5 2 1 Mutacoes

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5 2 1 Mutacoes

  1. 1. Coffee break…
  2. 2. FIM do Coffee break…
  3. 3. Silêncio Please …
  4. 4. MUTAÇÕES
  5. 5. Mutações São alterações ou modificações súbitas em genes ou cromossomas, podendo acarretar variação hereditária. As mutações podem ser génicas quando alteram a estrutura do DNA ou cromossómicas quando alteram a estrutura ou o número de cromossomas.
  6. 6. mutações 1. Espontâneas 2. Agentes físicos 3. Agentes químicos
  7. 7. Mutações Espontâneas Estão constantemente a ocorrer
  8. 8. Mutações As mutações são espontâneas e podem ser silenciosas, ou seja, não alterar a proteína ou sua acção. Podem ainda ser letais, quando provocam a morte, ou ainda acarretar doenças ou anomalias. As mutações também promovem a evolução já que determinam aumento na variabilidade genética.
  9. 9. Agentes Mutagénicos Físicos radiações ionizantes (raios X, radiações alfa, beta e gama) e radiação ultravioleta. Químicos colchicina, gás mostarda, sais de metais radioactivos, alcatrão, benzeno, benzopireno, etc.
  10. 10. Mutações Génicas As mutações génicas são responsáveis por alterações nos genes e consequentemente nas proteínas, determinando, muitas vezes, a formação de novas proteínas ou alterando a acção de enzimas importantes no metabolismo.
  11. 11. Mutações Génicas Alteram uma ou mais bases do DNA, o que afectará a leitura durante a replicação ou durante a transcrição. Podem ser transmitidas hereditariamente quando ocorrem nas células germinativas. Quando ocorrem em células somáticas podem provocar a formação de tumores.
  12. 12. mutações pontuais no DNA 7q31.2 Cromossoma 7 Braço longo Banda 31 Sub-banda 2
  13. 13. Exemplos de mutações pontuais no DNA não silenciosas Fibrose cística (7q31.2) Distrofia muscular de Duchenne Xp21.2) Hemofilia A e B (Xq28 e Xq27.1- q27.2.) b-talassémias (11p15.5.) Anemia das células falciformes (11p15.5.)
  14. 14. Exemplos de mutações pontuais no DNA não silenciosas Em genes de expressão ubíqua: genes supressores de tumores, oncogenes, genes de reparação no DNA. Mutações nestes genes, podem levar ao início de um tumor
  15. 15. Por que razão muitas das lesões no DNA não se manifestam? Uma célula sofre, em média, cerca de 20000 lesões no DNA por dia Temos mecanismos de reparação do DNA e de controlo do ciclo celular Durante as fases de Check point do ciclo celular, o DNA é monitorizado por proteínas e enzimas Se erro, por exemplo, p53
  16. 16. A apoptose – morte programada das células, é dependente dos níveis de p53 Níveis elevados desta proteína indicam que o erro é muito grave, não podendo ser corrigido Activação de uma cascata de caspases (enzimas) Mais vale morrer do que seguir em frente com uma panóplia de mutações
  17. 17. Mecanismos envolvidos no controlo do ciclo celular: Defeitos no assembly do fuso mitótico lesões no DNA DNA não replicado Fig – ciclo celular M- mitose (checkpoint) G0- fase de crescimento 0 – estágio inactivo G1- fase de crescimento 1 (checkpoint) G2- fase de crescimento 2 (checkpoint) S- fase de síntese – ocorre a replicação do DNA
  18. 18. Mutações Génicas Substituição ocorre a troca de um ou mais pares de bases.
