Mecanismos de Ação das Drogas Antivirais
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Mecanismos de Ação das Drogas Antivirais - Infectologia - Alexandre Naime Barbosa
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Mecanismos de Ação das Drogas Antivirais
- 1. Mecanismos de Ação das Drogas Antivirais Alexandre Naime Barbosa MD, PhD Professor Doutor - Infectologia Módulo Agressão & Defesa 2º Ano de Medicina - UNESP Set/2020 - On-Line
- 2. Vínculos e Conflitos de Interesse (CFM e ANVISA) Vínculos: - UNESP/Medicina: Professor Doutor MD PhD, Chefe do Departamento de Infectologia - HC FMB Botucatu: Chefe da Infectologia e Infectologista Público e Privado - SAE Infectologia Botucatu: Diretor Clínico e Responsável por HIV, VHB, VHC e HTLV - Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI): Especialista e Membro Titular - SBI: Membro da Comissão do Título de Especialista - Ministério da Saúde - Médico de Referência em Genotipagem do HIV - HC FMB Botucatu: Coordenador do Grupo Técnico Médico da COVID-19 Sem Potenciais Conflitos de Interesse nessa Apresentação
- 3. Declaração de Conteúdo e de Uso da Apresentação O material que se segue faz parte do projeto didático do Prof. Dr. Alexandre Naime Barbosa Objetivos 1. Ensino: Treinamento de Estudantes e Profissionais da Área de Saúde; 2. Extensão: Facilitar o Contato da População em Geral com Conceitos Científicos; 3. Científico: Fomentar a Discussão Científica e Compartilhar Material Didático. Autoria e Cessão 1. Conteúdo: Os dados contidos estão referenciados, em respeito ao autor original; 2. Uso: Está permitido o uso do material, desde que citada a fonte; 3. Contato: fale com o autor e conheça o seu projeto didático em:
- 4. Objetivos da Discussão 1. Visão Geral dos Antivirais 2. Tratamento contra HIV, VHB e HVC: objetivos comparativos 3. Outros Tratamentos Antivirais 4. Discussão Final
- 5. Drogas Antivirais: Visão Geral NRTTI
- 6. Drogas Antivirais: Visão Geral NRTTI
- 7. Drogas Antivirais: Visão Geral
- 8. TARV HIV: Linha do Tempo dos Objetivos 2009 - 20201987 - 1994 1994 - 2004 2004 - 2009 Aumentar Sobrevida Sustentabilidade da CV Indetectável à longo prazo, ↓ EAs CV Indetectável, mesmo com ↑ EAs Resgate dos Falhados 1ª e 2ª Era
- 9. TARV HIV: Ciclo Replicativo e as Classes de ARVs NRTTI
- 10. TARV HIV: Arsenal Terapêutico 2020 Classe Drogas Chemokine receptor antagonists (CCR5 antagonists) Maraviroc Entry inhibitors (CD4-directed post- attachement inhibitors) Ibalizumab Fusion inhibitors (FIs) Enfuvertide Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) Abacavir, Emtricitabine, Lamivudine, Tenofovir Disoproxil Fumarate, Tenofovir Alafenamida, Zidovudine Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) Efavirenz, Etravirine, Nevirapine, Rlpivirine Nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor (NRTTI) Islatravir Integrase inhibitors (INSTIs) Dolutegravir, Raltegravir, Bictegravir, Elvitegravir Protease inhibitors (PIs) Atazanavir, Darunavir, Ritonavir, Tipranavir 8 Classes > 20 Drogas
- 11. HIV/Aids: Cinética Viral da TARV Stop HAART Carl W. Dieffenbach, 2013
- 12. HIV/Aids: Cinética Viral da TARV
- 13. HIV/Aids: Latência Viral Celular De Elgui, 2010
- 15. HIV/Aids: Cinética Viral da TARV
- 16. HIV/Aids: Importância da CV Indetectável Objetivo da TARV: CV indetectável Supressão em virgens ou experimentados Expectativa de Vida (quase) Normal Indetectável = Intransmissível Objetivo da TARV Tempo Carga Viral 4 - 6 semanas ↓ 1 log 4 meses ↓ 2 log 6 meses Indetectável À longo prazo Indetectável
- 18. HIV/Aids: Tipos de Cura
- 22. HIV/Aids: O Paciente Berlin
- 23. HIV/Aids: O Paciente Berlin Hutter G, et al N Engl J Med, 2009.
