Huntington

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Huntington

  1. 1. IntroduçãoA doença de Huntington é um distúrbio cerebral genético degenerativo, autossômico dominante. Sua freqüência na população é de10/100000. As duas marcas clínicas da doença são coréia e distúrbios do comportamento. A doença pode iniciar-se com predomínio comum ou ambos desses sintomas. Em geral, aparece na quarta ou quinta décadas de vida, mas verifica-se uma ampla faixa de variação naidade de início, desde a infância até mais ou menos 75 anos de idade. A coréia pode iniciar-se como uma inquietude sutil, que passadespercebida pelo paciente e familiares. Entretanto, o distúrbio do movimento costuma ser lentamente progressivo e termina por tornar-seincapacitante. Ocorrem abalos e movimentos freqüentes, irregulares e bruscos de todos os membros ou mesmo do tronco. Caretas,gemidos e uma marcha torna-se desarticulada e incoordenada tendo uma característica dançante (coréica). Frequentemente não há déficitsde memória até fases tardias da doença, mas pode haver graves deficiências de atenção, do discernimento, da percepção e das funçõesexecutivas já em fases iniciais. Depressão, apatias, retraimento social, irritabilidade e desinibição intermitente são comuns. Pode ocorrerdelírios e comportamento obscessivo-compulsivo. Ás vezes o diagnóstico inicial é esquizofrenia. A duração da doença, tipicamente, é decerca de 15 anos, com ampla variabilidade. Um início precoce, antes dos 20 anos de idade (doença de Huntington juvenil), associa-se comrigidez, ataxia, declínio cognitivo e progressão mais rápida, com uma duração típica de cerca de 8 anos. As convulsões são raras na doençade Huntington de início na idade adulta, mas os movimentos adventícios e as alterações comportamentais podem responder parcialmenteas fenotiazinas, haloperidol, benzodiazepínicos ou olanzapina. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina podem ser úteis para adepressão frequentemente associada.Em termos neuropatológicos, a doença acomete predominantemente o estriado. Visualizam-se atrofia do núcleo caudado, que constituemas margens laterais dos ventrículos laterais, observados nos estudos de imagem. Pode-se observar uma atrofia cortical mais difusa nadoença avançada. Miscroscopicamente não se encontram alterações características da doença de Huntington, como aquelas visualizadas noMal de Parkinson (placas amilóides ou mesmo corpos de Lewy). No entanto, visualizamos gliose, e perda neuronal, especialmente nosneurônios espinhosos de tamanho médio no núcleo caudado e no putâmen. Alguns neurônios contém inclusões intranucleares que coram-secom anticorpos contra poliglutamina. Os neurônios não espinhosos colinérgicos grandes são relativamente poupados. Do ponto de vistaneuroquímico, observa-se uma redução acentuada das transmissões GABAérgicas e de sua enzima sintética descarboxilase do ácidoglutâmico, em todos os núcleos da base. Os níveis de outros neurotransmissores, incluindo a substância P e as encefalinas, tambémencontraram-se reduzidos. A espectroscopia por ressonância magnética em indivíduos vivos com doença de Huntington demonstrou níveiselevados de lactato nos núcleos da base.O gene da doença de Huntington, denominado IT15, localiza-se no cromossomo 4p, contendo uma expansão de repetições CAG,responsável pela codificação da proteína Huntingtina. A proteína é encontrada nos neurônios de todo o cérebro e sua função normal aindanão esta bem estabelecida. A inativação do gene homólogo em camundongos gera morte embrionária de homozigotos, mas nosheterozigotos são fenotipicamente normais. Camundongos transgênicos com repetições expandidas de CAG no gene da doença deHuntington desenvolvem um distúrbio progressivo dos movimentos. A repetição de CAG codifica um longo domínio de poliglutamina naproteína expressa. O processo patológico pode advir de um ganho tóxico de função. Uma hipótese é de que estes segmentos