Os fatores de transcrição C/EBP, SREBP-1c, PPARγ e C/EBPα desempenham papéis importantes na diferenciação de adipócitos. A expressão destes fatores é regulada por modificações epigenéticas como metilação de histonas.
Família fatores transcrição com ebp foram 1ªs desempenhar papel diferenciação global adipócitos
1. OS TRÊS MEMBROS DA FAMÍLIA (C/EBPΑ, C/EBP E C/EBPΔ) SÃO
FECHOS DE LEUCINA RESPONSÁVEL PELA FORMAÇÃO DE
DÍMEROS DE BASE CONTENDO FATORES DE TRANSCRIÇÃO.
Durante a diferenciação dos adipócitos a montante de vários genes
que são requeridos para a ativação do gene PPARG. Estes incluem a
C/EBP
e
C/EBPδ,
SREBP-1c,
KLF5, KLF15,
proteína
dedo
de
zinco-423
(Zfp423), e
fator
de
células-B
precoce
(Ebf1).
Durante
o
processo de
diferenciação de adipócitos o PPAR ativa quase todos os genes
necessários para este processo. Estes genes incluem aP2 que é
necessário para o transporte de ácidos gordos livres (AGL) e
perilipin que é uma proteína que cobre a superfície de gotículas
lipídicas em adipócitos maduros. Os genes regulados pelo PPARy
que estão envolvidos no metabolismo de lípides ou homeostase da
glicose incluem lipoproteína lipase (LPL), acil-CoA sintetase (ACS),
acetil-CoA-acetiltransferase 1 (ACAT1), várias A (PLA), os genes de
fosfolipase, adiponectina, a enzima gliconeogênica (PEPCK), e
glicerol-3-fosfato desidrogenase (GPD1). O PPARy também atua
sobre as funções do metabolismo lipídico de macrófagos por
indução da expressão do receptor eliminador de macrófagos, CD36.
O receptor CD36, também conhecido como ácido gordo translocase
(FAT) é um dos receptores responsáveis pela absorção celular dos
ácidos gordos. O papel de SREBP-1c na ativação da diferenciação
dos adipócitos é o resultado deste fator de transcrição que inicia a
expressão dos genes que, no âmbito das suas atividades, geram
ligantes PPAR. Este fato explica a necessidade de expressão SREBP
para preceder o de PPAR. Apesar deste fato, tem sido demonstrado
que camundongos sem SREBP-1 não apresentam reduções
significativas na quantidade de tecido adiposo branco (WAT).
2. No entanto, os níveis de SREBP-2 estão aumentados nestes animais,
indicando que isto pode ser um mecanismo compensatório. Embora
a perda da expressão de SREBP-1 não resulte num déficit
significativo
no
desenvolvimento
do
tecido
adiposo,
a
superexpressão ectópica de SREBP-1c faz aumentar a atividade
adipogênica de PPARy. A família de fatores de transcrição C/EBP
foram as primeiras a desempenhar um papel na diferenciação dos
adipócitos global. Os três membros da família (C/EBPα, C/EBP e
C/EBPδ) são altamente zíper de leucina responsável pela formação
de dímeros de base contendo fatores de transcrição. A importância
desses fatores na adipogênese foi demonstrada em modelos de
camundongos knockout. por exemplo, toda interrupção do corpo de
expressão de C/EBPα resulta em morte logo após o nascimento
devido a defeitos de fígado, hipoglicemia e insuficiência de tecido
adiposo branco (WAT) ou acúmulo de tecido adiposo marrom (BAT).
Usando camundongos knockout foi determinado que os papéis de
C/EBP e C/EBPδ são exercidos no início do processo de
diferenciação do adipócito enquanto aqueles de C/EBPα são
necessários mais tarde. De fato, a expressão de C/EBPα é induzida
no final da adipogênese e é mais abundante em adipócitos maduros.
A expressão de ambos C/EBPα e PPAR é, em parte, regulada pelas
ações de C/EBP e C/EBPδ. Um dos principais efeitos da expressão
de C/EBPα nos adipócitos é a sensibilidade à insulina aumentada do
tecido adiposo. Este fato é posteriormente demonstrado pelo fato de
que a expressão de C/EBPα knockout não suprime a adipogênese,
3. mas o tecido adiposo branco (WAT) não é sensível às ações da
insulina.
