientes que iniciaram TARV com o limiar de
500 células/mm3
(81% vs. 71%), porém não houve di-
ferença quando o limiar utilizado foi 350 células/mm3
.
Em síntese, o NA-ACCORD apontou fortemente
para maior risco de óbito em pacientes infectados
pelo HIV assintomáticos, quando a TARV é poster-
gada, seja o limiar de CD4 para início 350 ou 500
células/mm3
. A relevância desse estudo reside no
grande tamanho da população observada, no uso de
estratégias estatísticas sofisticadas que o aproximam
de um estudo randomizado, na definição de “óbito
por qualquer causa” como desfecho principal e na
robustez dos achados após diferentes estratégias de
análise. Diferentemente de outros estudos, foi pos-
sível registrar os eventos ocorridos antes do início
da TARV. Por outro lado, em que pesem todos os
esforços para controle de fatores confundidores, a
interpretação de dados observacionais sempre de-
manda cautela. Além disso, nesse estudo, uma pro-
porção grande de pacientes não pode ser incluída
na análise porque não seguiram a estratificação ini-
cial (porque não iniciaram a TARV ou porque não
13
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
evoluíram para o extrato inferior). Dados sobre o
impacto do início precoce na toxicidade da TARV
e resistência viral também não puderam ser ava-
liados. Faltaram ainda informações que pudessem
aclarar a influência da coinfecção pelo vírus da he-
patite C e do uso de drogas injetáveis sobre o mo-
mento ideal de início de TARV, já que para muitos
pacientes tais informações não estavam disponíveis.
O conhecimento das causas de óbito, ausente para a
maioria dos casos, também teria sido valioso, sobre-
tudo para a compreensão da patogênese da infecção
no contexto de infecção não controlada.
Coorte colaborativa “When-To-Start
Consortium”
O consórcio de pesquisadores “When-To-Start”
agregou resultados de 18 coortes, das quais 15 foram
elegíveis para o estudo por incluírem pacientes as-
sintomáticos, não usuários de drogas intravenosas,
virgens de tratamento, que iniciaram TARV a partir
de 1998 com contagem de CD4 abaixo de 550 célu-
las/mm3
. Em 11 dessas coortes, os desfechos (óbito
e evolução para aids) só haviam sido computados a
partir do início da TARV. Para estimar a incidência
dos desfechos no período que antecedeu a queda de
CD4 para índices abaixo do limiar que desencadeou
o tratamento (“lead time”), foram utilizados dados
Ministério da Saúde
14
de sete coortes anteriores à disponibilidade de TARV
potente. O objetivo do estudo era avaliar o efeito do
início de TARV, em diferentes patamares de CD4.
(When-To-Start Consortium, 2009).
Após a exclusão de pacientes que supostamente ha-
viam se infectado através do uso de drogas injetá-
veis, foram obtidos para a análise principal dados de
21.247 pacientes acompanhados até 1995, quando
a TARV potente ainda não estava disponível, e de
24.444 pacientes seguidos a partir do início do tra-
tamento. O efeito do início da TARV em termos de
probabilidade de aids e/ou óbito foi comparado en-
tre 6 faixas de contagem de CD4 no início de TARV
(<50, 51-150, 151-250, 251-350, 351-450 e 451-550
células/mm3
).
Iniciar a TARV na faixa de CD4 de 251-350 células/
mm3
levou a 28% de aumento na taxa combinada de
aids e óbito em comparação com o início na faixa
de 351-450 células/mm3
. Esse aumento foi estatis-
ticamente significativo (risco relativo 1·28, 95% CI
1·04–1·57). Não se evidenciou efeito sobre o desfe-
cho “óbito” isolado. Nas faixas de contagens mais
elevadas de CD4, adiar a TARV não se associou a
maior risco de progressão.
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
15
A análise dos 4.605 pacientes excluídos da análise
inicial devido a histórico de uso de drogas injetáveis
levou a resultados consistentes com a análise prin-
cipal para as faixas altas de CD4. Para as faixas de
CD4 mais baixas, o benefício do início mais precoce
foi menor.
O grande número de pacientes observados por longo
período e a inclusão de eventos ocorridos antes do
início da TARV (ainda que como estimativas) dão
consistência aos achados deste estudo. A estratifi-
cação em faixas estreitas de CD4 permite identificar
com mais precisão a faixa ideal para o início do tra-
tamento. A comparação de faixas mais amplas, co-
mo no NA-ACCORD, leva a valores de risco relativo
elevados e mais impactantes, porém tem menos rele-
vância clínica, já que alguns pacientes que iniciaram
TARV com CD4 na faixa de 100 células/mm3
acabam
sendo comparados com outros que iniciaram com
CD4 acima de 500 células/mm3
, por exemplo.
Enfim, é importante enfatizar que a elevação do risco
de progressão, quando se adia a introdução da TARV
para a faixa de CD4 de 251–350 células/mm3
(quando
comparada a de 351–450), foi de apenas 28%. Isso
representa uma diferença absoluta muito pequena,
já que a taxa de aids e óbito nessa fase da infecção é
muito baixa, em torno de 3%.