depoliglutamina causam reações anormais de ligação a proteínas, as quais interferem em outros processos celulares como atividademitocondrial. A mutação da doença de Huntington pode acarretar uma clivagem anormal da proteína Huntingtina, passagem de fragmentosda proteína do citoplasma para o núcleo e interferência dos mecanismos nucleares levando a apoptose e morte neuronal.A expansão das repetições no DNA é a base para um exame de sangue diagnóstico para o gene da doença. Pessoas com 38 ou maisrepetições CAG no gene da doença de Huntington herdaram uma mutação patológica e terminarão por desenvolver os sintomas da doençade Huntington se viverem até uma idade avançada. Cada um de seus filhos terá um risco de 50% de também herdar esta mutação. Existeuma correlação aproximada entre o número maior de repetições e uma idade de início da doença mais precoce, porém a maioria dospacientes recai sobre uma faixa de um número intermediário de repetições (40-49), na qual não existe uma correlação clinicamente útil.Por motivos desconhecidos, a instalação em idade jovem com uma grande expansão de repetições é mais comum quando o pai é o genitoracometido. Existe uma faixa de repetições CAG (26-37) no gene da doença de Huntington que raramente esta associada a sintomasclínicos, mas é instável e pode expandir-se a uma faixa sintomática quando transmitida à criança. Os filhos de adultos assintomáticos sob orisco de doença de Huntington devem receber aconselhamento genético cuidadoso antes de serem submetidos aos testes de DNA, já queum resultado positivo pode ter conseqüências emocionais trágicas. Foram publicados protocolos detalhados para o exame eaconselhamento. Além de ser usado no aconselhamento genético para pessoas sob risco de doença de Huntington, o teste de DNA tambémpode ser empregado no diagnóstico diferencial. Foi descoberto que algumas pessoas coréicas "senis", aparentemente esporádicas, sãoportadoras da mutação do gene da Huntingtina. Outros distúrbios podem simular a doença de Huntington como a esquizofrenia, coréiafamiliar benigna, ataxias hereditárias, dentre outras, sem apresentar mutações do gene da Huntingtina. Considerações ClínicasOs clássicos sinais da doença de Huntington incluem um estado coréico progressivo, rigidez e demência podendo estar associado aconvulsões. A característica atrofia do núcleo caudado é visível radiologicamente. Tipicamente, há uma fase prodrômica com sintomaspsicóticos que precedem a doença em aproximadamente 10 anos. Estudos realizados por Shiwach e col estudaram 93 indivíduos comalterações radiológicas mas com ausência de sinais neurológicos da doença. Após suas comparações eles concluíram que os sinaispsiquiátricos bem como a depressão não relacionam-se com o pródromo da doença (2).Paulsen e col estudaram a estrutura cerebral de 24 indivíduos com ausência de sintomas clínicos para doença de Huntington mas com seugenótipo e compararam com outros 24 indivíduos sadios (controle). Os indivíduos ditos "pré-clínicos" apresentavam diferenças morfológicassubstanciais quando comparado ao grupo controle. O volume do córtex cerebral estava muito diminuído nos indivíduos pré-clínicos,principalmente nos locais envolvendo os núcleos da base e a substância branca (3).Os sintomas da doença aparecem entre os 35-40 anos de idade. Porém há uma faixa muito ampla de acometimento, desde a coréia deHuntington juvenil (5 anos de idade) até aparecimentos tardios, com 70 anos ou mais. Como já comentado, as três formas deacometimento envolvem os distúrbios do movimento, as alterações de personalidade e a deterioração mental. As três manifestações podemocorrer juntas ou podem desenvolver-se no decurso da doença. Em geral, o início é insidioso começando por movimentos desajeitados,deixar cair objetos, agitação e irritabilidade, falta de higiene e negligência das obrigações, evoluindo para francos movimentos coréicos edemência. Episódios francamente psicóticos, depressão e