Diferenças sexuais na DP
•Transferir como PPTX, PDF•
0 gostou•7 visualizações
1) Há diferenças sexuais na Doença de Parkinson, com maior prevalência em homens. Experimentos em animais mostram que os hormônios ovarianos exercem proteção neurogênica em fêmeas. 2) Estudos sugerem uma "janela temporal" para esta proteção hormonal. 3) A pesquisa biomédica tem subestimado o sexo como variável biológica importante, podendo afetar a compreensão e tratamento de doenças.
Recomendados
Recomendados
Mais conteúdo relacionado
Semelhante a Diferenças sexuais na DP
Semelhante a Diferenças sexuais na DP (20)
Diferenças sexuais na DP
- 1. DIFERENÇAS SEXUAIS NA DOENÇA DE PARKINSON HOT TOPICS EM NEUROLOGÍA E NEUROCIÊNCIAS Dezembro 2021 PhD. Tomás de la Rosa Dpto. Psicobiología, Universidad de Cádiz
- 2. Indice 1) Doença de Parkinson: Historia, Sintomas, Patologia e Epidemiologia 2) Efeito do sexo na Doença de Parkinson: Clinica e Modelos Animais 3) Diferenças sexuais em outras patologias e o sexo como variável biológica 5) Conclusão 4) Sexo e o viés na pesquisa biomédica
- 3. James Parkinson “An essay on the Shaking Palsy” (1817) Charcot Doença de Parkinson (1872) Tetriakoff Morte na substantia nigra (1919) Carlsson y Lindqvist Dopamina na via nigroestriatal (1958) Doença de Parkinson: Historia
- 4. • α-sinucleína nos Corpos de Lewy • Hipótese de Braak e propagação priónica • Processo patológico heterogêneo Doença de Parkinson: Patología
- 7. Prevalência: 1% da população geral 3% acima de 60 anos. 1,3-2 vezes mais frequente em homens que mulheres. Datos mundiais totais em 2016: 6.1M de indivíduos com DP, dos quais 2.9 mulheres (47.5%) vs 3.2 homens (52.5%) Doença de Parkinson: Epidemiología
- 8. META-ANALISES Pringsheim 2014: maior prevalência em homens na faixa etária de 50-60 Hirsch 2016: maior prevalência em homens na faixa etária de 60-70 e 70-80 Efeito do sexo na Doença de Parkinson: Clinica
- 9. 6OHDA provocou maior morte na SN de machos e fêmeas ovariectomizadas se compara a fêmeas intactas. Efeito do sexo na Doença de Parkinson: Modelos animais 6- HIDROXIDOPAMINA (6OHDA) ·Injetada diretamente no sistema nervoso ·Análogo da dopamina. Entra no neurônio pelo seu transportador (DAT) ·Ataca a mitocôndria e provoca a produção de espécies reativas do oxigênio
- 10. Efeito do sexo na Doença de Parkinson: Modelos animais 6OHDA provocou maior lesão quando injetada na fase DIESTRO (níveis baixos de hormônios) se comparado com PROESTRO (níveis altos de hormônios).
- 11. Dimorfismo nos efeitos da gonadectomia e reposição com estrogênio. Gonadectomia em machos menor lesão Gonadectomia em fêmeas maior lesão Efeito do sexo na Doença de Parkinson: Modelos animais
- 12. • O efeito neuroprotetor do estrogênio parece responder a uma JANELA TEMPORAL • A partir de uma lesão maior ao 60% na SNc, dimorfismos sexuais não eram mais observados. Efeito do sexo na Doença de Parkinson: Modelos animais
- 13. Não houve efeito da ovariectomia após doses altas de 6OHDA (48 µg) e 40 dias desde a injeção. VS 1-5 µg e 7-10 dias dos experimentos aonde era observada neuroproteção Efeito do sexo na Doença de Parkinson: Modelos animais
- 14. Expressão de SRY aumenta após 6OHDA A inibição da expressão de SRY melhorou déficit motor e protegeu a degeneração nigroestriatal dos machos Efeito do sexo na Doença de Parkinson: Modelos animais SRY e Parkinson em Humanos
- 15. Efeito do sexo além dos sintomas motores 6OHDA modificou a função autonômica cardíaca em machos mas não em fêmeas 6OHDA provocou alterações respiratórias (bradipneia) nos machos, e só nas fêmeas ovariectomizadas Função ventilatória (Antes e 40 dias após 6OHDA) Existem diferenças sexuais nos sintomas não-motores dos pacientes. ·Ansiedade ·Demência ·Disfunção autonômica
- 16. • Flexibilidade da via nigroestriatal • Papel dos hormônios ovarianos nesta flexibilidade • Como acontece essa neuroproteção? Renina-Angiotensina, Aromatase e Testosterona, Lipídeos, Micróglia... Efeito do sexo na Doença de Parkinson: Modelos animais
- 17. MAIOR PREVALENCIA EM MULHERES • Alzheimer Sex ratio 1:2 • Transtorno de ansiedade Sex ratio 1:2 Diferenças sexuais em outras patologias MAIOR PREVALENCIA EM HOMENS • Transt. do esp. autista Sex ratio 4:1 • ADHD Sex ratio 10:1 • Doença de Parkinson Sex ratio 1,5:1
- 18. Sexo genético Hormônios sexuais Desenvolvimento das estruturas Ambiente (género) O sexo como variável biológica SRY modificou a lesão no modelo da 6OHDA Efeitos da ovariectomia no modelo da 6OHDA Dimorfismos na resposta a gonadectomia e reposição Fatores de risco ocupacionais ou sociais?
