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CNVs em populações humanas e sua relação com variação fenotípica Disciplina: Citogenética Professor: Dr. RinaldoWellerson Pereira  Alunas: Ana Carolina Larissa Santos Poliana Mendonça Talita Brandão Brasília, junho de 2011
Variações no DNA Na constituição cromossômica de cada indivíduo está a descrição citológica do seu genótipo. As variações na constituição cromossômica são uma fonte importante de informação explicativa de variações (freqüentemente, anomalias) a nível fenotípico. A variação genética é aumentada pela recombinação durante a reprodução sexuada, que resulta em novas combinações de genes. A existência da variação genética e o contínuo aparecimento de novas variações por mutação e recombinação, permitem o estudo de grande número de processos evolutivos.
Tipos de VariaçõesVariações de seqüencias Estas mudanças podem conduzir a variações muitas vezes prejudiciais ao desenvolvimento e adaptação do indivíduo.  Muitas delas podem ser detectadas a partir de estudos meióticos, evidenciando o pareamento cromossômico que se torna irregular pela variação do padrão normal.  FONTE: As variações do genoma e a  diversidade humana
Alterações genéticas  Mutações e polimorfismos
Por que uma mutação gênica pode ou não ter efeitos para o indivíduo?  Essa diversidade de efeitos pode estar associada ao número de nucleotídeos envolvidos na mutação e/ou pela presença da mutação em regiões/situações específicas: ,[object Object]
região codificante do DNA X região não-codificante;
 região promotora do gene no DNA;
íntron X exon do RNAm;,[object Object]
Tipos de Variações: Variações de estrutura (CNPs) CNVs são gerados por diversos mecanismos mutacionais incluindo:  recombinação meiótica homologia-dirigida reparação não-homólogas na separação da dupla cadeia de DNA erros na replicação  Porém a contribuição destes diferentes mecanismos ainda não está bem explicada.
As alterações submicroscópicas, conhecidas como copynumbervariants (CNVs) são variações estruturais que são freqüentes e relevantes  Inicialmente foi chamado de Polimorfismos do Número de Cópias (CNPs), por Sebatet al. (2004) e por variação do número de cópias em alto escala (LCVs), por Sebatet al.  Podem variar de tamanho em humanos de 1 Kb a vários Mb. CNVsincluem deleções, duplicações, inversões e translocações (Lupski, 1998). Levando a um afastamento da visão clássica de que todos os genes autossômicos estão presentes em duas cópias, com um alelo herdado de cada pai CNVsDefinição
Existem quatro mecanismos conhecidos que geram CNVs, são eles:  Recombinação Homologa Não Alélica (NonAllelicHomologousRecombination, NAHR) União Terminal Não Homologa (NonhomologousEnd-Joining, NHEJ) Modelo de troca de forquilha de replicação (ForkStallingandTemplateSwitching, FoSTeS) Retrotransposição de elementos 1 (L1 retrotransposition).  Quando o alinhamento destas sequências ocorre de maneira errada temos a ocorrência de CNVs CNVsMecanismos de Origem de CNVs
Principais mecanismos que levam às CNVs Dierssen M et al. Physiol Rev 2009;89:887-920 ©2009 by American Physiological Society
HapMap Project  Uma análise de 270 amostras de população multiétnica  revelou a presença de 1.447 CNVs, isso equivale a 360 megabases, ou 12% do genoma humano Conclusão: CNVs abrangem mais conteúdo de nucleotídeos por genoma que   os SNPs, ressaltando a sua importância à diversidade genética. Mapa do genoma de CNVs: Nenhuma região do genoma é isenta A porcentagem de cromossomos de um indivíduo expostos a CNVs  variam entre 6% a 19%. (REDON etal, 2006). Importância de CNVs à diversidade genética
Metodologias para geração de CNVs Microscópio de luz – heterocromatina e polimorfismo PCR – SNPs Microarrays – oligonucleotídeos, hibridação genômica comparativa de matriz, genotipagem de matriz, análise de genoma inteiro. CNVs CGH FISH PFGE (eletroforese em gel de campo pulsado) MLPA (sonda multiplex dependente de ligação)
Atualmente, estimam-se, as CNVs, ocupem aproximadamente 19% do genoma humano (Zhanget al., 2009).  Cerca de 58.000 CNVs já foram descritas e cerca de 5.000 (8%) estão ligadas a alguns tipos de fenótipos mendelianos: dominante, como a SMS, recessivos, como a beta-talassemia, ligado ao cromossomo X, como a hemofilia A e doenças complexas, como a doença de Alzheimer Entretanto a extensão, frequência e a total caracterização de variações comuns no genoma, ainda não são conhecidas (Oldridgeet al., 2010).  Como que as CNVs podem levar a variações fenotípicas?