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
17
Evidências de outros estudos
Embora o estudo SMART (Strategies of Antiretroviral
Therapy) não tenha sido desenhado para identificar o
momento ideal de início de tratamento, alguns de seus
achados contribuíram para essa discussão. Neste estu-
do, TARV contínua foi comparada com intermitente
(suspensa quando a contagem de CD4 superava 350
células/mm3
e reintroduzida após a queda para 250 cé-
lulas/mm3
ou menos). A incidência de doenças opor-
tunistas e também não associadas à aids, assim como
de morte, foi claramente mais elevada no grupo da in-
terrupção terapêutica, o que fala a favor de benefício
do tratamento mesmo quando a contagem de CD4 é
elevada. Adicionalmente, uma subanálise do SMART,
considerando apenas os 477 pacientes que entraram
no estudo sem tratamento, mimetizou um estudo
randomizado. Nesse subgrupo, foi possível avaliar o
impacto de adiar a TARV para quando o CD4 cai a
menos de 250 células/mm3
. O grupo da TARV pos-
tergada apresentou um risco cinco vezes maior de in-
fecção oportunista, morte ou eventos adversos sérios
não relacionados à aids. (Strategies for Management
of Antirretroviral Therapy, 2008).
O estudo CIPRA-HT001, apresentado em congresso
internacional, em 2009, mas ainda não publicado, é
um dos raros estudos prospectivos randomizados que
Ministério da Saúde
18
abordou a questão do início mais precoce de trata-
mento. No entanto, TARV “precoce” foi definida nes-
se estudo como aquela iniciada quando a contagem de
CD4 atinge 350 células/mm3
. O grupo comparativo
iniciou com contagem menor ou igual a 200 células/
mm3
, conforme as recomendações-padrão no Haiti,
local de realização da pesquisa. A pesquisa foi inter-
rompida porque na análise interina verificou-se que
23 participantes do grupo-padrão e apenas seis dos
que iniciaram TARV mais precocemente morreram.
II - Recomendações: critérios para iniciar
a terapia antirretroviral em indivíduos
assintomáticos
O objetivo básico do tratamento antirretroviral é di-
minuir a mortalidade e a morbidade consequentes à
infecção pelo HIV. A supressão da replicação viral
leva à recuperação ou preservação da função imune
e, com isso, à diminuição da frequência de infecções
e neoplasias oportunistas.
Por outro lado, estudos recentes sugerem que a su-
pressão viral diminui a inflamação e a ativação imu-
nológicas crônicas, que podem estar associadas a
algumas condições clínicas previamente não consi-
deradas como associadas à infecção pelo HIV, como
eventos cardiovasculares. (Hammer et al. 2008)
19
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
Além disso, há condições que não são definidoras
de aids, porém são mais frequentes nos indivíduos
infectados pelo HIV, e têm sua evolução piorada
pela infecção ativa e/ou são consequências diretas
da replicação viral. Tais condições clínicas poten-
cialmente são beneficiadas pela TARV.
Apesar dos potenciais benefícios da TARV mais preco-
ce, demonstrados nos estudos NA-ACCORD e “When-
to-Start”, aspectos que não puderam ser avaliados nes-
ses estudos devem ser considerados. A infecção pelo
HIV é uma condição crônica e, até então, incurável. Os
riscos de toxicidade, má-adesão e emergência de resis-
tência em longo prazo não podem ser descartados.
No Brasil, recomenda-se iniciar TARV para pacientes:
•	 	Sintomáticos, independentemente da contagem
de CD4
Nessa categoria incluem-se todos que apresenta-
ram qualquer condição definidora de aids. Este
Comitê, entretanto, enfatiza a necessidade de ini-
ciar o tratamento em algumas situações clínicas
não definidoras de aids, tais como sintomas po-
tencialmente relacionados à infecção do HIV,
candidíse oral, púrpura trombocitopênica idio-
pática, alterações cognitivas (mesmo menores)
e tuberculose ativa, entre outras;
•	 	Assintomáticos com contagem de CD4 menor ou
igual a 350 células/mm3
;
20
Ministério da Saúde
•	 	Gestantes, independente da presença de sintomas
e da contagem de LT-CD4+
Indicada profilaxia da transmissão vertical, con-
forme Recomendações para Terapia Antirretrovi-
ral em Gestantes Infectadas pelo HIV e Profilaxia
da Transmissão Vertical do HIV-2009.
A TARV deve também ser considerada para pacien-
tes com contagem de CD4 entre 350 e 500 células/
mm3
, na presença das seguintes condições:
•	 	Coinfecção pelo vírus da hepatite B, em pacientes
com indicação de tratamento para hepatite B.
Nesse caso o esquema antirretroviral deve in-
cluir tenofovir e lamivudina associados ao efa-
virenz ou a um inibidor da protease potenciali-
zado com ritonavir (IP/r);
•	 Coinfecção pelo vírus da hepatite C
O controle da replicação do HIV pode atenuar a
evolução das hepatites crônicas. Como o tratamento
da hepatite C reduz os níveis de CD4, pode-se con-
siderar o início mais precoce para aqueles que este-
jam próximos ao limiar de 350 células/mm3
e vão
iniciar tratamento para hepatite C. Por outro lado,
no caso de contagens mais elevadas pode ser mais
interessante tratar inicialmente a hepatite C, sem in-
troduziraTARV,paraevitaracúmulodetoxicidade.
21
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
A abordagem desses pacientes deve ser individuali-
zada e a prioridade de cada um dos tratamentos dis-
cutida com profissionais experientes no manejo de
ambas as infecções.