- 19. Sexo e o viés na pesquisa biomédica Vendo como o sexo pode afetar a Doença de Parkinson e outras patologias, devemos perguntarmos: Como a atual pesquisa biomédica aborda esta questão?
- 20. Sexo e o viés na pesquisa biomédica % de sexos em estudos com humanos desde 1949 *Mudança nas politicas do NIH em 1993 % de sexos no estudos com humanos em 2009 por área
- 21. Sexo e o viés na pesquisa biomédica % de sexos em estudos com animais desde 1909 *Politica de paridade do NIH em 2014! % de sexos no estudos com animais em 2009 por área
- 22. Sexo e o viés na pesquisa biomédica % de estudos em animais aonde o sexo foi analisado como uma variável
- 23. Sexo e o viés na pesquisa biomédica CONSEQUENCIAS? • Efeitos adversos dos medicamentos nas mulheres • Compreensão parcial dos fenômenos PORQUE? • Ciclo estral = maior variabilidade? • Fatores sociais e históricos
- 24. Conclusões 1) Janela temporal para a neuroproteção dos hormônios ovarianos 2) Efeito do sexo além dos hormônios ovarianos e a via nigroestriatal 3) Visão global do sexo como uma variável biológica. Sua importância e o atual viés na pesquisa
- 25. DIFERENÇAS SEXUAIS NA DOENÇA DE PARKINSON HOT TOPICS EM NEUROLOGÍA E NEUROCIÊNCIAS CONHECIMENTO INTEGRADO tomas.rosa@unifesp.br BIBLIOGRAFIA:
Notas do Editor
- BOM DIA (no Brasil) Meu nome é Tomás de la Rosa, doutor em ciencias pela escola paulista de medicina-universidade federal de são paulo, no dpto de neurología e neurociencias junto aos meus colegas. Atualmente continuo minha pesquisa no dpto de psicobiología na universidad de Cadiz (espanha). A aula que vou apresentar hoje chama DIFERENÇAS SEXUAIS NA DOENÇA DE PARKINSON. Este asunto nao será enfocado desde o ponto de vista clínico…Minha formaçao inicial é em biología, pelo tanto exploraremos esta questao desde uma perspectiva da neurología experimental, estudos em modelos animais e tentando fornecer uma visão da epistemología ao redor deste asunto.
- Vou começar com uma breve introdução da Doença de Parkinson….sua historia, síntomas, patología e epidemiologia. Depois veremos o efeito do sexo na doença de parkinson…o que sabemos tanto da clínica como dos modelos animais Comentaremos por em cima algunas otras diferenças sexuais em otras patologías e contextualizaremos o sexo como variavel biológica na pesquisa. Daqui pasaremos a discutir o sexo e o vies na pesquisa biomédica, como final, antes de colocar as ultimas conclusoes…
- ·A Doença de Parkinson foi descrita inicialmente pelo doutor inglês James Parkinson em 1817 mediante a observação de 6 indivíduos, num ensaio titulado “An essay on the Shaking Palsy” ·Mais de 50 anos depois Charcot fez uma descrição mais ampla da doença e colocou o nome de Doença de Parkinson em homenagem ao medico inglês. ·No começo do século XX Tretiakoff descreveu a associação da Doença de Parkinson com a morte neuronal na SN do mesencéfalo. Uma região chave para a modulação do comportamento motor. E nessa época também foram descritos os Corpos de Lewy, umas inclusões citoplasmáticas associadas ao processo patológico. ·Foi em 1958 quando Carlsson e Lindqvist reportaram sobre o papel da dopamina na via nigroestriatal que era afetada na DP. Isto se encaixa no paradigma bioquímica que era dominante na época, com as descobertas recentes dos diferentes neurotransmissores etc. Pouco depois, em 1971 surgia a Levodopa como o primeiro tratamento efetivo dos sintomas motores. O qual é um dos tratamentos de preferencia até hoje e tem sufrido diversas reformulaçoes para sua optimizaçção.
