Autismo_Apresentação_ufrgs_ppt

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Autismo_Apresentação_ufrgs_ppt

  1. 1. Autismo Aspectos genéticos
  2. 2. Autismo Aspectos genéticos Dânae Longo UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina ProTID – Programa para transtornos invasivos do desenvolvimento HCPA danae.longo@gmail.com
  3. 3. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Genética? DNA?
  4. 4. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
  5. 5. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas DNA – comanda o desenvolvimento do organismo
  6. 6. Cromossomos e DNA
  7. 7. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas DNA – 46 cromossomos
  8. 8. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas mutações no DNA – doenças genéticas
  9. 9. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Doenças de base genética cromossômicas mutações em genes complexas
  10. 10. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Autismo - Breve Histórico Leo Kanner (1943) Autistic Disturbance of Affective Contact. Grupo de onze crianças, que apresentavam desde o nascimento: dificuldades em estabelecer relações sociais; falha no uso de linguagem comunicativa; fixação por rotinas e estereotipias;
  11. 11. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Autismo - Diagnóstico Baseado em características de comportamento. Transtornos globais de desenvolvimento
  12. 12. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Classificação (DSM-IV-TR) Transtornos Globais do Desenvolvimento (TGD) Transtorno Autista; Transtorno de Asperger; Transtorno Global do Desenvolvimento não especificado; Transtorno Desintegrativo da Infância; Transtorno de Rett; Transtornos do Espectro Autista 1) interação social; (~3 casos em 1000) 3) comportamentos e interesses restritos e 4♂:1♀ 2) comunicação verbal e não verbal; repetitivos;
  13. 13. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Variabilidade clínica
  14. 14. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Complexidade
  15. 15. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA tipo Secundário – 10% Síndrome do X-frágil Distrofia muscular de Duchenne Esclerose Tuberosa Síndrome de Tourette Síndrome de Rett Hipomelanose de Ito Síndrome de Angelman Transtornos Marfan-like Síndrome de Prader-Willi Doenças mitocondriais Duplicação do 15q11-q13 Fenilcetonúria Neurofibromatose tipo I Síndrome da Smith-Lemli-Opitz Síndrome de Down Síndrome da Smith Magenis Deleção de 2q Síndrome de Sotos Deleção de 22q11.2 e 22q13.2 Distrofia miotônica de Steinert Deleção de 13q Síndrome de Timothy Síndrome ARX Síndrome de Turner Seqüência de Moebius Síndrome de Williams Síndrome de Cohen Síndrome 47, XXY Síndrome de Cole-Huges Síndrome de Joubert Síndrome de Cowden Transtornos metabólicos (vários) Síndrome da Cornélia de Lange E muitas outras...
  16. 16. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA tipo Secundário Síndrome do X-Frágil: 5% das crianças com TEA; gene FMR1, Xq27.3 ; retardo mental. Esclerose Tuberosa: 4 % das crianças com TEA; genes TSC1 (9q34) e TSC2 (16p13) Desenvolvimento de nódulos benignos na pele e em diversos órgãos (cérebro, rins, retina, coração...); convulsões.