comportamento irresponsável podem ocorrer. A doença tende a evoluir por umperíodo de 15 anos, mais rapidamente naqueles de idade menor ao início.Movimentos Coréicos. A característica mais notável é o aparecimento de movimentos involuntários, que parecem sem finalidade e abruptos,mas não são tão rápidos como os observados nas mioclonias. Os músculos somáticos são atingidos aleatoriamente e os movimentoscoréicos fluem de uma parte do corpo para outra. São envolvidos músculos proximais, distais e axiais. Nos estágios iniciais e nas formasmais leves há caretas faciais de pequena intensidade, movimentos intermitentes das sobrancelhas e da fronte, dar de ombros emovimentos espasmódicos dos membros. São comuns os movimentos pseudointencionais (paracinesias) na tentativa de mascarar osabalos involuntários. Com a progressão da doença, o andar se associa a movimentos mais intensos dos braços e pernas, que causam umtipo de marcha dançante, balançante e titubeante, uma anormalidade que é particularmente característica na doença de Huntington.Quedas de objetos, incapacidade de manter a língua dentro da boca são comuns. Os movimentos coréicos são intensificados com estímulosemocionais, desaparecem durante o sono e se superpõem aos movimentos voluntários, observamos disfagia e dislalia.Sintomas Mentais. Há caracteristicamente uma demência progressiva orgânica, com perda da capacidade intelectual, apatia e descaso pelahigiene pessoal. No início da doença anormalidades discretas como irritabilidade são observadas, além de comportamento impulsivo,depressão e agressividade. Em alguns pacientes há franca psicose cursando com esquizofrenia (11).Bioquímica da Doença de HuntingtonSchwarcz e col. demonstraram em 1988 que nos indivíduos com doença de Huntington (DH) há uma maior atividade do produto enzimático
  2. 2. quinolinato. Este aumento esta particularmente restrito ao estriado, local onde observamos uma maior perda celular nessa doença. Há umamaior capacidade de produção endógena da excitotoxina denominada ácido quinolínico, um metabólito do triptofano (4).Horton e Gu, relatam alterações bioquímicas importantes na doença de Huntington: utilizando-se da técnica de PCR estes autores relatamaumento na taxa de deleções do DNA mitocondrial nas regiões do lobo occipital e putâmen, causados principalmente pela formação deespécies reativas de oxigênio (ROS). Gu e col. encontraram alterações nas cadeias respiratórias das mitocôndrias presentes no núcleocaudado (5). Trushina e col. encontraram mutações mitocondriais responsáveis pelo tráfego de neurônios, do córtex para os núcleos dabase. Estas células, tornam-se progressivamente imobilizadas com perda de suas funções (6).Para examinar o mecanismo de agregação e expansão das poliglutaminas, Yang e col em 2002 produziram in vitro agregados depolipeptídeos poliglutamina e introduziram em culturas contendo células de mamíferos. Os agregados de poliglutamina ficaramconcentrados no citoplasma e tiveram pouco impacto na viabilidade das células. Contudo, os agregados de poliglutamina nuclearespromoveram sinais catastróficos de morte celular. Os agregados de placas amilóides e peptídeos não-poliglutamínicos mostraram-se nãotóxicos. Yang e col mostram com esse trabalho que os agregados nucleares de poliglutamina estão relacionados com a DH e mostram serextremamente neurotóxicos (7).Reiner e col. Utilizando métodos imunoistoquímicos estudaram neurônios produtores de substância P e encefalina que projetavam-se para oglobo pálido e para substância negra em 17 cérebros acometidos por doença de Huntington. Os autores mostraram que nos estágios iniciaisda doença, os neurônios produtores de encefalina que projetavam-se para a porção externa do globo pálido eram mais afetadoscomparados com aqueles neurônios produtores de substância P que projetavam-se para a porção interna do globo pálido. Conjuntamente,os neurônios produtores de substância P que projetam-se para a pars