- ·Acabamos de comentar que no começo do século XX a doença de Parkinson foi associada com umas inclusões citoplasmáticas chamadas de Corpos de Lewy, e em 1998 foi descoberto que esse corpos estavam compostos pela ALFASINUCLEINA, por uma falha no seu dobramento. ·Esta proteína junto com outros componentes celulares agregados, passaram a ser o centro da explicação da neuropatologia na doença de Parkinson. ·E no ano 2003 o pesquisador alemão Braak propôs um modelo de progressão da doença aonde os agregados de alfasinucleina seriam transportados desde o sistema digestivo pelo sistema nervoso periférico (no caso o nervo vago) até o sistema nervoso central, aonde causaria a morte dos neurônio dopaminérgicos na substancia nigra entre outras estruturas (Corresponderia a figura ai). Há evidencia apoiando est hipótese, especialmente trabalhos recentes os quais conseguiam uma modificação da neuropatologia de um modelo de Parkinson modificando a microbiota. ·Esta hipótese tem sido debatida, e tem sido propostos modelos alternativos na qual progressão não é caudalrostral se não ao contrario, começando pelo epitélio olfativo, e o debate ainda ta aberto, mas o consenso atualmente é que a alfaSinucleina na doença de Parkinson apresenta uma propagação do tipo priónica. ·Esta discussão ao redor das CAUSAS da Doença nos reafirma entre outras coisas a heterogeneidade que existe na etiologia e os processos patológicos que acontece no que chamamos de Doença de Parkinson, o que tem gerado certa discussão ao redor do uso do termo, da sua diferença com outros síndromes parecidos. ·Além do tratamento da Doença de Parkinson como uma Proteinopatia, uma disfunção associada ao dobramento e metabolismo de uma proteína, existem também linhas de pesquisa explorando o papel da inflamaçõ e dos processos oxidativos no sistema nervoso central e seu papel na DP.
- Os núcleos da base (NB) formam uma rede funcional parte do sistema extrapiramidal, porém os NB não são exclusivamente motores e também estão envolvidos em funções de aprendizagem associativa, memoria de trabalho e resposta emocional. Os NB são localizados em regiões subcorticais, Os NB são constituídos por quatro núcleos: estriado (composto por caudado e putâmen) (CPu), o globo pálido interno (GPi) e externo (GPe), a substancia negra pars compacta (SNpc) e pars reticulata (SNpr) e por último o núcleo subtalâmico (NST) O estriado recebe projeções glutamatérgicas do córtex, as quais fazem sinapse com neurônios GABAérgico. No modelo funcional clássico dos NB esta informação que chega ao estriado pode seguir uma via direta, inibindo o GPi provocando desinibição talâmica e uma ação motora consequente, ou uma via indireta, inibindo o GPe e ativando o GPi via o NST provocando inibição do tálamo e da ação motora.. A inervação dopaminérgica do estriado pela SNpc modula as vias direta e indireta, orientando o plano motor em relação a motivação e aprendizagem. A perda desta inervação na DP provoca inatividade da via direta e hiperatividade da via indireta, o qual dificulta o início do plano motor. Este modelo de funcionamento dos NB consiste na função coordenada de circuitos os quais inibem ou ativam o tálamo com o fim de selecionar os músculos agonistas e antagonistas que serão ativados ou inibidos dependendo do plano motor. Este modelo funcional dos NB pressupõe a existência de vias neurais paralelas, além de uma clara diferenciação anatômica e neuroquímica entre estas vias. Algo que tem sido discutido Além disso, este modelo encontra certos limites na hora de explicar certos sintomas motores como o tremor ou as discinesias provocadas pela Levodopa.
