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“Estudo da via de sinalização mTOR e
do controle da síntese de proteínas
na patofisiologia dos TEA”
Andréa Laurato Sertié
Instituto de Ensino e Pesquisa Albert Einstein
Centro de Estudos do Genoma Humano (IB-USP)
✓ Contribuição de fatores genéticos
(Herdabilidade 50-90%)
✓ Fatores ambientais
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Transtornos do espectro autista (TEA)
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TEA: heterogeneidade genética
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sinalização
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mTORC1
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P
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X Mutações de perda de
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negativos da via - TEA
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TEA não-sindrômico Ativadores de transcrição -- <1%
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associados aos TEA /
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✓
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Participantes /Agradecimentos
Maria Rita Passos Bueno (IB-USP)
Karina Griesi Oliveira (IB-USP; IIEP)
Angela May Suzuki (IB-USP)
Camila de Oliveira Freitas Machado (IIEP)
Stephanie Martins (IIEP)
Estevão Vadasz (Iq-USP)
Pessoal IIEP
Obrigada!
andrea.sertie@einstein.br
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Notas do Editor

  1. A contribuição de fatores geneticos para a etiologia dos TEA é alta, estima-se que a herdabilidade seja em torno de 90%
  2. Dentre os cerca de 30% dos pacientes que tem as causas genéticas identificadas, existem pacientes que apresentam alterações cromossomicas estruturais, pacientes que apresentam mutações patogências em dois ou poucos genes, pacientes que apresentam mutação patogênica em um unico gene (em um modelo monogínico de herança) e e pacintes onde a doenca parece ter heranca multifatorial (causada pela contribuição de diversas variações genéticas de efeito pequeno somadas a fatores ambientais de predisposição. Como apontado na figura, centenas de genes e regiões cromossomicasalteradas ja foram identificadas em pacietes com TEA. E o que tem sido proposto é que cada pacientes tem uma conbinaçnao diferente de causas genéticas.
  3. Apesar desta grande heterogeneidade genética, a análise dos genes alterados nos pacientes tem sugerido que grande parte desses genes faz parte de vias biológicas comuns.
  4. Um exemplo constitui os genes que codificam proteinas envolvidas em formação e funcionamento das sinapses no SNC.
  5. Outro exemplo consituti os genes que codificam proteinas envolvidas na via de sinalização PI3K-mTORC1, de interesse de nosso projeto de pesquisa. A via mTORC1 controla diversos processos celulares essenciais como proliferação, diferenciação, sintese de proteinas e autofagia em resposta a quantidade de nutrientes e fatores de crescimento no meio extracelular. Esta via funciona como um sensor da quantidade de nutrientes, fatores de crescimento e hormonios no meio extracelular e da quantidade de energia no meio intracelular. O estimulo de determinados receptores de membrana irá provcar uma cascata de sinalização intracelular que funciona sobretudo por meio da fosforilaçnao de proteinas da via, e o complexo mTOR é uma protrina kinase que fosforila outras protinas. Na abundância de nutrientes e fatores de crescimento a via está ativa, e estula a sintese de proteinas e etc. Na carencia desses fatores, a via é inibida e a sintese proteica também é inibida e a autofagia é estumulada.
  6. Outro exemplo consituti os genes que codificam proteinas envolvidas na via de sinalização PI3K-mTORC1, de interesse de nosso projeto de pesquisa. A via mTORC1 controla diversos processos celulares essenciais como proliferação, diferenciação, sintese de proteinas e autofagia em resposta a quantidade de nutrientes e fatores de crescimento no meio extracelular. Esta via funciona como um sensor da quantidade de nutrientes, fatores de crescimento e hormonios no meio extracelular e da quantidade de energia no meio intracelular. O estimulo de determinados receptores de membrana irá provcar uma cascata de sinalização intracelular que funciona sobretudo por meio da fosforilaçnao de proteinas da via, e o complexo mTOR é uma protrina kinase que fosforila outras protinas. Na abundância de nutrientes e fatores de crescimento a via está ativa, e estula a sintese de proteinas e etc. Na carencia desses fatores, a via é inibida e a sintese proteica também é inibida e a autofagia é estumulada.
  7. Contudo, ainda não existem publicados estudos que analisam a atitividade desta via em pacientes com TEA idiopeaticos, ou seja, se nós estudarmos um grupo de pacientes com TEA sem a causa genética determinada, e provavelmente eles terão diferentes combinaç˜es de alterações genéticas, qual a frequencia dos pacintes que irão apresentar disfunçnao da via mTORC1? Ou serea que irnao apresentar disfunção desta via?