- 24. HIV/Aids: O Paciente Berlin Prova de Conceito que a Cura do HIV é Possível!
- 25. HIV/Aids: O Paciente Londres
- 26. HIV/Aids: O Paciente Londres
- 27. HIV/Aids: Cura Esterilizante Muito difícil reproduzir essa proposta em larga escala atualmente, devido ao alto risco de complicações graves do transplante de medula óssea e raridade em se encontrar um doador compatível ao paciente, e que ao mesmo tempo abrigue com a mutação delta-32.
- 28. HIV/Aids: Tipos de Cura
- 29. HIV/Aids: Cura Funcional Nesse modelo o objetivo não é a eliminação permanente do HIV, e sim a supressão virológica sustentada no sangue, sem a necessidade das medicações antirretrovirais atualmente utilizadas (coquetel). As distintas investigações recaem sobre alvos potencialmente vulneráveis na estrutura do vírus, ou no seu ciclo de replicação.
- 30. HIV/Aids: Cura Funcional 1. Induzir a ativação e morte dos vírus latentes (reservatório) 2. Eliminar seletivamente linhagens de células infectadas com o vírus oculto; 3. Silenciar o genoma do HIV integrado nas células alvo; 4. Inativar ou suprimir receptores do vírus nas células; 5. Melhorar a resposta imunológica do paciente através de vacinas terapêuticas; 6. Ativar o sistema imune contra os reservatórios virais; 7. Bloquear a recrudescência viral com estímulos imunológicos; 8. Outras linhas de ação.
- 31. HIV/Aids: Pesquisa em Cura Funcional/Remissão
- 32. HIV/Aids: Pesquisa em Cura Funcional/Remissão
- 33. HIV/Aids: Pesquisa em Cura Funcional/Remissão
- 34. HIV/Aids: Pesquisa em Cura Funcional/Remissão
- 35. HIV/Aids: Pesquisa em Cura Funcional/Remissão
- 36. HIV/Aids: Pesquisa em Cura Funcional/Remissão
- 37. HIV/Aids: Infecção Inicial < 72h, chance de impedir a formação de pró-vírus, ARVs impedem a perpetuação da infecção Infecção crônica pelo HIV, ARVs controlam replicação, mas não esterilizam as células
- 38. HIV/Aids: Profilaxia Pós-Exposição PEP: O que é? - Proteção Pós Exposição de Risco - Funciona até 72 horas - Exposição Sexual Consentida - Violência Sexual - Exposição Ocupacional - 2 cps, 1 x/dia, por 28 dias - Altíssima Eficácia, Urgência Médica - 451 Locais no Estado de São Paulo: www3.crt.saude.sp.gov.br/profilaxia/hotsite
- 40. HIV/Aids: Profilaxia Pré-Exposição PrEP: O que é? - Proteção Pré Exposição de Risco - Populações ↑ Vulnerabilidade - 1 cp, 1 x/dia, uso contínuo - Altíssima eficácia - Aprovado pela Anvisa - Disponível pelo SUS desde 2017 - Populações alvo específicas
- 42. HIV, VHB e VHC: Ciclos Virais Comparativos
- 43. HIV, VHB e VHC: Ciclos Virais Comparativos
- 44. HIV, VHB e VHC: Ciclos Virais Comparativos
- 45. Hepatite B: Quais os conceitos de Cura? HBV
- 46. Hepatite B: Objetivos do Tratamento Atual
- 47. Hepatite B: Mecanismo de Ação das Drogas Atuais
- 48. Hepatite B: Metas do Tratamento Atual Ideal: AgHBs => Anti-HBs: raro (7%) AgHBe (+) → (-): difícil (32%) Pragmático: Diminuir a progressão do dano hepático - supressão da replicação viral - ALT: normalizar - CV DNA VHB: supressão sustentada