- ·Pelas observações feitas na clinica, atualmente dividimos o quadro da Doença de Parkinson em sintomas MOTORES e NÃO-MOTORES. ·Na figura observamos na parte superior em azul os sintomas motores como tremor, bradicinesia, instabilidade postural.... Estes quando aparecem marcam o diagnostico da doença e são os que popularmente caracterizam a doença. ·Estes são associados a perda de função da via nigroestriatal que conecta o estriado dos núcleos da base (região subcortical) com a substancia nigra no mesencéfalo, a qual perde neurônios dopaminérgicos. Este circuito dos núcleos da base é alimentado por eferentes do córtex motor, com uma ação ou plano motor primaria, o qual seria refinado neste circuito para essa ação ganhar em precisão e armonia. A falha neste circuito provoca os sintomas característicos que observamos nos pacientes. Se tiverem interesse numa explicação mais completa de como estes circuitos estão conectados e falham na doença de Parkinson posso indicar algumas referencias...é algo bastante estudado e assentado já... ·Na parte inferior em verde observamos os sintomas não-motores, os quais podem aparecer anos antes do diagnostico e são variados, vão desde distúrbios do sono REM, distúrbios respiratórios, distúrbios autonômicos como constipação, hipotensão ortostática, ansiedade e depressão...numa fase mais avançada demência. ·Estes sintomas não-motores também devem ser causados por uma perda neuronal em algumas estruturas do sistema nervoso central e periférico além dos núcleos da base. ·Por contextualizar um pouco esta cronologia de sintomas, o inicio dos sintomas motores em media ocorre entre os 55-60 anos e o diagnósticos pode demorar entre 2-5 anos. A ocorrência do resto de sintomas é muito variável. Não todos os sintomas estão presentes em todos os pacientes e o tempo relativo entre eles também varia bastante.
- ·Sua prevalência a nível mundial é de 1% de toda a população, subindo para 3% na população acima dos 60 anos...e há uma previsão para o ano 2030 do dobramento da prevalência global. ·Existe uma diferença de sexo nesta prevalência, sendo entre 1,3-2 vezes mais frequente em homens........Neste gráfico do lado observamos a curva de prevalência para homens em vermelho e mulheres em azul, e podemos apreciar tanto o aumento com a idade como essa diferença de sexo...Este gráfico saiu na Lancet Neurology de 2018, num amplo e detalhado estudo da prevalência global da doença de Parkinson.
- Existem duas meta-analises de 2014 e 2016, as quais exploram as diferenças por sexo na doença de Parkinson. No caso da meta-analise de Pringsheim, em 2014, a diferença foi na faixa etária dos 50’, enquanto na de Hirsch foi na faixa etária dos 60’, 70’. Em ambos casos não foram observadas diferenças na faixa dos 80’ pra cima. Nestes dados epidemiológicos já podemos começar a intuir que as diferenças sexuais na doença de Parkinson vao ter um componente temporal importante, e que a partir de uma fase avançada essas diferenças não aparecem mais. A partir dos 80 anos não foram encontradas diferenças e reparem que na meta analise de Hirsch, na faixa etária de 70 a 79 anos deu significativo mas ficou perto do 0.05, e ainda que uma faixa etária de 9 anos é bastante amplia, pode ter muita variabilidade no tipo de caso e paciente. ·Em ambos estudos se aponta a possibilidade de um curso da doença mais benigno nas mulheres (em este tipo de estudos é mostrado que as mulheres tem um inicio posterior da doença e menor severidade pelo menos nos sintomas motores). ·É apresentado como hipótese o possível papel neuroprotetor de hormônios sexuais...
- Em vista destas observações clinicas, tem sido realizadas pesquisas com modelos animais para testar diversas hipóteses que consigam explicar estes resultados. O modelo mais utilizado para estres trabalhos com animais é o da 6 HIDROXIDOPAMINA (6OHDA). Uma neurotoxina que se injeta diretamente no sistema nervoso por meio de uma cirugia estereotáxica, pois não atravessa a barreira hematoencefálica, ao igual que a dopamina. Esta molécula é muito parecida a dopamina e entra no neurônio pelo seu transportador especifico (pelo tanto é neurotoxina especifica de neurônios catecolaminérgicos). Uma vez dentro ataca a mitocôndria e provoca a produção de espécies reativas do oxigênio e a morte celular. Uma vez injetada num local, ela entra no neurônio e vai difundindo por meio das sinapses. No caso de seu uso para o modelo de Parkinso ela é injetada normalmente no corpo estriado dos núcleos da base, porem tmb tem estudos injetando ao longo da via nigroestriatal, ou diretamente na substancia nigra. Um dos principais estudos neste âmbito é o da professora Hilary Murray de 2003. Neste estudo foi avaliada a lesão na via nigroestriatal entre ratas fêmeas ovariectomizadas e intactas, observando que nas ovariectomizadas o tamanho da lesão era mais do dobro se comparado com as intactas Neste mesmo estudo foi administrada reposição de estradiol para um grupo de ratas ovariectomizadas, para imitar os níveis da fase proestro, e foi observado que esta reposição conseguia os níveis de lesão das ratas intactas. Foram comparadas também as lesões de machos e fêmeas, ao nível dos corpos celulares na SNc, e os machos apresentavam uma lesão do 75% após duas semanas, enquanto as fêmeas apresentavam 50% de lesão (dose de 3µg 6OHDA). O padrão da lesão foi diferente no longo da via nigroestriatal, sendo maior o dimorfismo nos terminais dopaminérgicos do estriado. ·Isto tudo foi feito em camundongos e deu resultados similares!