  19. 19. Mutações génicas –que consequências? Cadeia de UCA ACG GAG UUU AAC mRNA Ser Tre Glu Fen Asn asparagina Para relembrar! Escreva a sequência de bases da porção de DNA que serviu de molde à cadeia de mRNA representado AGT TGC CTC AAA TTG
  20. 20. Mutações génicas –que consequências? Cadeia de UCA ACG GAG UUU AAC mRNA Ser Tre Glu Fen Asn asparagina UCG A MUTAÇÂO Ser SILENCIOSA! Para relembrar! Que mutações e efeitos ocorreram no DNA para cada uma das situações A, B e C ? A – existe substituição do último nucleótido do codão Neste caso não existe alteração do aminoácido codificado uma vez que o 3º nucleótido é menos específico
  21. 21. Mutações génicas –que consequências? Cadeia de UCA ACG GAG UUU AAC mRNA Ser Tre Glu Fen Asn asparagina CCG B Pro MUTAÇÂO COM PERDA Para relembrar! DE SENTIDO! Que mutações e efeitos ocorreram no DNA para cada uma das situações A, B e C ? B – existe substituição do 1º nucleótido do codão Neste caso existe alteração do aminoácido codificado e, portanto, da função biológica que desempenha.
  22. 22. Mutações génicas –que consequências? Cadeia de UCA ACG GAG UUU AAC mRNA Ser Tre Glu Fen Asn asparagina UAG C MUTAÇÂO SEM Stop SENTIDO! Para relembrar! Que mutações e efeitos ocorreram no DNA para cada uma das situações A, B e C ? C – levou ao aparecimento de um codão de finalização Neste caso resulta uma cadeia polipeptídica menor que o normal!
  23. 23. Mutações Génicas Adição acontece quando uma ou mais bases são adicionadas ao DNA, modificando a ordem de leitura da molécula durante a replicação ou a transcrição.
  24. 24. Mutações Génicas Delecção acontece quando uma ou mais bases são retiradas do DNA, modificando a ordem da leitura, durante a replicação ou a transcrição.
  25. 25. Principais Doenças Hereditárias Fenilcetonúria (PKU) o aminoácido fenilalanina não é metabolizado e acumula-se nos tecidos gerando subprodutos (ácido fenil-acético e ácido fenil-láctico). O excesso dessas substâncias provoca malformação do sistema nervoso (deficiência mental acentuada).
  26. 26. Principais Doenças Hereditárias Albinismo ausência total ou parcial do pigmento melanina na pele, no cabelo e nos olhos. Há vários tipos de albinismo, o mais comum é causado pela ausência de uma enzima fundamental no início da produção da melanina.
  27. 27. Principais Doenças Hereditárias Fibrose Cística uma alteração em um gene do cromossoma 7 provoca a produção, pelas glândulas exócrinas, de um muco muito espesso que leva a obstrução do pâncreas e infecção crónica do pulmões, levando à morte ainda na juventude.
  28. 28. Canal de cloro – CFTR – cystic fibrosis transductance regulator Faz com que os canais de sódio funcionem mal e o sal retido nas células faz espessar o muco em volta
  29. 29. Fibrose cística e canais de cloro
  30. 30. Principais Doenças Hereditárias Anemia Falciforme substituição de um aminoácido em duas das quatro cadeias da hemoglobina, por mutação de um gene do cromossoma 11, provocando alteração na forma das hemácias que não conseguem transportar oxigénio de forma eficaz.
  31. 31. Principais Doenças Hereditárias Hemofilia não formação dos factores de coagulação plaquetários devido a mutação em um gene do cromossoma X. Provoca problemas na coagulação e hemorragias.
  32. 32. Principais Doenças Hereditárias Daltonismo deficiência na visão das cores, provocada por mutação em um gene do cromossoma X.
  33. 33. Principais Doenças Hereditárias Distrofia Muscular Progressiva mutação em um gene do cromossoma X que provoca fraqueza e degeneração muscular.
  34. 34. Mutações Cromossómicas Também chamadas de aberrações cromossómicas, são alterações na estrutura ou no número de cromossomos normal da espécie. Podem provocar anomalias e malformações no organismo ou até a inviabilidade dele.
  35. 35. Mutações Cromossómicas Estruturais Provocam alterações na estrutura dos cromossomas, podendo ocasionar a perda de genes, a leitura duplicada ou erros na leitura de um ou mais genes. Podem acontecer por delecção, duplicação, translocação ou inversão de partes de cromossomas.
