A liberação do GH pela glândula pituitária (adeno-hipófise) foi dispersa através das células em resposta a nove concentrações de GHRH foram testadas “in vitro” por perfusão aos 45º e 73º dias. Como mostrado anteriormente, a cortisona causou uma interrupção do crescimento linear durante o período de tratamento, e o corpo não conseguiu posteriormente, tirar a defasagem adquirida, em outras palavras, o crescimento não se recupera tanto em roedores como em humanos.

1. COMO ENTENDER OS EFEITOS PRÓ-ATIVOS E PARADOXAIS DO
CORTISOL/GH E SEUS LIBERADORES, RECEPTORES E
NEUROTRANSMISSORES; DR. JOÃO SANTOS CAIO JR ET DRA.
HENRIQUETA V. CAIO: ENDOCRINOLOGIA-
NEUROENDOCRINOLOGIA- FISIOLOGIA.
O ANACRONISMO E A IMPORTÂNCIA DA CORTISONA NO CRESCIMENTO
ESTATURAL LONGITUDINAL, A EFICIÊNCIA ALIMENTAR NO CRESCIMENTO
DA CRIANÇA, INFANTO-JUVENIL, ADOLESCENTE, A COMPLEXIDADE DA
LIBERAÇÃO DO HORMÔNIO DE CRESCIMENTO-GH; DR. JOÃO SANTOS
CAIO JR ET DRA. HENRIQUETA V. CAIO: ENDOCRINOLOGIA-
NEUROENDOCRINOLOGIA-FISIOLOGIA.
Esses estudos foram desenvolvidos para investigar a causa do retardo do
crescimento estatural linear ou longitudinal, durante o tratamento com
glicocorticóides em roedores animais jovens, bem como o que acontece

2. na raça humana. Foram pesados e as quantidades de alimentos
consumidas foram medidas em intervalos de dois dias, com início aos 29
dias de idade nos roedores. A ingestão média de alimentos e a eficiência
alimentar foram calculadas. Os animais foram tratados com cortisona
(CORT 5 mg/rato/dia, subcutânea) ou solução salina (SAL) durante 8 dias
entre o 37º e 44º dias. A liberação do hormônio do crescimento-GH pela
glândula pituitária (adeno-hipófise) foi dispersa através das células em
resposta a nove concentrações de hormônio liberador de hormônio de
crescimento-GH (GHRH) foram testadas “in vitro” por perfusão aos 45º e
73º dias. Como mostrado anteriormente, a cortisona causou uma
interrupção do crescimento linear durante o período de tratamento, e o
corpo não conseguiu posteriormente, tirar a defasagem adquirida, em
outras palavras, o crescimento não se recupera tanto em roedores como
em humanos. A eficiência alimentar foi reduzida durante o tratamento
com cortisona. Todos os parâmetros “in vitro” de liberação de hormônio
de crescimento-GH basal incluindo a taxa de secreção de hormônio de
crescimento-GH, a resposta global de hormônio de crescimento-GH ao
GHRH, e as curvas de concentração/resposta de hormônio liberador do
hormônio de crescimento-GHRH foram significativamente aumentadas
com cortisona aos 45º dias de idade dos animais. Também foi observado
um aumento na liberação do hormônio de crescimento-GH relacionado à
idade entre o 45º e o 73º dias de idade nos animais tratados com
solução salina. Estes resultados apoiam a hipótese de que os
glicocorticóides inibem o crescimento de indução de alterações no
metabolismo dos alimentos e secreção de hormônio de crescimento-GH,
portanto, assim como em humanos que a diminuição mediante indução
do cortisol, provocará a diminuição do hormônio de crescimento-GH.