- Outro estudo avaliou os níveis de dopamina no estriado quando o modelo era induzido nas diferentes fases do ciclo estral. Foi observado que as lesões eram maiores quando a 6OHDA era administrada na fase diestro (NIVEIS BAIXOS DE HORMONIOS) comparada com a fase proestro (NIVEIS ALTOS DE HORMONIOS)
- ·Neste experimento comparando a lesão no estriado entre machos e fêmeas, após uma injeção de 1µg de 6-OHDA. Foi observada uma diferença na morte de neurônios dopaminérgicos entre fêmeas intactas e fêmeas ovariectomizadas. No caso dos machos o resultado foi o oposto, apresentando maior lesão quando intactos que quando castrados. Isto levanta a questão de, até que ponto é um efeito neuroprotetor do estrógeno e não a ausência de testosterona o que estamos observando.
- ·Embora a evidencia apresentada anteriormente sugira uma possível neuroproteção dos hormônios ovarianos (especialmente o estrogênio) frente a degeneraçõ da via nigroestriatal. Isto foi realizado sempre com dosagens baixas da 6OHDA, e também com tempos de estabelecimento do modelo curtos (o tempo entre a injeção da droga e o analise da lesõ). Pelo tanto sempre eram observadas lesões menores que o 60%...Isto se corresponde com fases pre-diagnostico da Doença de Parkinson, antes da aparição dos sintomas motores. ·Isto foi confirmado no trabalho de Rodriguez-Perez de 2015, aonde também apontam um papel para o sistema renina-angiotensina. Aqui no gráfico aparecem os dados de morte na SNc de fêmeas ovx, sem e com reposição de estrogênio, e como ela atua até certo tempo compensando a via nigroestriatal. E aqui no ultimo tem o experimento administrando candesartan (inhibidor do receptor de angiotensina1), e como isso teve efeito neuroprotetor. Este grupo tem publicado mais trabalhos abordando esta questão, e aqui nesta revisão esta descrito como seria o mecanismo pelo qual o estrogenio teria efeito de neuroproteção da via nigroestriatal.
- Resultados obtidos no nosso laboratório da UNIFESP confirmam esta hipótese, pois com dosagens altas e um tempo de estabelecimento de 40 dias não observamos diferenças entre fêmeas ovariectomizadas e intactas em relação a morte na SN. Na figura observamos o ponto de Injeção no estriado da rata em azul (marcado omo CPu, pela denominação anatômica de caudado e putamen). Ai essa droga vai pela via nigroestriatal até a SN (em vermelho) provocando a morte dos neurônios dopaminérgicos. A gente utilizou uma dosagem de 48 ug no total, (mais de 10 vezes a dose administrada pelo grupo de Murray)...e 40 dias entre injeção e eutanásia (comparados aos 7-10 dias destes estudos). Provocando uma lesão maior que o 70% na Substancia Nigra. O nosso interesse neste trabalho aqui não era especificamente testar essa hipótese de neuroproteção do estrogênio...A escolha de uma dose tão alta e os 40 dias era para provocar uma morte além da SN, pois a gente estuda a função autonômica cardíaca, e queria ver se conseguíamos provocar uma lesão nos núcleos simpáticos e parassimpáticos presentes em regiões mais caudais do sistema nervoso...Vou comentar um pouquinho mais sobre isso daqui a pouco.