- 49. Hepatite B: Futuro do Tratamento
- 50. Hepatite B: Futuro do Tratamento Número Atual de Ensaios Clínicos com Objetivo de Cura “Esterilizante” = > 20
- 51. Hepatite C: Objetivos do Tratamento Objetivos do Tratamento - Eliminar o VHC: Resposta Virológica Sustentada - RVS: PCR VHC (-) após 3 a 6 meses após final de tratamento Cura Esterilizante
- 52. Hepatite C: RVS = Cura Esterilizante
- 53. Hepatite C: Fluxograma de Diagnóstico e Tratamento Anti-VHC Reagente PCR RNA VHC Negativo (20%) Não Portador Detectado Avaliação Fibrose + Genotipagem + Outras Variáveis Acesso ao Tratamento no Brasil pelo SUS (Abr/2018): Indicação Universal Independente do Grau de Fibrose ou Outros Fatores
- 54. Hepatite C: Perspectiva Histórica da Terapêutica Wyles, 2013 RVS: 90 - 95%
- 55. Hepatite C: Drogas Contempladas no PCDT Brasil 2019 * * *Grazoprevir/Elbasvir: sem compra pelo SUS até Dez/2019 ** Daclatasvir: fora do pregão
- 56. Hepatite C: Drogas Contempladas no PCDT Brasil 2019 *Grazoprevir/Elbasvir: sem compra pelo SUS até Dez/2019 SOF/LED 1 cp 1x/dia Gen. 1 SOF/VEL 1 cp 1x/dia PanGen. GLE/PIB 3 cps 1x/dia PanGen. GZR/EBR 1 cp1 1x/dia Gen. 1 e 4
- 58. Influenza (Tratamento e Prevenção)
- 60. Herpes Simples
- 61. Citomegalovírus
- 62. Herpes-Zoster
- 63. Herpes-Zoster
- 64. Drogas Antivirais: Visão Geral
- 65. Obrigado pela Atenção! SAE de Infectologia UNESP HC UNESP Botucatu Faculdade de Medicina UNESP @dr.alexandre.naime.barbosa @drbarbosa Alexandre Naime Barbosa Dr. Alexandre Naime Barbosa
Notas do Editor
- Dessa forma, comparando os ciclos replicativos do HIV, VHB e VHC, temos: HIV e HVB: etapas de reprodução viral que incluem formação de pró-vírus (ou outras formas de eternização) VHC: ciclo replicativo unicamente citoplasmático, facilitando a erradicação perene pelo sistema imune ou tratamento medicamentoso
- A principal diferença, portanto, entre os ciclos replicativos do HIV, VHB e HVC no sentido de eternização virológica é a formação de reservatórios intracelulares latentes dentro do núcleo celular.
- Comparativamente então, temos no HIV e no HVB a formação de integração do material genético dos vírus no DNA das células dos hospedeiros, sendo que na HVB há ainda a formação de outra estrutura de eternização, o cccDNA. Nesses modelos, a cura esterilizante é bastante difícil com os tratamentos atuais. Já no VHC, a replicação exclusiva citoplasmática permite inibição da replicação viral com drogas de ação direta, e após a completa sustentabilidade dessa remissão, se alcança a cura esterilizante, que na HVC se chama resposta virológica sustentada (RVS).
- Já o modelo de cura esterilizante, se alcança quando não só a replicação viral está completamente remitida, mas também não se encontra mais reservatórios virais passíveis de recidiva futura.