reticulada da substância negra são mais acometidos do que aquelesque projetam-se para a pars compacta da substância negra. Nos estágios avançados da doença de Huntington, os neurônios que projetam-se para o estriado também são acometidos. Em 1994, Richfield e col. relatam uma perda maior dos receptores canabinóides estriatais nasporções terminais nervosas do globo pálido lateral comparado ao globo pálido medial. Estes estudos revelaram que a perda acentuadaneuronal ocorre predominantemente na comunicação do estriado com o globo pálido lateral (8,9). Genética Médica - Padrão de Herança na Doença de HuntingtonUma descoberta importante foi a identificação e caracterização do gene DH próximo à extremidade do braço curto do cromossomo 4(4p16.3). Estudos de famílias DH de origem étnica e países diferentes verificaram que, apesar da variabilidade acentuada na expressãofenotípica, não parece haver heterogeneidade genética. O gene anormal contém cópias extras de repetições de trinucleotídeos CAG. Osindivíduos normais apresentam 11 a 34 repetições; aqueles com doença de Huntington têm 37-86 repetições. Essa repetição detrinucleotídeos é instável nos gametas; a alteração no número de repetições é transmitida para a geração seguinte, por vezes com umadiminuição no número, porém mais comumente com um aumento. Mutações espontâneas podem ocorrer pela expansão de repetições depais que têm repetições de 34-38 unidades de extensão, preenchendo a lacuna entre as distribuições normais e a DH, os assim chamadosalelos intermediários. Mutações espontâneas da DH eram anteriormente consideradas raras, mas esse conceito mudou na medida em quemais casos esporádicos (simples) são avaliados por análise de DNA (11).As mães atingidas tendem a transmitir o gene anormal aos filhos com aproximadamente o mesmo número de repetições de trinucleotídeos,mais ou menos cerca de três repetições. Os pais afetados transmitem frequentemente aos filhos um aumento maior na extensão dasrepetições de trinucleotídeos, occasionando assim mais casos juvenis de DH, quando o indivíduo herda o gene do pai. A repetição dotrinucleotídeo é estável ao longo do tempo no DNA linfocitário, mas é instável no DNA do esperma. Essa característica pode explicar oocasional aumento acentuado no número de repetições nos filhos de pais (homens) afetados, acarretando uma razão de 10:1 de DH juvenilquando o ascendente afetado é do sexo masculino. Isso ocorre por haver uma correlação inversa entre o número de repetições detrinucleotídeos e a idade de início dos sintomas (11).Myers e col confirmam que quando a doença manifesta-se de forma mais grave, ou ainda na fase juvenil, há preponderância de herançapaterna. Frequentemente, nestes quadros, ocorre morte precoce do paciente e infertilidade. Na herança materna a doença manifesta-se deforma mais branda e tardia. Os autores interpretam este fato como interferência de fatores extracromossomiais, talvez, mitocondriais. Háum provável aumento das repetições CAG durante os estágios de meiose paterna (10).Trata-se de uma doença verdadeira autossômica dominante, pois os homozigotos não diferem clinicamente dos heterozigotos. A expressãoda proteína normal pode explicar porque um indivíduo com uma dose dupla do gene não difere fenotipicamente de heterozigotos comapenas um gene anormal.Outros distúrbios genéticos de expansão das repetições de trinucleotídeos CAG incluem a síndrome de Kennedy (atrofia muscular espinhal ebulbar ligada ao X), distrofia miotônica, a maioria das atrofias espinocerebelares e uma atrofia denteadorrubriopalidoluisiana.Um terço dos pacientes com DH apresentam haplotipo comum, implicando assim um ancestral comum. Os outros dois terços parecemderivar a DH de uma mutação espontânea num passado remoto ou recente. No momento, se não se testar diretamente o gene, a ausênciade uma história familiar positiva suscita questões de paternidade, ou diagnóstico incorreto. Um diagnóstico de DH pode ser