3. O efeito sobre a glândula pituitária, paradoxalmente envolve num
aumento da capacidade de
secreção de hormônio de
crescimento-GH em resposta ao
hormônio liberador do hormônio
de crescimento-GHRH. Para
entendermos melhor este
importante paradoxo o hormônio
liberador do hormônio de
crescimento-GHRH pertence à
família peptídica da glicagina
(glucagon- é um hormônio
(polipeptídeo) produzido nas
células alfa do pâncreas e
também nas células espalhadas
pelo trato gastrointestinal. São
conhecidas inúmeras formas de
glucagon, sendo que a
biologicamente ativa tem 29 aminoácidos) e da secretina (a secretina é
um hormônio polipeptídeo com 27 aminoácidos produzida pelas células
S do duodeno em resposta a um pH entre 2 e 4,5 (muito ácido)). A
fixação ao receptor ativa a adenil-cíclase, elevando os níveis de AMPc e
Ca2+ e, subsequentemente, a liberação e síntese da somatotrofina
(hormônio de crescimento-GH). A somatostatina foi, inicialmente,
descrita como um fator hipotalâmico mas, presentemente, sabe-se que
também existe no trato gastrointestinal e no pâncreas. Os seus
receptores pertencem à família dos receptores associados a proteínas G
e, da fixação do ligante, resulta uma inibição da ciclase do adenilato e de
canais de Ca2+ dependentes da voltagem, e uma ativação de canais de
K+; ações que resultam numa alteração do tempo e amplitude dos
pulsos de liberação, mas não parecem afetar as sínteses hormonais. Na
exposição simultânea ao hormônio liberador do hormônio de
crescimento-GHRH e à somatostatina, prevalece a ação desta última,

4. sendo inibida a
liberação de hormônio
de crescimento-GH.
Entre os respectivos
neurônios produtores
há junções com grande
atraso-sináptico que
justifica uma relativa
latência entre o pico de
hormônio liberador do
hormônio de
crescimento-GHRH e o
de somatostatina que,
por sua vez vai inibir o
primeiro. Por outro
lado, como inibe a
secreção e não a produção da GH permite que o “pool”(quantidade)
destas nas células somatotrópas aumente. E assim, quando a atividade
dos núcleos periventriculares produtores de somatostatina se extingue
por “feed-back” negativo da somatotrofina e por falta de ativação dos
núcleos produtores de hormônio liberador do hormônio de crescimento-
GHRH no arqueado, verificam-se pulsos de hormônio de crescimento-GH
de maior amplitude na sequência dos pulsos de hormônio liberador do
hormônio de crescimento-GHRH. Um gene único é transcrito num
extenso RNAm de uma proteína, a pre-pro-opio melanocortina
O processamento subsequente gera o hormônio adrenocórticotrófico -
ACTH, as betas e gamas-lipotrofinas, a beta-endorfina e um peptídeo N-
terminal. Alguns destes produtos têm atividade estimulante de
melanócitos (hormônio estimulante de melanócitos-MSH); em algumas
espécies animais há clivagens até que se formem os MSH; no ser
humano isto poderá acontecer em locais de produção de ACTH extra-
hipofisário.
A somatotrofina-GH é um hormônio hipofisário que partilha com a

5. prolactina-PRL muitas características estruturais e funcionais sendo
reconhecidas como membros de uma família de proteínas com uma
ancestralidade comum. Além da sua origem hipofisária podem ser
produzidas numa grande variedade de tecidos extra- hipofisários. Em
termos evolutivos outros membros da mesma famílias têm sido
descritos como o lactogêneo placentário-PL e proteínas com ele
relacionadas, como a somactina da hipófise dos peixes etc.. Citoquinas
como as interleucinas e a eritropoetina são parentes mais afastados de
uma superfamília GH/citoquina que no decorrer da evolução resultaram
da duplicação e evolução divergente de um mesmo gene. São específicas
da espécie e no homem apresentam respectivamente 191 a 200
aminoácidos com 2 ou 3 ligações dissulfito apresentando em ambos os
casos variantes a que correspondem efeitos biológicos diferentes.
Considerações sobre a evolução filogenética e as propriedades biológicas
sugerem evoluções diferentes dos genes aparentados com os do GH,
mas que conservam o local expresso (hipófise) e as principais funções
biológicas (crescimento, desenvolvimento corporal pós-natal e efeitos
metabólicos a todos os níveis). Os receptores da superfamília das
citoquinas, também sofreram duplicações dos genes e evolução
divergente em conformidade com a superfamília dos ligantes. Os
receptores GHR e PRLR são heterogêneos de acordo com os transcritos
do RNAm e dependem da suas influências endócrinas de acordo com o
estado fisiológico. As células somatotróficas do lobo anterior da hipófise
são o local de produção da somatotrofina, constituindo de 40 a 50% das
células desta glândula. Na verdade os efeitos mútuos entre o cortisol e o
hormônio de crescimento e seus fatores desencadeadores então
intimamente ligados aos radicais que os mesmos estão interferindo ao
efetuarem suas funções pró-ativas através de seus receptores e
neurotransmissores, que poderão ou não inibir suas ações metabólicas
ou terapêuticas ou ação de intermediação. É nessas atividades
paradoxais que reside a complexidade dessas substâncias vitais. O
cortisol inibe o hormônio do crescimento-GH em culturas “in vitro” de