- ·Bom...Mudando um pouco o foco dos hormônios...Este trabalho saiu em 2018 e foi a primeira evidencia de associação entre Parkinson experimental e o chromosomo Y dos machos. O trabalho mostra maior expressão do gene SRY após lesão com 6OHDA, A inibição da expressão do SRY melhorou déficit motor e protegeu contra a neurodegeneração, dos machos claro...as fêmeas não tem gene SRY pra inibir. ·Isto aqui é a primeira evidencia apontando para um papel da diferencia genética como fonte do dimorfismo observado no Parkinson. Quebra um pouco com todo o paradigma que eu acabei de presentar de neuroproteção hormonal etc...Muda a perspectiva de como olhamos para as possíveis diferenças sexuais. Antes, a presença de um fator como o hormonal protegia do Parkinson em femeas, e aqui um outro fator, neste caso genético, provoca uma pior lesão nos machos. Isto abre novas possibilidades e recentemente saiu um trabalho o qual explorava como as variantes deste gene SRY poderiam afetar o risco de Parkinson. O estudo é na China e não acharam nenhuma relação entre estas variáveis...mas é para ver um exemplo da viagem que as ideias e hipóteses fazem as vezes do laboratório para a pesquisa clinica e vice-versa...
- Uma grande parte da pesquisa sobre a Doença de Parkinson é centrada nos sintomas motores, os quais caracterizam a doença e supõem, claro, uns dos fatores que mais afetam a qualidade de vida dos pacientes. Isto tmb acontece no estudo dos dimorfismos sexuais, os quais se centram na parte motora. Porem nos pacientes tmb tem sido observado que o sexo afeta a ocorrência e características dos sintomas não-motores. Especialmente da Ansiedade e Demência, e tmb disfunção autonômica. Em animais tmb tem sido estudado, mas não há muita literatura disponível ao respeito. Aqui coloquei um resumo do trabalho no nosso laboratorio utilizando o modelo da 6OHDA. observamos como os machos tinham reduzida a função autonômica cardíaca, porem em fêmeas não foi observada esta redução...faltaria ver se essa diferença funcional tmb tem sua correspondência neuroanatômica. Em relação a função ventilatória, a qual estudamos numa parceria com um laboratório do ICB da USP, observamos algo parecido. Com uma dose alta, os machos aprensetavam redução ventilatória (bradipneia), além de outras alterações respiratorios. Nas fêmeas isto so foi observado nas OVARIECTOMIZADAS! Então tinha uma diferença entre as fêmeas intactacas e as que não tinham ovários. Neste caso sim avaliamos a neuroanatômia destes animais e observamos que as lesões tmb eram diferentes entre os dois grupos, nos núcleos respiratórios no tronco. A 6OHDA chegou até ai depois de 40 dias...
- Como conclusão deste apartado das diferenças sexuais na Doença de Parkinson vamos destacar alguns pontos importantes em vista do estado atual da arte. EM PRIMEIRO LUGAR vemos que: A via nigroestriatal apresenta certa flexibilidade, ao compensar a morte de neurônios dopaminérgicos na SNc (em humanos os primeiros sintomas motores aparecem quando a morte já é do 60%). Provavelmente o comportamento motor normal pode ser mantido por compensação de outras vias, e uma substancia nigra com ate 50% dos neurônios continua fazendo sua função. EM SEGUNDO LUGAR: Nas fêmeas, o estrogênio parece ter um papel importante nestes mecanismos compensatórios, pois a ovariectomia experimental aumenta o tamanho da lesão, a fase do ciclo e os níveis hormonais também tem um papel, ao menos numa fase inicial desta lesão. Pois como vimos com dosagens altas parece que não há nenhum efeito neuroprotetor. As hipóteses de como funciona este mecanismo neuroprotetor estão abertas: receptores AT1, terminais GABAérgicos, papel da testosterona e da aromatase no cérebro, lipídeos, micróglia... Como podem ver, Existem varias hipóteses abertas em relação aos mecanismos por trás destas diferenças sexuais
- Uma vez analisado o caso da Doença de Parkinson, aqui temos outras doenças nas quais sao observadas diferenças na PREVALENCIA. Aqui temos dados epidemiologicos nos quais a prevalencia é maior em HOMENS como é caso dos transtornos do espectro autista, o ADHD ou transtorno de hiperactividade, e o caso do Parkinson Em outros casos as MULHERES sao mais afetadas, como o Alzheimer ou o transtorno de ansiedade. A dor cronica ou neuralgica tmb estaria neste grupo (que é o tema com o qual estou trabalhando atualmente, esqueci de colocar). Aqui vemos como o sexo é uma VARIAVEL chave para entender muitos destes mecanismos, e dependendo do caso pode ser considerado um fator de risco e um fator modificador da doença. É pelo tanto imprescindivel abordar está questão na pesquisa biomedical com o fim de fornecer uma soluçao para estes pacientes. Uma soluçao que leve em consideraçao estas diferenças, e a traves delas obter uma melhor comprensao do fenomeno que estamos estudando. Para isso devemos fazer uma reflexão critica do que significa o sexo como variavel biologica.