firmadopesquisando-se o gene em pacientes com coréia de início na idade adulta sem uma história clara positiva. Exames pré-clínicos e pré-nataistambém podem ser realizados, mas é necessário um aconselhamento genético apropriado. Ainda há incerteza quanto ao diagnóstico,naqueles com um número fronteiriço de repetições de trinucleotídeos (34-37); nesses casos o diagnóstico é inconclusivo (11). Dados LaboratoriaisOs estudos de rotina do sangue, urina e líquor não mostram anormalidades. Anormalidades difusas são observadas noeletroencefalograma. As radiografias do crânio são normais, mas a tomografia computadorizada e a ressonância magnética mostramventrículos dilatados, com uma característica aparência de borboleta dos ventrículos laterais, uma conseqüência da degeneração do núcleocaudado. Os pacientes com a forma acinético-rígida de DH podem mostrar hiperintensidade estriada às imagens de ressonância magnéticaponderadas em T2. A realização do PET usando fluorodesoxiglicose mostrou hipometabolismo no caudado e putâmen nos pacientesatingidos. As anormalidades no metabolismo estriado podem preceder a atrofia do caudado, porém não há sensibilidade suficiente para odiagnóstico de pacientes assintomáticos. TratamentoNão há atualmente tratamento específico para a doença, o seu desfecho é previsível e trágico. As tentativas de reposição GABAérgica pelouso de drogas GABAmiméticas ou inibidores do metabolismo GABAérgico não foram bem sucedidas. O tratamento sintomático da depressãoe da psicose pode ser realizado com a utilização de antidepressivos tricíclicos e drogas antipsicóticas típicas ou atípicas. Os movimentoscoréicos podem ser aliviados com as drogas neurolépticas, incluindo os bloqueadores dos receptores dopaminérgicos, como o haloperidol ea perfenazina. A reserpina e a tetrabenazina são utilizadas no intuito da depleção da dopamina pré-sináptica.Com o desenvolvimento da doença, o confinamento desses pacientes em instituições psiquiátricas é freqüentemente necessário.
  3. 3. Referências Bibliográficas1. Harrison - Medicina Interna - 15ª Edição. Editora McGrawHill - Volume 2 - Página: 2546-2547.2. Shiwach RS, Norbury CG. A controlled psychiatric study of individuals at risk for Huntingtons disease. Brit. J. Psychiat. 165: 500-505,1994.3. Paulsen JS, Magnotta VA, Mikos AE, Paulson HL, Penziner E, Andreasen NC, Nopoulos PC. Brain structure in preclinical Huntingtonsdisease. Biol. Psychiat. 59: 57-63, 2006.4. Schwarcz R, Okuno E, White RJ, Bird ED, Whetsell WO Jr.3. Hydroxyanthranilate oxygenase activity is increased in the brains of Huntington disease victims. Proc. Nat. Acad. Sci. 85: 4079-4081,1988.5. Gu M, Gash MT, Mann VM, Javoy-Agid F, Cooper JM, Schapira AHV. Mitochondrial defect in Huntingtons disease caudate nucleus. Ann.Neurol. 39: 385-389, 1996.6. Trushina E, Dyer RB, Badger JD, II Ure D, Eide L, Tran DD, Vrieze BT, Legendre-Guillemin V, McPherson PS, Mandavilli BS, Van HoutenB, Zeitlin S.Mutant huntingtin impairs axonal trafficking in mammalian neurons in vivo and in vitro. Molec. Cell. Biol. 24: 8195-8209, 2004.7. Yang W, Dunlap JR, Andrews RB, Wetzel R. Aggregated polyglutamine peptides delivered to nuclei are toxic to mammalian cells. Hum.Molec. Genet. 11: 2905-2917, 2002.8. Reiner A, Albin RL, Anderson KD, DAmato CJ, Penney JB, Young AB. Differential loss of striatal projection neurons in Huntington disease.Proc. Nat. Acad. Sci. 85: 5733-5737, 1988.9. Richfield EK, Herkenham M. Selective vulnerability in Huntingtons disease: preferential loss of cannabinoid receptors in lateral globuspallidus. Ann. Neurol. 36: 577-584, 1994.10. Myers RH, Madden JJ, Teague JL, Falek A. Factors related to onset age of Huntington disease. Am. J. Hum. Genet. 34: 481-488, 1982.11. Fahn S. Doença de Huntington in: Merritt Tratado de Neurologia - 10ª Edição, Editora Guanabara Koogan - 2000. AnexoCoréia de Huntington. Doença de Huntington

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