•	 	Idade igual ou superior a 55 anos
•	 Doença cardiovascular estabelecida ou com ris-
co elevado (acima de 20%, segundo escore de
Framingham)
•	 	Nefropatia do HIV
É a causa mais comum de doença renal crônica
em indivíduos infectados pelo HIV. Acomete par-
ticularmente indivíduos da raça negra, é agressiva
e extremamente rara no contexto da supressão vi-
ral. Como é frequente que haja dificuldades para
obtenção de biópsia renal para o diagnóstico, no
caso de doença renal atribuível clinicamente ao
HIV, recomenda-se iniciar a TARV.
•	 	Neoplasias, incluindo as não definidoras de aids
•	 	Carga viral elevada, superior a 100.000 cópias
Deve ser confirmada em duas quantificações,
uma vez tendo descartado o fenômeno de
“transativação heteróloga”.
O Quadro 1 resume os critérios para início da terapia
em pacientes infectados pelo HIV.
22
Ministério da Saúde
Recomendações para início de terapia
antirretroviral
Status clínico e
imunológico
Recomendação
Assintomáticos sem conta-
gem de CD4 disponível ou
CD4 > 500 células/mm3
Não tratar(1)
(Nível de evidência 5 Grau
de recomendação D)
Assintomáticos com CD4
entre 500 e 350 células/mm3
Considerar tratamento para
determinados subgrupos(2)
(Nível de evidência 2b Grau
de recomendação B)
Assintomáticos com CD4 <
350 células/mm3
Tratar
Quimioprofilaxia para IO de
acordo com CD4(3)
(Nível de evidência 1b Grau
de recomendação B)
Sintomáticos
Tratar
Quimioprofilaxia para IO de
acordo com CD4(3)
(Nível de evidência 1b Grau
de recomendação B)
Quadro 1
23
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
(1) Na impossibilidade de acesso à contagem de linfócitos T-CD4+, a terapia
antirretroviral e as profilaxias primárias devem ser consideradas para
pacientes com menos de 1.200 linfócitos totais/mm3
(ou queda anual maior
que 33%), especialmente se hemoglobina < 10g/dl (ou queda anual maior
que 11,6%), pela grande probabilidade da contagem de linfócitos T-CD4+
ser < 200/ mm3
. (J Acquir Immune Defic Syndr. 2005. 99: 620-625).
(2) O tratamento deve ser considerado para subgrupos que apresentem as se-
guintes situações: nefropatia do HIV; idade > 55 anos; co-infecção HBV e/ou
HCV; risco cardiovascular elevado, neoplasia, carga viral > 100 mil cópias/ml.
(3) IO = infecções oportunistas: pneumonia por P. jirovecii (P.carinii) quando
CD4 <200 células/mm3
e toxoplasmose quando CD4 <100 células/mm3
e
presença de IgG antitoxoplasma.
25
Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II
Referências bibliográficas
BEDIMO, R. J.; McGINNIS, K. A.; DUNLAP, M. et al.
Incidence of Non-AIDS-Defining Malignancies in HIV-
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per cubic millimeter or less. N. Engl. J. Med., [S.l.], v.
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Recomendações TARV HIV adultos

  • 1. RECOMENDAÇÕES PARA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EM ADULTOS INFECTADOS PELO HIV 2008 Suplemento II Critérios para Início do Tratamento Antirretro- viral (Atualização das páginas 34-36) Fevereiro / 2010 Ministério da Saúde Secretaria de Vigilância em Saúde Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais
  • 2. Comitê Assessor para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV Organização Ronaldo Hallal Departamento de DST/AIDS e Hepatites Virais Análise Crítica das Evidências Ricardo Kuchenbecker Revisão Técnica Mônica Jacques Márcia Rachid Projeto gráfico e diagramação Lúcia Helena Saldanha Gomes
  • 3. 3 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II Introdução O Comitê Assessor para Terapia Antirretroviral (TARV) em Adultos Infectados pelo HIV reu- niu-se no final de 2009 para reavaliar os crité- rios para início do tratamento da infecção pelo HIV. Esta discussão foi motivada pela publicação de estu- dos realizados com o objetivo de identificar o melhor momento para o início de tratamento para pacientes assintomáticos, sem diagnóstico prévio de aids. O momento ideal para início de TARV em indiví- duos assintomáticos não é conhecido. Nos últimos anos tem-se tentado defini-lo a partir de estimati- vas de risco de infecções oportunistas, evolução pa- ra aids e óbito por condições associadas à infecção pelo HIV e aids. Entretanto, mais recentemente, há evidências de que algumas condições clínicas não relacionadas à aids devam ser consideradas na de- finição do risco de progressão da infecção. Mesmo em pessoas assintomáticas e com contagens eleva- das de linfócitos T-CD4+ (CD4), a replicação vi- ral e a ativação imune crônica foram associadas ao desenvolvimento de doenças não tradicionalmente relacionadas à infecção pelo HIV, tais como eventos cardiovasculares (Hammer et al, 2008). Por outro
  • 4. 4 Ministério da Saúde lado, demonstrou-se que, também, a frequência de neoplasias não associadas à aids é mais alta na po- pulação infectada pelo HIV, mesmo nas faixas de CD4 elevadas (Bedimo et al, 2009). Tais evidências, ao lado da disponibilidade de opções terapêuticas progressivamente mais cômodas e bem toleradas, justificam o estabelecimento de novos cri- térios para início de tratamento antirretroviral, que incluem a recomendação de início mais precoce, so- bretudo para determinados grupos de indivíduos. No conjunto dos novos critérios que vem a seguir rei- tera-se, entretanto, as recomendações do documento prévio que enfatizam o risco e as consequências do tratamento inadequado. Reforça-se a necessidade de detectar dificuldades de compreensão por parte do paciente e outros obstáculos de adesão ao tratamen- to. É essencial garantir informação clara sobre os ob- jetivos da terapia antirretroviral e o significado dos exames de quantificação de carga viral e de contagem de CD4. A necessidade de ótima adesão ao regime proposto, a importância de se evitar interrupções e a adequação do estilo de vida devem ser abordados antes do início do tratamento e regularmente duran- te o acompanhamento. O risco de efeitos adversos e seu manejo devem ser antecipados e discutidos, no início e ao longo de todo acompanhamento.