As síndromes ou doenças associadas à CNVs são conhecidas como Síndromes de Genes Contíguos, Doenças Genômicas ou Doenças da Arquitetura Genômica.  Doenças Genômicas, são causadas por uma alteração do genoma que pode gerar perda ou ganho, total ou parcial, de genes, com consequências no fenótipo clínico. Como que as CNVs podem levar a variações fenotípicas?
As CNVs interferem nos padrões de expressão gênica, sendo assim estão associadas a patologias de interesse, como  Esclerose Múltipla, psoríase, distúrbios do comportamento, susceptibilidade a infecções, obesidade, asma etc.  CNVs têm sido crescentemente associadas ao mecanismo causador de diversas doenças genéticas e degenerativas e, principalmente, à susceptibilidade a doenças complexas e à variabilidade individual na resposta a diversas drogas  Como que as CNVs podem levar a variações fenotípicas?
Várias doenças complexas já foram associadas com CNVs.  Por exemplo, susceptibilidade a:  HIV-1          gene CCL3L1 Lúpus         gene FCGR3B Doença de Crohn            gene C4, DEFB4 e deleção de 20kb no gene IRGM Osteoporose           deleção de 117kb no gene UGT2B17 Há envolvimento de CNVs na susceptibilidade à outras doenças comuns Pancreatite Crônica, Autismo, Doença de Alzheimer ou de Parkinson Exemplos de variações fenotípicas
 Não há muitos estudos dessa natureza nas populações brasileiras, o que representa uma janela de oportunidade em pesquisa e, ao mesmo tempo, uma lacuna a ser preenchida.  CNVsPespectivas no Brasil

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CNVs (copy number variations) em populacoes humanas e sua relacao com variacao fenotipica

  • 1. CNVs em populações humanas e sua relação com variação fenotípica Disciplina: Citogenética Professor: Dr. RinaldoWellerson Pereira Alunas: Ana Carolina Larissa Santos Poliana Mendonça Talita Brandão Brasília, junho de 2011
  • 2. Variações no DNA Na constituição cromossômica de cada indivíduo está a descrição citológica do seu genótipo. As variações na constituição cromossômica são uma fonte importante de informação explicativa de variações (freqüentemente, anomalias) a nível fenotípico. A variação genética é aumentada pela recombinação durante a reprodução sexuada, que resulta em novas combinações de genes. A existência da variação genética e o contínuo aparecimento de novas variações por mutação e recombinação, permitem o estudo de grande número de processos evolutivos.
  • 3. Tipos de VariaçõesVariações de seqüencias Estas mudanças podem conduzir a variações muitas vezes prejudiciais ao desenvolvimento e adaptação do indivíduo. Muitas delas podem ser detectadas a partir de estudos meióticos, evidenciando o pareamento cromossômico que se torna irregular pela variação do padrão normal. FONTE: As variações do genoma e a diversidade humana
  • 4. Alterações genéticas Mutações e polimorfismos
  • 5.
  • 6. região codificante do DNA X região não-codificante;
  • 7. região promotora do gene no DNA;
  • 8.
  • 9. Tipos de Variações: Variações de estrutura (CNPs) CNVs são gerados por diversos mecanismos mutacionais incluindo:  recombinação meiótica homologia-dirigida reparação não-homólogas na separação da dupla cadeia de DNA erros na replicação Porém a contribuição destes diferentes mecanismos ainda não está bem explicada.
  • 10. As alterações submicroscópicas, conhecidas como copynumbervariants (CNVs) são variações estruturais que são freqüentes e relevantes Inicialmente foi chamado de Polimorfismos do Número de Cópias (CNPs), por Sebatet al. (2004) e por variação do número de cópias em alto escala (LCVs), por Sebatet al. Podem variar de tamanho em humanos de 1 Kb a vários Mb. CNVsincluem deleções, duplicações, inversões e translocações (Lupski, 1998). Levando a um afastamento da visão clássica de que todos os genes autossômicos estão presentes em duas cópias, com um alelo herdado de cada pai CNVsDefinição
  • 11. Existem quatro mecanismos conhecidos que geram CNVs, são eles: Recombinação Homologa Não Alélica (NonAllelicHomologousRecombination, NAHR) União Terminal Não Homologa (NonhomologousEnd-Joining, NHEJ) Modelo de troca de forquilha de replicação (ForkStallingandTemplateSwitching, FoSTeS) Retrotransposição de elementos 1 (L1 retrotransposition). Quando o alinhamento destas sequências ocorre de maneira errada temos a ocorrência de CNVs CNVsMecanismos de Origem de CNVs
  • 12. Principais mecanismos que levam às CNVs Dierssen M et al. Physiol Rev 2009;89:887-920 ©2009 by American Physiological Society
  • 13. HapMap Project  Uma análise de 270 amostras de população multiétnica revelou a presença de 1.447 CNVs, isso equivale a 360 megabases, ou 12% do genoma humano Conclusão: CNVs abrangem mais conteúdo de nucleotídeos por genoma que os SNPs, ressaltando a sua importância à diversidade genética. Mapa do genoma de CNVs: Nenhuma região do genoma é isenta A porcentagem de cromossomos de um indivíduo expostos a CNVs  variam entre 6% a 19%. (REDON etal, 2006). Importância de CNVs à diversidade genética
  • 14.