  36. 36. Mutações Cromossómicas Estruturais Deficiência ou delecção quando ocorre a perda de um pedaço do cromossoma, com consequente perda de genes. A B C D E A B C
  37. 37. Mutações Cromossómicas Estruturais Duplicação quando ocorre a presença de um pedaço duplicado do cromossoma, acarretando uma dupla leitura de genes. A B C D E A B C D D E
  38. 38. Mutações Cromossómicas Estruturais Translocação quando ocorre a troca de pedaços entre cromossomas não homólogos, provocando erros na leitura. A B C D E A B C P Q M N O P Q M N O D E
  39. 39. Mutações Cromossómicas Estruturais Inversão quando ocorre a quebra de um pedaço do cromossoma que se solda invertido, provocando erros na leitura dos genes. A B C D E A B C E D
  40. 40. Mutações Cromossómicas Numéricas Provocam alterações no número típico de cromossomas da espécie (cariótipo). Podem produzir anomalias graves e até a morte do organismo. Dividem-se em Poliploidias quando há a alteração de um genoma inteiro e Aneuploidias (Somias) quando acrescentam ou perdem um ou poucos cromossomas.
  41. 41. Aneuploidias (Somias) Nulissomia (2n-2) perda de um par inteiro de cromossomas. No homem é letal. Monossomia (2n-1) um cromossoma a menos no cariótipo. Trissomia (2n+1) um cromossoma a mais no cariótipo.
  42. 42. ANEUPLOIDIAS As aneuploidias resultam de um cromossoma a mais (Trissomia) ou de um amenos (Monossomia), nas células. As aneuploidias mais frequentes são as Trissomias (estão presentes em 3 a 4% das gestações), sendo que 20% destes casos resultam em abortos espontâneos. A incidência das Trissomias 21, 18 e 13 na população em geral é de 1/100 nados vivos. O que acontece é que a maioria destas trissomias não é viável, é incompatível com a vida. Em alguns casos nem sequer existe formação de embrião ou, caso exista, este é tão mal formado que não consegue vingar.
  43. 43. Mutações Cromossómicas Numéricas Aneuploidias -quando as células possuem 2n+1 ou 2n-1 cromossomas, 47 ou 45 O erro que causa a aneuploidia é a não-disjunção Um par cromossómico não se separa na anafase da 1ª ou 2ª meiose, levando a um gâmeta com um cromossoma a mais ou a menos Produz um espermatozóide ou oócito com 2 cópias de determinado cromossoma ou sem nenhuma cópia (O normal seria 1 cópia) Quando um gâmeta se funde com outro o zigoto terá 45 ou 47 cromossomas e vez de 46
  44. 44. Mutações Cromossómicas Numéricas Para saber qual é a origem da aneuploidia são utilizados marcadores de DNA. Deste modo, verifica-se a origem do cromossoma extra. Na maioria dos casos, o cromossoma extra é de origem materna. Na trissomia 21, por exemplo, 95% dos erros ocorrem na segregação da meiose materna. Destes, 75% ocorrem na meiose I. A idade materna pode contribuir para a ocorrência de anomalias cromossómicas. O risco de aneuploidias sobe drasticamente a partir dos 35 anos.
  45. 45. Mutações Cromossómicas Numéricas
  46. 46. Para perceberes melhor…a ficha 17 da página 121 1. normais: A e D Anomalias: B e C 2. B –monossomia 45, XO C –trissomia 47, XY (2n+1)
  47. 47. Síndrome de Turner Monossomia do cromossoma X, cariótipo 44A + X0 = 45. Sexo feminino com ovários atrofiados, deficiência hormonal, esterilidade, ausência de menstruação, mamas pequenas, vulva infantil, pescoço alado, deficiência cardíaca, cromatina sexual negativa, raramente deficiência mental.