  • 5. 5 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II I- Evidências disponíveis Não é conhecido o ponto evolutivo da infecção pelo HIV em pacientes assintomáticos, - expresso pela contagem de CD4 - em que a terapia antirretroviral deve ser iniciada para proporcionar o máximo de be- nefício. A resposta à questão: “com qual contagem de CD4 a TARV deve ser iniciada em pacientes assinto- máticos?” preferencialmente deveria ser respondida por um estudo clínico randomizado controlado, pros- pectivo, desenhado para esse fim. Como é muito baixa a frequência de eventos clínicos e óbito em indivíduos com contagem elevada de CD4, tal estudo somente terá poder estatístico para identificar a vantagem do início mais precoce ou mais tardio se incluir um nú- mero muito grande de pacientes e segui-los por longo tempo. Essa é a proposta do projeto de estudo START (“Strategic Timing of Antiretroviral Treatment”) que, para abordar a questão do início precoce, pretende arrolar de modo randomizado 4.000 pacientes assin- tomáticos em 23 países, inclusive em pacientes com contagens de CD4 acima de 500 células/mm3 . Enquanto se aguarda tais estudos, as recomen- dações sobre o melhor momento para início da TARV em indivíduos assintomáticos têm-se base- ado em evidências geradas por estudos observacio-
  • 6. Ministério da Saúde 6 nais prospectivos. Cabe ressaltar algumas limitações dessa estratégia. Em primeiro lugar, por não haver aleatoriedade, o estudo observacional pode superes- timar o benefício da intervenção estudada. O grupo de pacientes ao qual a intervenção (início precoce de TARV) é oferecida ou que a procura é, frequen- temente, aquele com maior chance de se beneficiar desta: os mais motivados e com maior chance de boa adesão. Por outro lado, o uso de álcool e drogas inje- táveis pode acarretar início mais tardio do tratamen- to, pior adesão e sabe-se que está associado a maior risco de progressão clínica e de óbito, independen- temente do tratamento antirretroviral. Dessa forma, não é possível excluir que o resultado favorável ao início precoce de TARV em uma coorte seja decor- rente de um estilo de vida e comportamento geral que favoreçam bons resultados. O controle estrito de fatores de confusão só é possível no contexto do es- tudo clínico prospectivo, controlado e randomizado. Outro problema de várias análises de coortes é o fato de somente ter sido definido como desfecho a “evolução para aids” e o “óbito por aids”. Nas faixas de contagem de CD4 elevadas essas ocorrências são raras. Além disso, cada vez mais se acredita que o controle da infecção tem impacto positivo também para eventos clínicos outros, considerados, até então, como não relacionados à infecção pelo HIV.
  • 7. Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II 7 Um viés adicional da maioria dos estudos de coorte existentes refere-se ao fato de compararem os desfe- chos somente a partir da introdução da TARV em diferentes níveis de linfócitos T-CD4. Os eventos ocorridos antes do início da terapia (por exemplo, enquanto se aguarda que o limiar de CD4 para início seja atingido) não são contabilizados, são perdidos. Esse tipo de viés tem sido chamado recentemente na literatura de “lead time bias”. Recentemente dois grandes estudos de coortes lan- çaram mão de estratégias metodológicas para con- tornar as limitações supracitadas. O estudo NA- ACCORD tem um desenho que mimetiza o de um estudo randomizado. O “When-to-start Consortium” agrega dados históricos aos observacionais, usando informações do período pré-TARV para estimar a frequência de desfechos antes do início da TARV e assim contornar a questão do “lead-time bias”. Levando em conta as melhores evidências dispo- níveis e suas limitações, este Comitê baseou sua discussão principalmente nos dois estudos men- cionados. Outros dois pequenos estudos randomi- zados e controlados (subanálise do estudo SMART e CIPRAHT001) também foram considerados. (Ki- tahata et al. 2009, Sterne et al, 2009, SMART 2008, Severe et al, 2009).
  • 8. Ministério da Saúde 8 Coorte colaborativa do Consórcio “NA-ACCORD” NA-ACCORD é um consórcio norte-americano de grupos de pesquisa que analisou dados de 22 coortes (17.517 pacientes virgens de TARV, sem diagnóstico prévio de aids, acompanhados de 1996 a 2006 em 60 centros de pesquisa)1 . Pode-se consi- derar que são dois estudos, já que os pesquisadores conduziram duas análises paralelas, usando dois limiares de contagem de linfócitos T CD4 para iní- cio da TARV: 350 e 500 células/mm3 . Para ambas as análises, foram definidas como TARV “imediata” a iniciada antes do limiar de CD4 estipulado após a medida do CD4 inicial, e “tardia” se postergada para até depois de atingido o limiar. O principal desfecho analisado foi a ocorrência de morte por qualquer causa e o objetivo do estudo foi comparar as taxas de óbito dos grupos “TARV imediata” ver- sus “TARV adiada” para os dois limiares de CD4. O desenho e a análise dos resultados mimetizaram os de um estudo randomizado (Kitahata et al. 2009). 1 North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design.
