Maria Rita Passos-Bueno - 30mai14 1º Congresso A&R SUS

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Maria Rita Passos-Bueno - 30mai14 1º Congresso A&R SUS

  1. 1. 1
  2. 2. Genética nos Transtornos do Espectro Autista: Pesquisa, Aconselhamento genético e diretrizes para o SUS Maria Rita Passos-Bueno Instituto de Biociências,USP passos@ib.usp.br
  3. 3. Coordenadora: Mayana Zatz Transferência de Tecnologia: Ma.Rita Passos-Bueno Difusão, Educação: Eliana Dessen
  4. 4. O Que fazemos?  Aconselhamento Genético:  Exames genéticos  Orientação a risco de repetição  Pesquisas em genética  Formação de Recursos Humanos
  5. 5. Doenças do Espectro Autista Epidemiologia Prevalência mundial: ~1:150 4 meninos: 1 menina Prevalência São Paulo: 2,72:1000 • Paula et al 2011Rev Assoc Med Bras 57(1):2-5
  6. 6. Autismo um “sinal clínico” de várias Síndrome Genéticas DOENÇA % autism % entre ASD Síndrome do X Fragil 15%-30% 2%-5% Esclerose Tuberosa 25%-60% 1%-4% ASD com macrocefalia ND 1% Neurofibromatose 1 4% 0%-4% Síndrome de Rett 100% 2% Narayanan & Warren, 2006
  7. 7. Transtorno do Espectro Autista: ? < 20% ~80% A maioria é caso único: Genético?????
  8. 8. Transtorno do Espectro Autista: É genético? Herdabilidade Alta: 50-90%  Presente em síndromes genéticas bem definidas Schaefer et al., 2013, American College of Medical Genetics and Genomics
  9. 9. Doença heterogênea: O que aprendemos nestes últimos 10 anos? AUTISMO Multifatorial Alelos frequentes Fatores geneticos + ambientais Mutações em genes Específicos Alelos raros Multi-hit Mutação em mais de um gene Alelos raros Carter & Scherer, 2013; Schaefer et al., 2013,, Pinto et al., 2014
  10. 10. Transtorno do Espectro Autista: Desde 2001 Interação social Comunicação Comportamento repetitivo e estereotipado Colaboração FMUSP
  11. 11. 10 anos de experiência: 2001-2011 611 famílias avaliadas  4 meninos : 1 menina 488 : 123 Herdabilidade: 78% Risco de Recorrência: ~5% Moreira D, 2012, dissertação de mestrado
  12. 12. Comorbidade: 244/611 TEA casos  Epilepsia a alteração mais prevalente  (~ 15% )
  13. 13. Proporção de casos da Síndrome de X frágil entre os nossos pacientes Doença Genética Autismo % entre TEA (literatura) % entre TEA Brasileiros X Frágil 15%-30% 2%-5% 2.6% 2001-2014: 23/864 (2.6%)
  14. 14. Alterações Cromossômicas 3-5% X Y
  15. 15. Alterações Cromossômicas
  16. 16. Análise Genômica  Detecção de pequenas falhas ou material genético a mais  CNVs (copy number variations)
  17. 17. O que é um CNV? Nosso Genoma: E, se faltar uma peça? Peça faltando = deleção Peça sobrando = duplicação
  18. 18. Copy Number Variations em Autismo (CNVs) ~10% Maioria é específico de cada paciente
  19. 19. Uma alteração diferente para cada indivíduo Exceções: 15q13 (<3%), 16p11 (<1%) e 22q13 (<1.4%) + de 1000 GENES “DE AUTISMO”
  20. 20. Pesquisa Identificação de marcadores moleculares para o diagnóstico do Transtorno do Espectro Autista Estabelecimento de critérios para aumentar a chance de um teste molecular ser conclusivo
  21. 21. Análise de CNVS em 15q, 16p e 22q 531 indivíduos analisados: 11 CNVs
  22. 22. AUTISMO CNV + CNV - TOTAL COM EPILEPSIA 5 73 78 SEM EPILEPSIA 6 447 453 TOTAL 11 520 P < 0.001 Pacientes com Autismo + Epilepsia: 3 vezes maior chance do teste dar positivo Moreira et al., aceito hoje , Plos One
  23. 23. Medicina Atual  Doses e seleção de remédios selecionados empiricamente  Novos-velhos medicamentos  Medicina personalizada
  24. 24. Desafios em Autismo: Como variantes genéticas causam o autismo?