  17. 17. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA tipo Secundário Síndrome de Rett: 3 a 5% das meninas com TEA; gene MECP2, Xq28 ; microcefalia progressiva; regressão de habilidades adquiridas; problemas musculares e estereotipias motoras características;
  18. 18. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA tipo Secundário Síndrome de Angelman e Prader-Willi: ~ 1 % das crianças com TEA; S. Angelman: S. Prader-Willi: – UBEA3, 15q11.2; 15q11-13; – risos e estereotipias; hipotonia; – problemas linguagem; atraso de crescimento; – convulsões e microcef.; compulsão alimentar; – RM importante; RM moderado; Síndrome da duplicação do 15q11-13: Intersticial ou isodicêntrico; Anomalia citogenética mais comum em autismo (1 a 3%); Hipotonia, convulsões, face característica;
  19. 19. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA tipo Secundário Neurofibromatose Tipo I: 0 a 1% das crianças com TEA; gene NF1, 17q11.2 ; manchas café com leite, nódulos de Lisch, neurofibromas, malformação de ossos longos, tumores. Micro alterações cromossômicas Detectadas com tecnologia especial Microarranjos de DNA 30% das crianças com TEA
  20. 20. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA tipo Secundário Importância do diagnóstico – aconselhamento das famílias; Exames padrão: Cariótipo X-frágil MECP2 (síndrome de Rett) Exame físico adequado Novas tecnologias promissoras - microarranjos de DNA
  21. 21. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Complexidade
  22. 22. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Análise do gene MECP2 em uma amostra de meninas com diagnóstico de transtornos do espectro autista Dânae Longo 1, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2, Bibiane Armiliato de Godoy 1, Rudimar dos Santos Riesgo 3, Fernando Regla Vargas 4, Albert Nobre Menezes 4, Lavínia Schuler-Faccini 1,2 1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 4 - Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, Brasil • Manuscrito submetido à revista Journal of Child Neurology
  23. 23. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Síndrome de Rett Regressão neuro-psico-motora após um período de desenvolvimento normal de 6-18 meses; Microcefalia e problemas motores; Mutações em genes MECP2 (Rett, 1996; Hagberg et al., 1983; Neul e Zoghbi, 2004)
  24. 24. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas MECP2 e TEA Relatos de mutações em MECP2 em pacientes com quadro clínico de autismo, sem indicação clinica de síndrome de Rett. Referências n sexo Diagnóstico Mutações Lam e cols. (2000) 21 F autismo não sindrômico IVS2 + 2delTAAG Carney e cols.(2003) 69 F autismo não sindrômico c.880C>T c.1157_1197del41 Abdul-Rahman e Hudgins (2006) 84 M/F TEA c.808C>T Schaefer e Lutz (2006) 32 M/F TEA 2 mutações (?)
  25. 25. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Tabela 1 – Variantes de : Resultados seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de TEA idiopáticos. Tabela 1 – Variantes de seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de Identificação da Região/ TEAVariante 1 idiopáticos. Localização 2 Tipo Código paciente Domínio c.377+22C>G1 Variante c.378-109A>G c.377+22C>G c.378-74C>T Identificação da F86 paciente F14, F18, F86, F91 F86 F85, F146 Região/ Íntron 3 Domínio Íntron 3 Íntron 3 Íntron 3 g.70494C>G Localização 2 g.71120A>G g.70494C>G g.71155C>T SNP Tipo SNP SNP SNP rs2075597 Código rs3850326 rs2075597 rs2071569 c.378-109A>G c.378-115C>T c.378-74C>T c.168C>T F14, F18, F86, F91 F86 Íntron 3 Íntron 3 N-terminal g.71120A>G g.71114C>T g.71155C>T g.70263C>T SNP nova SNP p.P56P 3 rs3850326 rs2071569 rs61754435 Íntron 3 TRD-NLS N-terminal 5’UTR g.71114C>T g.71614C>T g.70263C>T g.10384T>A nova p.R255X 3 p.P56P 3 nova rs61749721 rs61754435 - TRD-NLS 5’UTR 5’UTR TRD g.71614C>T g.10416T>A g.10384T>A g.71720_? p.R255X 3 nova nova rs61749721 - c.378-115C>T c.763C>T c.168C>T c.-79T>A c.763C>T c.-47T>A c.-79T>A c.869_? in/del F85, F146 F90 F86 F119 F90 F119 F119 F119 F119 F172 F119 F172 c.-47T>A 5’UTR g.10416T>A nova c.924_? in/del TRD g.71775_? c.869_? in/del F172 TRD g.71720_? nova Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3c.924_? in/del F172 TRD g.71775_? nova NP_004983.1: Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3NP_004983.1: Pacientes com TEA podem ter mutações em MECP2; Características preditoras para teste de MECP2: sugerimos atraso no DNPM e atraso de fala; -
  26. 26. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Fragile X Syndrome Diagnostic in sample of individuals with idiopathic Autism Spectrum Disorders Pollyanna Almeida Costa dos Santos 1; Dânae Longo1; Sandra LeistnerSegal2; Têmis Maria Félix2; Lavínia Schüler-Faccini1;2 1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular – Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil. 2 - Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil Manuscrito submetido à revista Genetics and Molecular Biology