  • 9. Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II 9 Os resultados foram marcantes. Na primeira análise, quando o início da TARV foi postergado para até que a contagem de CD4 atingisse 350 células/mm3 ou me- nos, observou-se aumento de 69% no risco de mor- te. Da mesma forma, quando o limiar considerado foi de 500 células/mm3 , o grupo que adiou a TARV para depois de atingido esse limiar apresentou risco de óbito 94% mais elevado em relação ao que iniciou de imediato. A taxa bruta de mortalidade geral foi de 1,6/100 pacientes-ano para o grupo que iniciou tera- pia imediata. Para o grupo que postergou a terapia, não foi possível estimar por razões metodológicas. Já os dados de 22% dos pacientes não puderam ser in- cluídos na análise por causa de desvios do protocolo. Conforme o esperado, a idade mais avançada foi um preditor independente de mortalidade. A cada acréscimo de 10 anos na idade, o risco de morte au- mentou no grupo de início tardio em 68%, quando o limiar de CD4 foi de 350 células/mm3 e 94% quan- do foi de 500 células/mm3 . Para controlar as análises para os parâmetros “hepatite” C e “uso de drogas injetáveis”, duas estratégias foram utilizadas. Em primeiro lugar, as análises foram repe- tidas excluindo-se os pacientes para os quais não havia essas informações. Posteriormente, para o grupo de pa- cientescomtaisinformaçõesdisponíveis,foifeitaanálise multivariada, ajustada também para esses parâmetros.
  • 10. Ministério da Saúde 10 Após a exclusão das coortes que não registravam o uso de drogas, o risco de óbito associado à terapia adiada permaneceu significativamente elevado nas duas análises (71 e 73%, para limiar de CD4 de 350 e 500 células/mm3 , respectivamente). Entretanto, na análise utilizando limiar de CD4 de 350 células/ mm3 , o ajuste para a variável “uso de drogas” ate- nuou o risco relativo de 1,63 para 1,28 e este deixou de ser um valor significativo (1,28; 95% CI, 0.85 to 1.93; P = 0.23). Para o limiar de 500 células/mm3 , os resultados se mantiveram similares e significativos após a análise ajustada. Em relação à hepatite C, após a exclusão das coortes sem informação sobre a coinfecção, o risco relativo de óbito nos grupos que postergaram TARV se man- teve significativamente elevado em comparação ao grupo de início imediato. Adicionalmente, foi realizada uma simulação do im- pacto de fatores confundidores não medidos. Calcu- lou-se que fatores confundidores teriam que levar a risco relativo combinado de 4,0 e, ao mesmo tempo, elevar em 4 vezes a chance de se iniciar TARV tardia- mente, para produzir uma redução no valor do risco relativo encontrado no estudo de 1,6 para 1,3. Ainda que esses dados sejam muito robustos, há algumas limitações.
  • 11. 11 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II Houve grande variabilidade no registro de informa- ções clínicas: algumas coortes não registraram infor- mações relativas à infecção pelo vírus da hepatite C e ao uso de drogas injetáveis. A presença de hepatite C foi avaliada em apenas 52% dos pacientes com conta- gens de CD4 entre 351 e 500 células/mm3 e em 56,2% dos pacientes com contagens acima de 500 células/ mm3 . Da mesma forma, a informação sobre o uso de drogas injetáveis estava disponível para apenas 68,7% e 66,5%, respectivamente. Além disso, ao final do estudo foram identificadas as causas de morte em apenas 16% dos pacientes que evoluíram para óbito. A mais importante limitação, entretanto, são as dife- renças de base entre os dois grupos que não puderam ser avaliadas, já que não foi um estudo randomizado. De fato, hepatite C e uso de drogas intravenosas foi mais frequente no grupo que optou por adiar o trata- mento. É possível que existam outras diferenças entre os grupos que possam ter motivado, ao mesmo tempo, tratamento mais precoce ou mais tardio e taxas de óbi- to diferentes, independentemente do tratamento. Outra limitação importante do estudo refere-se ao fato de que 45% dos pacientes do grupo de início tar- dio nunca iniciou TARV ou não apresentou progres- são para o grupo de CD4 inferior, atingindo o limiar para início. Esses pacientes não foram incluídos na análise comparativa e não há como saber se a TARV teria sido benéfica a eles (Sax e Lindsey, 2009).