- ¿COMO DEFINIMOS O SEXO COMO VARIAVEL BIOLOGICA? -O sexo como variável biológica é definido pelos cromossomos X e Y, o macho tem XY e a fêmeas XX. Genes presentes em estes cromossomos, e especialmente um gene presente no cromossomo Y dos machos chamado de SRY são os que vão definir o sexo do individuo. Lembrando que esta diferença sexual é ao nível da célula, então não só o individuo tem um sexo como uma unidade celular também tem. (importante para estudos em culturas de celulas) O EXEMPLO que vimos no Parkinson é o efeito da supressõ do gene SRY no modelo da 6OHDA. -Durante o desenvolvimento esta diferença sexual provoca uma serie de dimorfismos sexuais em algumas estruturas, mas principalmente nos órgãos encarregados da reprodução, provocando a aparição de um tipo de gônada em machos e outro em fêmeas (testículo e ovário). Estas gônadas diferentes vão produzir também uns hormônios diferentes, que vão ter um papel na diferenciação sexual secundaria e atuam a nível sistêmico em todo o organismo. (pois existem receptores para estes hormônios distribuídos por todo o organismo, e especialmente no sistema nervoso). Aqui encaixaria a grande parte da literatura que a gente viu sobre o efeito da ovariectomia a reposição. -Tendo este cenário, aonde as células de um organismo já tem sexo e uns hormônios sexuais que atuam a nível sistêmico...temos um terceiro componente CONFORMACIONAL no desenvolvimento das estruturas do organismo, o qual vai apresentar dimorfismos sexuais no mecanismo. Então, mesmo que a função seja a mesma nos dois sexos, talvez esta função seja atingida por mecanismos diferentes, decorrentes dessa adaptação das estruturas ao que podemos chamar ambiente hormonal. Um exemplo disto seria por exemplo como machos e fêmeas respondem diferentemente a retirada das gônadas primeiro e a reposição hormonal depois. Este aqui é um pouco mas abstrato mas eu entendo da seguinte forma. Uma femea sem ovários, e um macho sem testículos não viram dois animais neutros idênticos. Os dois já viveram durante todo seu desenvolvimento num determinado ambiente hormonal (com testosterona ou com estrógeno) e ainda com um determinado ciclo etc...isto já modifica estruturas, distribuição e sensibilidade dos receptores...pelo tanto isto já é uma fonte potencial de dimorfismos sexuais. -Bom, e por ultimo o AMBIENTE. No caso dos humanos precisamos colocar aqui a ideia de gênero, que não é mais que a representação social e cultural dos indivíduos segundo seu sexo, o qual não necessariamente deve corresponder-se com o sexo. ·Normalmente em biomedicina tratamos com a variável sexo como algo biológico e não analisamos este ultimo item que seria o gênero. Porem acredito que é necessário comentar ele pois é passível de gerar confusão...eu já vi vários papers em roedores que colocavam GENERO no animal, e isso é um erro conceitual muito grave.
- Uma vez feito um recorrido pelas relaçoes entre o sexo e a doença de Parkinson, vimos tmb como o sexo tmb é um fator de risco para outras patologias, e agora acabamos de fazer uma introdução a como ele é conceituado como variavel na pesquisa..…ai vem a pergunta de COMO A ATUAL PESQUISA BIOMEDICA ABORDA ESTA QUESTÃO?? Como o sexo é estudado em biomedicine e que lugares ocupa… Este é um tema de MUITA atualidade, o qual está abrindo debates, provocando mudanças nas politicas e financiamento da ciencia….para o filosofo da ciencia Thomas Kuhn, que escreveu sobre as revoluçoes cientificas, isto aqui seria um novo paradigma que emerge para modificar como olhamos para alguns problemas dentro da ciencia. Estes debates chamam a atenção para a variavel sexo como uma FONTE DE VIÉS na pesquisa biomedical…e para falar deste assunto vou me apoiar nesta revisão de 2010, a qual é uma das mais completas sem duvida, embora já ficou um pouco desatualizada, mas ai eu complemento com as novidades desde 2010
- Este é Um analise bibliometrico sistematico das publicaçoes ao longo do seculo XX em biomedicine No grafico da esquerda observamos a dinamica historica nos estudos em HUMANOS em algumas revistas importantes na area da fisiologia, aonde vemos a porcentagem de sexos nos estudos. Em humanos observamos que na metade do seculo XX, os estudos incorporavam ambos sexos, porem tinha um porcentagem muito alto dos estudos nos quais o sexo nao era especificado. Há uma clara mudança nesta dinamica a partir do ano 1993 nos estudos clinicos, como consequencia de uma mudança nas politicas do NIH (national institute of health), que exigiam paridade no recrutamento. No grafico da direita observamos essa porcentagem no uso dos sexos distribuidos por areas do conhecimento. Observamos que mesmo em 2009, em algumas areas como a fisiología ou imunología, o sexo nao é especificado.