O modelo geral de ativação do fator de transcrição de adipogênese
indica que a AP-1, STAT5, KLF4 e KLF5 são ativados precocemente e
resultam na transativação de C/EBP e C/EBPδ. Estes últimos dois
fatores, por sua vez ativam a expressão de SREPB-1 e KLF15 que
conduz à ativação de PPARy e C/EBPα. É importante ter em
perspectiva que não é só a ativação do fator de transcrição de
precursores de adipócitos que controla a adipogênese. Também
existe um equilíbrio exercido ao nível do fator de transcrição
mediado por inibição da adipogênese. Alguns dos fatores que são
anti-adipogênicos incluem membros da família factor Krüppel-like,
KLF2 e KLF3. GATA2 e GATA3 que também exercem atividade antiadipogênica. Fatores GATA são chamados assim porque eles se
ligam a elementos de DNA que contêm uma sequencia GATA núcleo.
Dois da família fator regulador de interferon de fatores de
transcrição, e IRF3 IRF4, opõem-se bem ao processo de
adipogênese. As alterações no padrão de expressão de fatores de
transcrição que controlam o processo global da adipogênese estão
associadas a alterações na dinâmica da cromatina. Essas mudanças
4. na dinâmica da cromatina envolvem tanto metilação proteína
histona e eventos de metilação do DNA. A cromatina em células
pluripotentes exibe uma natureza altamente dinâmica, com um alto
nível de DNA descondensado. Uma vez que a diferenciação é
induzida existe uma mudança no padrão geral de genes metilados.
Genes específicos de linhagem são desmetilados enquanto os genes
pluripotentes são metilados resultando na ativação da transcrição e
na parada, respectivamente. Como o processo de diferenciação de
adipócitos procede de genes que codificam PPARy e C/EBPα são
observados sendo reposicionado para o interior do núcleo
coincidente com as suas taxas de aumento de transcrição. Uma vez
que as células estaminais mesenquimais (MSCs) podem ser
induzidas para se diferenciarem em osso e músculo, assim como os
adipócitos, é necessário que os genes de diferenciação de adipócitos
e PPARy, tais como C/EBPα ser parado se a via é induzida ao osso
ou músculo.
Associado com o silenciamento transcricional são complexos de
proteínas denominadas co-repressores e associada com a ativação
de transcrição são complexos denominados co-ativadores. Quando
as células estaminais mesenquimais (MSCs) são induzidas para
baixo o osso na linhagem das histonas três proteínas na região
promotora do PPAR são metilados em lisina 9 (identificado como
H3K9) por um complexo co-repressor que inclui o SETDB1
metiltransferase histona e proteínas associadas NLK (Nemo-like
kinase) e CHD7 (chromodomain helicase DNA binding protein-7).
Além da parada do promotor de PPAR, a atividade da proteína PPAR
5. e dos seus genes-alvo é também restringido por associação com
complexos de co-repressor. Nos pré-adipócitos PPAR atividade é
reprimido pela associação com pRB e HDAC3 (histona deacetilase
3). A indução de diferenciação resultante da fosforilação de pRb que
leva a sua liberação a partir do complexo repressor. Isto, por sua
vez, resulta no recrutamento de acetiltransferases de histona
(HATs) e o co-ativador de proteína CBP/p300 (CBP CREB proteína
de ligação, em que é a proteína CREB elemento de ligação cAMPresposta) para o complexo de PPARy resultando na ativação de
PPARy alvo da transcrição do gene. Numerosas experiências
começaram a definir a grande variedade de modificações das
histonas que regulam a expressão de genes envolvidos na
adipogênese global, particularmente a expressão de PPARy.
Estes complexos de modificação das histonas incluem os HDACs,
metiltransferases de histonas (HMTs) e demetilases de histonas
(HDMS). As consequências gerais da ativação de metiltransferases
de histonas (HMTs) é a ativação da expressão do PPAR e/ou
aumento da atividade do PPAR em seus promotores de genes-alvo.
Por outro lado, como esperado, os resultados de ativação de HDAC
inibiu a atividade de PPARy em seus promotores de genes alvo.
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
6. Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
Como Saber Mais:
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AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
Referências Bibliográficas:
Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra Henriqueta Verlangieri
Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Kluiver J,
Poppema S, de Jong D, Blokzijl T, Harms G, Jacobs S, et al. BIC and miR-155 are highly
expressed in Hodgkin, primary mediastinal and diffuse large B cell lymphomas. J Pathol
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