  • 12. Ministério da Saúde 12 Um dos fatores que pode interferir na evolução após o início do tratamento é a taxa de adesão à TARV, que pode apenas ser inferida neste estudo a partir da taxa de supressão viral. Após um ano de TARV, a taxa de supressão viral foi superior no grupo de terapia imedia- ta para pacientes que iniciaram TARV com o limiar de 500 células/mm3 (81% vs. 71%), porém não houve di- ferença quando o limiar utilizado foi 350 células/mm3 . Em síntese, o NA-ACCORD apontou fortemente para maior risco de óbito em pacientes infectados pelo HIV assintomáticos, quando a TARV é poster- gada, seja o limiar de CD4 para início 350 ou 500 células/mm3 . A relevância desse estudo reside no grande tamanho da população observada, no uso de estratégias estatísticas sofisticadas que o aproximam de um estudo randomizado, na definição de “óbito por qualquer causa” como desfecho principal e na robustez dos achados após diferentes estratégias de análise. Diferentemente de outros estudos, foi pos- sível registrar os eventos ocorridos antes do início da TARV. Por outro lado, em que pesem todos os esforços para controle de fatores confundidores, a interpretação de dados observacionais sempre de- manda cautela. Além disso, nesse estudo, uma pro- porção grande de pacientes não pode ser incluída na análise porque não seguiram a estratificação ini- cial (porque não iniciaram a TARV ou porque não
  • 13. 13 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II evoluíram para o extrato inferior). Dados sobre o impacto do início precoce na toxicidade da TARV e resistência viral também não puderam ser ava- liados. Faltaram ainda informações que pudessem aclarar a influência da coinfecção pelo vírus da he- patite C e do uso de drogas injetáveis sobre o mo- mento ideal de início de TARV, já que para muitos pacientes tais informações não estavam disponíveis. O conhecimento das causas de óbito, ausente para a maioria dos casos, também teria sido valioso, sobre- tudo para a compreensão da patogênese da infecção no contexto de infecção não controlada. Coorte colaborativa “When-To-Start Consortium” O consórcio de pesquisadores “When-To-Start” agregou resultados de 18 coortes, das quais 15 foram elegíveis para o estudo por incluírem pacientes as- sintomáticos, não usuários de drogas intravenosas, virgens de tratamento, que iniciaram TARV a partir de 1998 com contagem de CD4 abaixo de 550 célu- las/mm3 . Em 11 dessas coortes, os desfechos (óbito e evolução para aids) só haviam sido computados a partir do início da TARV. Para estimar a incidência dos desfechos no período que antecedeu a queda de CD4 para índices abaixo do limiar que desencadeou o tratamento (“lead time”), foram utilizados dados
  • 14. Ministério da Saúde 14 de sete coortes anteriores à disponibilidade de TARV potente. O objetivo do estudo era avaliar o efeito do início de TARV, em diferentes patamares de CD4. (When-To-Start Consortium, 2009). Após a exclusão de pacientes que supostamente ha- viam se infectado através do uso de drogas injetá- veis, foram obtidos para a análise principal dados de 21.247 pacientes acompanhados até 1995, quando a TARV potente ainda não estava disponível, e de 24.444 pacientes seguidos a partir do início do tra- tamento. O efeito do início da TARV em termos de probabilidade de aids e/ou óbito foi comparado en- tre 6 faixas de contagem de CD4 no início de TARV (<50, 51-150, 151-250, 251-350, 351-450 e 451-550 células/mm3 ). Iniciar a TARV na faixa de CD4 de 251-350 células/ mm3 levou a 28% de aumento na taxa combinada de aids e óbito em comparação com o início na faixa de 351-450 células/mm3 . Esse aumento foi estatis- ticamente significativo (risco relativo 1·28, 95% CI 1·04–1·57). Não se evidenciou efeito sobre o desfe- cho “óbito” isolado. Nas faixas de contagens mais elevadas de CD4, adiar a TARV não se associou a maior risco de progressão.
  • 15. Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II 15 A análise dos 4.605 pacientes excluídos da análise inicial devido a histórico de uso de drogas injetáveis levou a resultados consistentes com a análise prin- cipal para as faixas altas de CD4. Para as faixas de CD4 mais baixas, o benefício do início mais precoce foi menor. O grande número de pacientes observados por longo período e a inclusão de eventos ocorridos antes do início da TARV (ainda que como estimativas) dão consistência aos achados deste estudo. A estratifi- cação em faixas estreitas de CD4 permite identificar com mais precisão a faixa ideal para o início do tra- tamento. A comparação de faixas mais amplas, co- mo no NA-ACCORD, leva a valores de risco relativo elevados e mais impactantes, porém tem menos rele- vância clínica, já que alguns pacientes que iniciaram TARV com CD4 na faixa de 100 células/mm3 acabam sendo comparados com outros que iniciaram com CD4 acima de 500 células/mm3 , por exemplo. Enfim, é importante enfatizar que a elevação do risco de progressão, quando se adia a introdução da TARV para a faixa de CD4 de 251–350 células/mm3 (quando comparada a de 351–450), foi de apenas 28%. Isso representa uma diferença absoluta muito pequena, já que a taxa de aids e óbito nessa fase da infecção é muito baixa, em torno de 3%.
  • 16.