- No caso dos estudos com animais o cenário é um pouco diferente, pois durante a primeira metade do século XX nem se especificava o sexo do animal na maioria dos estudos. E só a partir dos anos 70’ o sexo começou a ser especificado (provavelmente isto foi por alguma politica concreta, ou porque também foi uma época aonde estavam sendo explorados a ação dos hormônios sexuais etc). Porem, apesar de especificar o sexo a partir dos anso 70 este é NA MAIORIA MACHOS. Na divisão por áreas observamos que tirando algumas como comportamento e zoologia, aonde o sexo é tido como principal. Ou a Reprodução, aonde o sexo é o centro da explicação...No resto de disciplinas a situação não é muito esperanzadora, e a Neurociencia é um exemplo disso. No Ano 2014 o NIH lançou uma politica de paridade para incluir ambos sexos nas pesquisas com animais. Pelo tanto, imagino eu que desde 2014 esta situação tenha melhorado um pouco.
- Fica pior ainda se olhamos para-a % de estudos que analizam o sexo como uma variável. Pois o fato de incluir ambos sexos não implica que isto foi devidamente analisado. Este problema aqui não se resolve só obrigando incluir os dois sexos na pesquisa com animais como a politica do NIH de 2014 indica.
- Quais sao as CONSEQUENCIAS destas diferenças na representaçao dos sexos na biomedicina? -O Segundo ponto seria a aplicação deste conhecimento na medicina, e como isto pode causar efeitos adversos nas mulheres. Em relaçao a isto o artigo aponta que nos estados unidos, 8 de cada 10 medicamentos retirados do mercado, foi retirado pelos efeitos adversos causados em mulheres. -Uma outra consequencia sería a compreensão parcial dos fenômenos. A final em lugar de uma biologia completa estamos estudando só a biologia do macho. PORQUE? ESTA DISPARIDADE Quais são os motivos pelos quais no longo da historia, os fenômenos relacionados com o ser humano, e que são objeto de estudo da biomedicina, só utiliza sujeitos masculinos? Bom, um argumento que tradicionalmente foi utilizado para justificar esta infra utilização de fêmeas nos estudos é o aumento da variabilidade nos grupos por causa da flutuação hormonal durante as fases do ciclo estral. Esta ideia surgiu em 1923 com a descoberta de que algumas características comportamentais em ratas variavam com o ciclo estral. Porem, Este argumento falha em vários níveis: em PRIMEIRO lugar nem todos os fenômenos que a gente estuda dependem ou variam com o ciclo estral, talvez as diferenças sexuais sejam de outra natureza e as fases do ciclo não aumentem essa variabilidade. Em SEGUNDO lugar existem evidencias apontando que nos machos também existem variações hormonais, que no seguiriam um ciclo regular, pelo tanto isto sim poderia aumentar muito a variabilidade. Por ULTIMO e mais importante, eliminar metade da populaçao na hora de estudar os fenómenos esta justificado só para ter uma variabilidade menor?? Realmente esta disparidade tem raíz em fatores sociais e históricos. Esta representaçao é uma herança histórica do sistema patriarcal. Entao…Nao é um problema que tenha surgido COM a pesquisa biomédica, mas ela ta sofrendo as consequencias…
- Como conclusão...os TAKE HOME MESSAGE aqui seriam os seguintes. Em primeiro lugar que em relação ao efeito dos hormônios sexuais na doença de Parkinson existe uma janela temporal ou período critico aonde a neuroproteção acontece. Em segundo lugar lembrar que o efeito do sexo vai além dos hormônios ovarianos, e ele deve ser analisado considerando os 4 fatores do sexo como variável biológica, considerando tmb a genética, dimorfismos estruturais e ambiente. E tambien que o efeito do sexo vai além da nigroestriatal, pois existem diferenças sexuais em outras características do Parkinson. Por ultimo, e eu acho que o mais importante, é levar uma visão global do sexo como variável biológica e estar cientes de sua importância e o atual viés que existe na pesquisa em relação a isso.
- Muito obrigado pela presença, virtual. Deixo aquí as principais referencias utilizadas e meu email de contato caso tiveram qualquer duvida ou queiram perguntar algum coisa. (nao sei se tem perguntas agora…) Abraço!