6. curto prazo e é estimuladora em culturas de longo prazo de células de
pituitária de rato e humanos.
Este estudo procurou determinar os efeitos “in vitro” do cortisol sobre a
liberação de GH e as vias de transdução de sinal mediando os efeitos do
cortisol sobre a liberação de GH de somatotrófos ovinos cultivados. As
células de pituitária foram dispersas com colagenase e colocadas em
meio de cultura durante 4 dias. Os dados indicam que o cortisol inibiu o
aumento do hormônio de liberação do hormônio de crescimento-GHRH,
a liberação do hormônio de crescimento-GH estimulada por, pelo
menos, 2 hs. Na cultura de curto prazo de GHRH, forscolina e dibutiril-
AMP a liberação de GH estimulada cíclico foram inibidos pelo cortisol,
sugerindo um efeito distal à membrana e que envolve uma proteína
quinase A (PKA) dependente da via. (Forscolina (também chamado
coleonol) é um labdano diterpeno que é produzido pela Coleus Indiana
planta (Coleus forskohlii). Forskolin é comumente usado para aumentar
os níveis de AMP cíclico (AMPc) no estudo e pesquisa de fisiologia
celular. O forskolin resensibiliza receptores de células, ativando a enzima
adenilil-ciclase e aumenta os níveis intracelulares de AMPc. O AMPc é
um importante transportador de sinal necessário para a resposta

7. biológica apropriada das células para hormônios e outros sinais
extracelulares. Ele é necessário para a comunicação celular no eixo
hipotálamo/hipófisário e para o controle de feed-back de hormônios. O
AMPc age ativando caminhos sensíveis ao AMPc, como a proteína
quinase A-PKA e Epac). O GH de liberação iniciada pelo KCl foi inibido
pelo cortisol, mas a liberação do GH provocada pelo ionóforo de cálcio
A23187 foi afetada. Isto sugere uma possível ação do cortisol sobre os
canais de cálcio. A inibição pelo cortisol da secreção dependente de
cálcio, na liberação de GH parece desempenhar um papel menor na
mediação da inibição do cortisol do que na liberação de GH observada
com a PKA. As tentativas para superar a inibição da liberação de GH pelo
cortisol usando puromycin, ácido ou toxina pertussis araquidônico foram
infrutíferas. Uma vez que a inibição do cortisol da liberação de GH não
ocorrem através dos mecanismos encontrados em outros tipos de
células, a inibição da secreção de cortisol nas células pituitárias parece
ocorrer, em vez de utilizar um único mecanismo inibidor específico da
célula. A maioria das ações do cortisol no somatotrófo parece agir em
um local distante para a produção de AMPc.
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
Como Saber Mais:
1. Os componentes estabelecidos do sistema de IGF (growth factor like
insulin) incluem IGFs (IGF-I e IGF-II), de tipo I e tipo II, receptores de IGF,
as proteínas de ligação ao IGF (IGFBPs), e proteases IGFBP(growth factor

8. like insulin binding protein)...
http://baixaestaturaecrescimento.blogspot.com
2. IGF-I e IGF-II , que são estruturalmente semelhantes aos fatores de
crescimento da insulina, são altamente homólogos a dois pequenos
peptídeos hormonais de cerca de 7 kDa (quilos/Daltons) de massa
molecular...
http://especialistacrescimento.blogspot.com
3. Os efeitos mitogênicos de IGF são mediados principalmente através de
interações com o receptor de IGF de Tipo I, o qual, como o receptor da
insulina, é um receptor com atividade tirosina-cinase...
http://baixaestaturaecrescer.blogspot.com
AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO DOS
AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
Referências Bibliográficas:
Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra Henriqueta Verlangieri Caio,
Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Rees L, Greene SA, Adlard P, Jones
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Contato: Fones: 55 11 5087-4404 ou 96197-0305
Nextel: ID:111*101625
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