  • 17. Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II 17 Evidências de outros estudos Embora o estudo SMART (Strategies of Antiretroviral Therapy) não tenha sido desenhado para identificar o momento ideal de início de tratamento, alguns de seus achados contribuíram para essa discussão. Neste estu- do, TARV contínua foi comparada com intermitente (suspensa quando a contagem de CD4 superava 350 células/mm3 e reintroduzida após a queda para 250 cé- lulas/mm3 ou menos). A incidência de doenças opor- tunistas e também não associadas à aids, assim como de morte, foi claramente mais elevada no grupo da in- terrupção terapêutica, o que fala a favor de benefício do tratamento mesmo quando a contagem de CD4 é elevada. Adicionalmente, uma subanálise do SMART, considerando apenas os 477 pacientes que entraram no estudo sem tratamento, mimetizou um estudo randomizado. Nesse subgrupo, foi possível avaliar o impacto de adiar a TARV para quando o CD4 cai a menos de 250 células/mm3 . O grupo da TARV pos- tergada apresentou um risco cinco vezes maior de in- fecção oportunista, morte ou eventos adversos sérios não relacionados à aids. (Strategies for Management of Antirretroviral Therapy, 2008). O estudo CIPRA-HT001, apresentado em congresso internacional, em 2009, mas ainda não publicado, é um dos raros estudos prospectivos randomizados que
  • 18. Ministério da Saúde 18 abordou a questão do início mais precoce de trata- mento. No entanto, TARV “precoce” foi definida nes- se estudo como aquela iniciada quando a contagem de CD4 atinge 350 células/mm3 . O grupo comparativo iniciou com contagem menor ou igual a 200 células/ mm3 , conforme as recomendações-padrão no Haiti, local de realização da pesquisa. A pesquisa foi inter- rompida porque na análise interina verificou-se que 23 participantes do grupo-padrão e apenas seis dos que iniciaram TARV mais precocemente morreram. II - Recomendações: critérios para iniciar a terapia antirretroviral em indivíduos assintomáticos O objetivo básico do tratamento antirretroviral é di- minuir a mortalidade e a morbidade consequentes à infecção pelo HIV. A supressão da replicação viral leva à recuperação ou preservação da função imune e, com isso, à diminuição da frequência de infecções e neoplasias oportunistas. Por outro lado, estudos recentes sugerem que a su- pressão viral diminui a inflamação e a ativação imu- nológicas crônicas, que podem estar associadas a algumas condições clínicas previamente não consi- deradas como associadas à infecção pelo HIV, como eventos cardiovasculares. (Hammer et al. 2008)
  • 19. 19 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II Além disso, há condições que não são definidoras de aids, porém são mais frequentes nos indivíduos infectados pelo HIV, e têm sua evolução piorada pela infecção ativa e/ou são consequências diretas da replicação viral. Tais condições clínicas poten- cialmente são beneficiadas pela TARV. Apesar dos potenciais benefícios da TARV mais preco- ce, demonstrados nos estudos NA-ACCORD e “When- to-Start”, aspectos que não puderam ser avaliados nes- ses estudos devem ser considerados. A infecção pelo HIV é uma condição crônica e, até então, incurável. Os riscos de toxicidade, má-adesão e emergência de resis- tência em longo prazo não podem ser descartados. No Brasil, recomenda-se iniciar TARV para pacientes: • Sintomáticos, independentemente da contagem de CD4 Nessa categoria incluem-se todos que apresenta- ram qualquer condição definidora de aids. Este Comitê, entretanto, enfatiza a necessidade de ini- ciar o tratamento em algumas situações clínicas não definidoras de aids, tais como sintomas po- tencialmente relacionados à infecção do HIV, candidíse oral, púrpura trombocitopênica idio- pática, alterações cognitivas (mesmo menores) e tuberculose ativa, entre outras; • Assintomáticos com contagem de CD4 menor ou igual a 350 células/mm3 ;
  • 20. 20 Ministério da Saúde • Gestantes, independente da presença de sintomas e da contagem de LT-CD4+ Indicada profilaxia da transmissão vertical, con- forme Recomendações para Terapia Antirretrovi- ral em Gestantes Infectadas pelo HIV e Profilaxia da Transmissão Vertical do HIV-2009. A TARV deve também ser considerada para pacien- tes com contagem de CD4 entre 350 e 500 células/ mm3 , na presença das seguintes condições: • Coinfecção pelo vírus da hepatite B, em pacientes com indicação de tratamento para hepatite B. Nesse caso o esquema antirretroviral deve in- cluir tenofovir e lamivudina associados ao efa- virenz ou a um inibidor da protease potenciali- zado com ritonavir (IP/r); • Coinfecção pelo vírus da hepatite C O controle da replicação do HIV pode atenuar a evolução das hepatites crônicas. Como o tratamento da hepatite C reduz os níveis de CD4, pode-se con- siderar o início mais precoce para aqueles que este- jam próximos ao limiar de 350 células/mm3 e vão iniciar tratamento para hepatite C. Por outro lado, no caso de contagens mais elevadas pode ser mais interessante tratar inicialmente a hepatite C, sem in- troduziraTARV,paraevitaracúmulodetoxicidade.
  • 21. 21 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II A abordagem desses pacientes deve ser individuali- zada e a prioridade de cada um dos tratamentos dis- cutida com profissionais experientes no manejo de ambas as infecções. • Idade igual ou superior a 55 anos • Doença cardiovascular estabelecida ou com ris- co elevado (acima de 20%, segundo escore de Framingham) • Nefropatia do HIV É a causa mais comum de doença renal crônica em indivíduos infectados pelo HIV. Acomete par- ticularmente indivíduos da raça negra, é agressiva e extremamente rara no contexto da supressão vi- ral. Como é frequente que haja dificuldades para obtenção de biópsia renal para o diagnóstico, no caso de doença renal atribuível clinicamente ao HIV, recomenda-se iniciar a TARV. • Neoplasias, incluindo as não definidoras de aids • Carga viral elevada, superior a 100.000 cópias Deve ser confirmada em duas quantificações, uma vez tendo descartado o fenômeno de “transativação heteróloga”. O Quadro 1 resume os critérios para início da terapia em pacientes infectados pelo HIV.