  27. 27. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Síndrome do X-Frágil rosto triangular, orelhas grandes; Retardo mental; Mutações em gene FMR1 Objetivo: Investigação do gene FMR1 em 136 crianças com diagnóstico de TEA; Rogers et al (2001)
  28. 28. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Resultados: Tabela 1 – Investigação em mutações no gene FMR1 em 136 pacientes com diagnóstico de transtornos do espectro autista Investigação FMR1 sexo Total Normal Mutação completa Inconclusivo Masc 96 1 - 97 Fem 11 - 28 39 107 1 28 136 Investigação do gene FMR1 em meninos com TEA – procedimento padrão; Aconselhamento genético
  29. 29. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
  30. 30. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Gene MTHFR não parece ser fator de risco para TEA
  31. 31. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
  32. 32. Resultados Associação entre fatores de risco e desfechos clínicos
  33. 33. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Interaction between 5-HTTLPR and prenatal smoking exposure: the effect on aggression in autism spectrum disorders Dânae Longo 1, Lavínia Schuler-Faccini 1,2, Rudimar dos Santos Riesgo 3, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2 1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil 3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil Manuscrito submetido à revista Neuroscience Letters
  34. 34. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Resultados Table 1 – Multiple logistic regression analyses for role of 5-HTTLPR genotypes and prenatal smoking exposure on the risk for aggression and self-injury in patients with ASD. B SE Wald (df = 1) Odds ratio P Dependent variable: aggression 1 5-HTTLPR genotypes 2 Smoking exposure 5-HTTLPR x smoking Constant -0.31 -0.34 3.09 -1.09 0.48 0.65 1.32 0.86 0.41 0.27 5.45 1.62 0,73 0.71 21.94 0.33 0.52 0.60 0.02 0.20 Dependent variable: self-injury 1 5-HTTLPR genotypes 2 Smoking exposure 5-HTTLPR x smoking Constant -1.01 -0.18 2,72 -3.65 0.55 0.64 1,18 1.02 3.31 0.08 5.3 12.72 0.37 0.83 15.2 1.15 0.07 0.78 0.02 <0.001 1 – Adjustment for sex, age and ASQ; 2 - High SLC6A4 expression genotype (LaLa) x others (SS, SLg, SLa, LaLg). Evidência de interação gene x ambiente; Genótipo LaLa + cigarro pré-natal → comportamento agressivo;
  35. 35. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas Conclusões Necessidade de investigação clínica adequada; Necessidade de investigação genética adequada; Casos secundários Novas tecnologias disponíveis; Resultado da interação complexa entre fatores genéticos e fatores ambientais de risco. Idiopáticos
  36. 36. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA Idiopático Identificação de fatores genéticos de risco 94 loci possivelmente envolvidos na etiologia. Varredura genômica de ligação; Expressão diferencial; Varredura genômica de associação; Yang and Gill (2007) Int. J. Devl Neuroscience 25: 69–85
  37. 37. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas TEA Idiopático Identificação de fatores ambientais de risco Uso de substâncias durante a gestação: Thalidomida; Ácido Valpróico, álcool (diário); cigarro (diário); • Fatores Perinatais de risco: • sangramento vaginal; • prematuridade; • baixo APGAR 5’ (anóxia, hipóxia); Infecção pré-natal: Citomegalovírus Herpes simples Rubéola Sarampo Sífilis Toxoplasmose Newschaffer et al. (2007) Annu. Rev. Public Health 28:21.1–21.24
  38. 38. Agradecimentos Laboratório de Genética Médica UFRGS Lavínia Schüler-Faccini Bibiane Armiliato de Godoy Serviço de Genética Médica HCPA Maria Teresa Sanseverino Cristina Netto Ida Vanessa Doederlein Schwartz Têmis Félix The Centre for Applied Genomics - Hospital for Sick Children (Toronto) Stephen W. Scherer ProTID
  39. 39. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
  40. 40. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
  41. 41. Investigação de 195 crianças afetadas por TEA idiopático, sem dismorfias, com QI normal;
  42. 42. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
  43. 43. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
  44. 44. Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas
  45. 45. Estudos neuroanatômicos em TEA Córtex Amídala Aarkrog (1968) Darby (1976) Bauman e Kemper (1985) Ritvo e cols (1986) Raymond e cols (1989) Arin e cols (1991) Bauman e Kemper (1994) Courchesne e cols (1994) Rodier e cols (1996) Bailey e cols (1998) Kemper e Bauman (1998) Casanova e cols (2002) Fatemi e cols (2002) Whitney e cols (2004) Hipocampo Cerebelo (várias regiões) Tronco cerebral X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
  46. 46. Estudos neurofuncionais em TEA
  47. 47. Amídala: controla a formação e estoque de memórias associadas a eventos emocionais; Estímulos: aversão simpatia Modificação nos níveis de serotonina é a alteração mais consistente observada em pacientes TEA

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