  48. 48. Síndrome de Turner
  49. 49. Síndrome de Turner
  50. 50. Síndrome de Klinefelter Trissomia do cromossoma X, cariótipo 44A + XXY = 47. Sexo masculino, testículos pequenos, esterilidade, genitais infantis, mamas desenvolvidas (ginecomastia), estatura elevada, cromatina sexual positiva, deficiência mental.
  51. 51. Síndrome de Klinefelter
  52. 52. Síndrome de Klinefelter
  53. 53. SÍNDROME DE TURNER SÍNDROME DE (ESTÉRIL) KLINEFELTER 2n: 46,XX DISGENESIA (ESTÉRIL) 2n:46,XY GONADAL 2n: 47,XXY 2n:45,X0
  54. 54. Síndrome de Down 1866 1959 Trissomia do cromossoma 21, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47. Ambos os sexos, deficiência mental, fendas palpebrais mongolóides, pescoço curto e grosso, cardiopatias, uma única linha transversal na palma da mão, genitália pouco desenvolvida, grande flexibilidade nas articulações.
  55. 55. Síndrome de Down Complicações principais relacionadas com este Sindroma são: - Cardiopatia (possível causa de morte); - Maior susceptibilidade a infecções; - Doença de Alzheimer (gene desta doença está no cromossoma 21); - Leucémia (importante causa de morte); - Obesidade (bebé “bonzinho, come tudo”); - Hipotiroidismo (tem de ser bem vigiado, controlado – aumenta o défice do QI e conduz a obesidade).
  56. 56. Síndrome de Down
  57. 57. Síndrome de Patau Trissomia do cromossoma 13, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47. Ambos os sexos, cabeça pequena (microcefalia), olhos pequenos ou ausentes, orelhas deformadas e com baixa implantação, pescoço curto, lábio leporino, palato fendido.
  58. 58. Síndrome de Patau
  59. 59. Síndrome de Patau
  60. 60. Síndrome de Edwards Trissomia do cromossoma 18, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47. Ambos os sexos, deformidade facial, anomalias nas mãos e pés, malformações cardíacas, renais e genitais, grave distúrbio psicomotor.
  61. 61. Síndrome de Edwards
  62. 62. Síndrome de Edwards
  63. 63. Síndrome do Duplo Y Trissomia do cromossoma Y, cariótipo 44A + XYY = 47. Sexo masculino, sem modificações fenotípicas aparentes. Raramente déficit mental e agressividade acentuada.
  64. 64. Síndrome do Duplo Y - XYY Um homem em mil tem um cromossoma Y extra. 1961 – um homem teve de fazer testes porque tinha um filho com síndrome de Down Podem ser violentos? Hoje sabe-se que cerca de 96% têm comportamento normal, grande altura
  65. 65. Síndrome do Duplo Y - XYY Pode resultar de não disjunção – o homem produz espermatozóides com 2 cromossomas Y, que fertilizam um oócito - X
  66. 66. Síndrome do Duplo Y
  67. 67. Síndrome do Triplo X Trissomia do cromossoma X, cariótipo 44A + XXX = 47. Sexo feminino, distúrbios sexuais, retardamento mental, sem outras modificações fenotípicas aparentes.
  68. 68. Síndrome do Triplo X
  69. 69. Em síntese… mutações Podem ser génicas cromossómicas Podem ser estruturais numéricas Delecção, duplicação, Trissomia 21, Hemofilia inversão, translocação síndrome de Polidactilia Anemia Turner, Síndrome fenilcetonúria falciforme de Klinefelter
  70. 70. Em resumo São vários os agentes que podem lesar o DNA O DNA com lesões é reparado (correctamente ou incorrectamente), ou não é reparado, persistindo as lesões Neste caso a célula tem 2 possibilidades: ou morte celular ou doenças somáticas e hereditárias
  71. 71. No entanto… Sem mutações Sem recombinação Sem erros na correcção das mutações Sem células que escapem ao controlo do ciclo celular Não haveria variabilidade Não haveria evolução!
  72. 72. FIM

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