  • 22. 22 Ministério da Saúde Recomendações para início de terapia antirretroviral Status clínico e imunológico Recomendação Assintomáticos sem conta- gem de CD4 disponível ou CD4 > 500 células/mm3 Não tratar(1) (Nível de evidência 5 Grau de recomendação D) Assintomáticos com CD4 entre 500 e 350 células/mm3 Considerar tratamento para determinados subgrupos(2) (Nível de evidência 2b Grau de recomendação B) Assintomáticos com CD4 < 350 células/mm3 Tratar Quimioprofilaxia para IO de acordo com CD4(3) (Nível de evidência 1b Grau de recomendação B) Sintomáticos Tratar Quimioprofilaxia para IO de acordo com CD4(3) (Nível de evidência 1b Grau de recomendação B) Quadro 1
  • 23. 23 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II (1) Na impossibilidade de acesso à contagem de linfócitos T-CD4+, a terapia antirretroviral e as profilaxias primárias devem ser consideradas para pacientes com menos de 1.200 linfócitos totais/mm3 (ou queda anual maior que 33%), especialmente se hemoglobina < 10g/dl (ou queda anual maior que 11,6%), pela grande probabilidade da contagem de linfócitos T-CD4+ ser < 200/ mm3 . (J Acquir Immune Defic Syndr. 2005. 99: 620-625). (2) O tratamento deve ser considerado para subgrupos que apresentem as se- guintes situações: nefropatia do HIV; idade > 55 anos; co-infecção HBV e/ou HCV; risco cardiovascular elevado, neoplasia, carga viral > 100 mil cópias/ml. (3) IO = infecções oportunistas: pneumonia por P. jirovecii (P.carinii) quando CD4 <200 células/mm3 e toxoplasmose quando CD4 <100 células/mm3 e presença de IgG antitoxoplasma.
  • 24.
  • 25. 25 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II Referências bibliográficas BEDIMO, R. J.; McGINNIS, K. A.; DUNLAP, M. et al. Incidence of Non-AIDS-Defining Malignancies in HIV- Infected Versus Noninfected Patients in the HAART Era: Impact of Immunosuppression. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., [S.l.], v. 52, n. 2, p. 203-208, oct. 2009. HAMMER, S. M.; SQUIRES, K. E.; HUGHES, M. D et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunode- ficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N. Engl. J. Med., [S.l.], v. 337, p. 725-733, 1997. HAMMER, S. M.; ERON JR., J. J.; REISS, P. et al. An- tirretroviral treatment of adult HIV infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society- USA panel. JAMA, [S.l.], v. 300, p. 555-70, 2008. KAUFMANN, G. R.; PERIN, L.; PANTALEO, G. et al. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antirretro- viral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study. Arch. Intern. Med., [S.l.], v. 163, n. 18, p. 2187-95, 2003.
  • 26. 26 Ministério da Saúde KITAHATA, M. M.; GANGE, S. J.; ABRAHAM, A. G. et al. Effect of early versus deferred antirretro- viral therapy for HIV on survival. N. Engl. J. Med. [S.l.], v. 360, n. 18, p. 1815-26, 2009. UNITED STATES. Department of Health and Human Services. Pannel on Antiretroviral Guideli- nes for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. [S.l.]: Department of Health and Human Services, 3 nov. 2009, p. 1-139. SAX, P. E.; BADEN, L. R. When to Start Antiretro- viral Therapy – Ready When You Are? NEJM, [S.l.], v. 360, p. 1897-9, 2009. STERNE, J. A.; HERNAN, M. A.; LEDERGERBER, B. et al. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. Lancet, [S.l.], v. 366, p. 378–384, 2005. STRATEGIES FOR MANAGEMENT OF AN- TIRRETROVIRAL THERAPY (SMART) STUDY GROUP; EL-SADR, W. M.; LUNDGREN, J. D. et al. CD4+ count-guided interruption of antirretro- viral treatment. N. Engl. J. Med., [S.l.], v. 355, p. 2283-96, 2006.
  • 27. 27 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV - Suplemento II STRATEGIES FOR MANAGEMENT OF AN- TIRRETROVIRAL THERAPY (SMART) STUDY GROUP; LUNDGREN, J. D.; BABIKER, A. et al. Inferior clinical outcome of the CD4+ cell count- guided antirretroviral treatment interruption strategy in the study: role of CD4+ Cell counts and HIV RNA levels during follow-up. SMART J. Infect. Dis., [S.l.], v. 197, n. 8, p. 1145-55, 2008. STRATEGIES FOR MANAGEMENT OF AN- TIRRETROVIRAL THERAPY (SMART) STUDY GROUP; EMERY, S.; NEUHAUS, J. A. et al. Major clinical outcomes in antirretroviral therapy (ART)- naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. J. Infect. Dis., [S.l.], v. 197, n. 8, p. 1133-44, 2008. WHEN TO START CONSORTIUM; STERNE, J. A.; MAY, M. et al. Timing of initiation of antiretro- viral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet, [S.l.], v. 373, p. 1352-63, 2009. SEVERE, P.; PAPE, J.; FITZGERALD, D. W. A randomized clinical trial of early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected patients with a CD4 T cell count of 200-350 cells/ml (CI-
  • 28. 28 Ministério da Saúde PRAHT001). In: INTERSCIENCE CONFERENCE ON ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMO- THERAPY, 49., 2009, San Francisco. Abstracts… San Francisco: American Society for Microbiology, 2009. Abstract H1230c.