  25. 25. Um indivíduo com autismo clássico e com uma alteração genética específica: Deficiência de TRPC6  ausência de fala  Dificuldade de relacionamento  compartamento repetitivo Karina O. Griese Colaboration with Dr. State, Yale University Dr. Alysson Muotri, UCSD,U
  26. 26. Controles (n=6) Paciente Deficiência TRPC6 : Causa alteração no funcionamento da célula?
  27. 27. Células tronca de polpa de dente reprogramadas iPSC Induced pluripotent stem cells Cells + transcription factors (cMYC, SOX2, Nanog, OCT4) KARINA O. GRIESI/Dr. Muotri, UCSD, USA
  28. 28. Diferenciação Neuronal Neural progenitor Cells (NPCs) Neuronios
  29. 29. Dapi Lin28 Sox2 Merge Dapi TRA-1-81 Nanog Merge Dental Pulp DPSC iPSC +mEFs iPSC A B C D E F EndodermMesodermEctoderm iPSC Induced teratoma
  30. 30. Células Neuroprogenitoras: Alteração do influxo de Cálcio
  31. 31. Neuronios: Vesículas Glutamatérgicas
  32. 32. Neurônios: Diminuição de espinhas dendríticas
  33. 33. PP P P P P P P P P P P P Hiperforina Controle Indivíduo com autismo
  34. 34. Principais conclusões Deficiência de TRPC6 leva a alterações importantes da celula nervosa do paciente com autismo. TRPC6 é um novo candidato para o autismo IPSCs: triagem de drogas já conhecidas.
  35. 35. Avaliação do citoesqueleto Estudo da dinâmica do citoesqueleto celular Células tronco mesenquimais iPSC-Neurônios
  36. 36. Biorepositório de células de pacientes com TEA Tipo celular Número Células Mesenquimais 52 Células Pluripotentes 16
  37. 37. Genética e o nosso Atendimento ao Autismo  Levantamento da Genealogia  Testes genéticos (X-fragil; MLPA para regiões 15q, 16p, 22q)  Testes genômicos ? Diretrizes ~ Schaefer et al., 2013, American College of Medical Genetics and Genomics
  38. 38. Por que fazer os testes genéticos?
  39. 39. Síndrome do X Frágil Importante para o Aconselhamento Genético NEGATIVO <10%~50% POSITIVO Frágil X +
  40. 40. Testes Genômicos Array CGH ou exoma: chance de dar positivo ~10-15% Dificuldades:  Custo alto  Dificuldades de interpretação
  41. 41. Testes genômicos: Como podem ajudar? Resultado Negativo Resultado Positivo Resultado Positivo Risco recorrencia: Não MUDA DIMINUI MUDA
  42. 42. Importante avaliar todos os membros da família Risco recorrencia DIMINUI MUDA Resultado positivo Resultado positivo Resultado positivo
  43. 43. Genéticos/Aconselhamento Genético  Compreensão da etiologia  Em alguns casos, é possível predizer risco de epilepsia (melhor acompanhamento e monitoramento)  Risco de recorrência pode ser mais preciso.  Dados genômicos são feitos apenas uma única vez e não vão mudar. Com o avanço do conhecimento, é importante ser reanalisado e novas descobertas podem ser realizadas
  44. 44. Quem Deve Pagar pelo Teste Genético?
  45. 45. Quando e em quem fazer o teste? Individuo com autismo: 3 anos Pais jovens Interesse em ter mais filhos Indivíduo com autismo: 17 anos Pais não desejam ter mais filhos
  46. 46. Universidades e SUS  Estabelecimento de parcerias:  menor custo dos testes genéticos e com controle de qualidade  Estabelecimentos de redes de laboratórios  Estabelecimento de critérios para realização dos testes genéticos  Estabelecimento de redes de pesquisadores de diferentes áreas
  47. 47. Colaboradores atuais FMUSP/Dr. Estevão Vasdaz Elaine Zackai/Inst. Psicologia, USP Andrea Sertié/ Inst. Pesquisa Einstein Alysson Muotri/ UCSD, USAIPEN Andressa Morales Danielle Moreira Eloisa Sá Moreira Isabela Maia Karina G. Kriesi May Suzuki Simone Ferreira Tatiana Almeida Vanessa Naomi Lab-AUTISMO
  48. 48. Obrigada
  49. 49. Células tronco mesenquimais de polpa de dente Análise de Transcriptoma Autista x 6 não Autista

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