  • 15. Metodologias para geração de CNVs Microscópio de luz – heterocromatina e polimorfismo PCR – SNPs Microarrays – oligonucleotídeos, hibridação genômica comparativa de matriz, genotipagem de matriz, análise de genoma inteiro. CNVs CGH FISH PFGE (eletroforese em gel de campo pulsado) MLPA (sonda multiplex dependente de ligação)
  • 16. Atualmente, estimam-se, as CNVs, ocupem aproximadamente 19% do genoma humano (Zhanget al., 2009). Cerca de 58.000 CNVs já foram descritas e cerca de 5.000 (8%) estão ligadas a alguns tipos de fenótipos mendelianos: dominante, como a SMS, recessivos, como a beta-talassemia, ligado ao cromossomo X, como a hemofilia A e doenças complexas, como a doença de Alzheimer Entretanto a extensão, frequência e a total caracterização de variações comuns no genoma, ainda não são conhecidas (Oldridgeet al., 2010). Como que as CNVs podem levar a variações fenotípicas?
  • 17. As síndromes ou doenças associadas à CNVs são conhecidas como Síndromes de Genes Contíguos, Doenças Genômicas ou Doenças da Arquitetura Genômica. Doenças Genômicas, são causadas por uma alteração do genoma que pode gerar perda ou ganho, total ou parcial, de genes, com consequências no fenótipo clínico. Como que as CNVs podem levar a variações fenotípicas?
  • 18. As CNVs interferem nos padrões de expressão gênica, sendo assim estão associadas a patologias de interesse, como Esclerose Múltipla, psoríase, distúrbios do comportamento, susceptibilidade a infecções, obesidade, asma etc. CNVs têm sido crescentemente associadas ao mecanismo causador de diversas doenças genéticas e degenerativas e, principalmente, à susceptibilidade a doenças complexas e à variabilidade individual na resposta a diversas drogas Como que as CNVs podem levar a variações fenotípicas?
  • 19. Várias doenças complexas já foram associadas com CNVs. Por exemplo, susceptibilidade a: HIV-1   gene CCL3L1 Lúpus gene FCGR3B Doença de Crohn gene C4, DEFB4 e deleção de 20kb no gene IRGM Osteoporose deleção de 117kb no gene UGT2B17 Há envolvimento de CNVs na susceptibilidade à outras doenças comuns Pancreatite Crônica, Autismo, Doença de Alzheimer ou de Parkinson Exemplos de variações fenotípicas
  • 20.
  • 21. Não há muitos estudos dessa natureza nas populações brasileiras, o que representa uma janela de oportunidade em pesquisa e, ao mesmo tempo, uma lacuna a ser preenchida. CNVsPespectivas no Brasil
  • 22. BECKMAN, j. S, ESTIVILL, X, ANTONARAKIS, S. E. Copynumbervariantsandgenetictraits: closer to theresolutionofphenotypic to genotypicvariability. NaturePublishingGroup, 2007. BUCKLAND, P. R. Polymorphically duplicated genes: their relevance to phenotypic variation in humans. Ann. Med. 35, 308–315, 2003. BRASILEIRO-Filho G, GUIMARÃES RC, BOGLIOLO L. Distúrbios do crescimento e da diferenciação celular. Patologia clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1998. CLANCY, Suzanne. Copy number variations (CNVs) have been linked to dozens of human diseases, but can they also represent the genetic variation that was so essential to our evolution? NatureEducation, 2008. CONRAD, D. F., ANDREWS, T. D., CARTER, N. P., HURLES, M. E. & PRITCHARD, J. K. A highresolution survey of deletion polymorphism in the human genome. Nature Genet. 38, 75–81, 2006 Referências Bibliográficas
  • 23. IAFRATE, A. J. et al. Detection of large-scale variation in the human genome. NatureGenet. 36, 949–951, 2004. MOREIRA-Filho CA. Pediatricgenomicsinvestigationat FMUSP DepartmentofPediatrics. RevMed (São Paulo). 2010 abr.-jun.;89(2):83-7. PANG AW, MACDONALD JR, Pinto D, WEI J, RAFIQ MA, CONRAD DF, PARK H, HURLES ME, et al. Towards a comprehensive structural variation map of an individual human genome.Genome Biol, 2010. REDON, Richard, ISHIKAWA, Shumpei, FITCH, Karen R., FEUK, Lars, PERRY, George H. Global variation in copy number in the human genome. Genome Biology, 2006. STANKIEWICZ, P; LUPSKI, J. R. StructuralVariation in theHumanGenomeand its Role in Disease. TheAnnualReviewof Medicine, 2010. . Referências Bibliográficas