- Os objetivos pragmáticos do tratamento da Infecção Crônica pelo VHB são: Reduzir ou mesmo Indectectar a CV VHB, obtendo a Normalização da ALT pela interrupção da agressão hepatocítica, e com isso Interromper a progressão da fibrose hepática, ou mesmo retroceder esse processo Soroconversão: em alguns casos, é possível a sorocoversão AgBHe/Anti-Hbe, e mais raramente, AgHBs/Anti-HBs
- De forma resumida, o tratamento da Infecção Crônica pelo HVB se constitui em: Inibição da Transcriptase Reversa: monoterapia com TDF Dixproxil, TAF ou Entecavir, estratégia terapêutica mais comum, que promove controle da CV VHB pela inibição da replicação, mas não promove erradicação virológica. Imuno-modulação com PEG-INF, desperta a resposta imune celular mais especificamente, mas é menos usada por ser tempo dependente e eventos adversos.
- Dessa forma, as Metas do Tratamento Atualmente são: Idealmente: Soroconversão AgHBs => Anti-HBs: raro (7%) Soroconversão AgHBe (+) → (-): difícil (32%) Pragmático, utilizado na rotina: Diminuir a progressão do dano hepático - supressão da replicação viral - ALT: normalizar - CV DNA VHB: supressão sustentada
- O futuro do tratamento da ICVHB passa por estratégias de mobilizar o reservatório virológico, principalmente na forma de DNA integrado e cccDNA, com a finalidade de transformar a terapêutica de alvo de controle nos dias de hoje, em uma ação voltada para a esterilização, e cura permanente sem riscos de recidiva.
- No sentido de obtenção de estratégias de cura esterilizante no tratamento da ICVHB, mais de 20 ECRs estão em andamento atualmente.
- Para evitar os desfechos de cirrose e HCC, além de impedir a continuidade da transmissão do patógeno, o tratamento da HVC está sempre indicado em paciente virêmicos de qualquer grau de fibrose, sendo que o objetivo é alcançar a esterilização do paciente, conhecida como RVS. Por RVS, define-se: manutenção do PCR RNA VHC negativo entre o final do tratamento por 3 a 6 meses. Após esse período, tem-se a comprovação pragmática sobre a extinção viral no paciente, e declara-se portanto a cura esterilizante, cuja taxa atual com as medicações usadas hoje em dia giram em torno de 95%. Porém, é possível que o tratamento não consiga erradicar a replicação virológica completamente, e nessa situação o PCR RNA VHC volta a ficar detectado após a interrupção do tratamento, situação conhecida como recidiva, na taxa de 5% atualmente.
- Diversos estudos prospectivos avaliando pacientes que alcançaram a RVS após o tratamento para a HVC mostram que a sustentabilidade da manutenção da indetectabilidade da CV VHC é duradoura, confirmando a definição de cura esterilizante, sem possibilidade de recidiva daquele vírus original. É importante lembrar porém, que o indivíduo tratado não está imune, e pode se reinfectar caso exposto novamente à novas situações de risco.
- O fluxograma de decisão clínica segue o seguinte racional: Testagem universal com Anti-VHC (sorologia): mostra que teve contato com o VHC Anti-VHC reagente: deve realizaro PCR RNA VHC (tb conhecido como CV VHC), para diferenciar pacientes virêmicos daqueles que tem sorologia reagente por contato prévio e cura espontânea do VHC na infecção aguda, ou ainda casos de sorologia falso+ PCR RNA VHC Detectado: já está indicado tratamento para evitar os desfechos de cirrose e HCC, além de impedir a continuidade da transmissão do patógeno, e adicionalmente se solicita a avaliação da fibrose hepática (principalmente por elastografia) para melhor manejo dos pacientes com fibrose avançada, bem como a genotipagem para guiar as opções de terapêuticas. Após os resultados anteriores, se solicita a medicação específica para o caso individualmente, mas o acesso é de forma universal, independente de qualquer varíavel para todos os pacientes virêmicos.
- A eficácia do tratamento da HVC (linha azul no gráfico) aumentou de forma exponencialmente nas últimas 3 décadas, passando de apenas 6 à 50% na época em que se usavam drogas imunoduladoras (INF e RBV) até 2014, para cerca de 95% de RVS nos dias de hoje com a 3ª geração das drogas antivirais de ação direta. Já em relação aos eventos adversos (linha vermelha) que eram intensos e frequentes na época do tratamento com imunomoduladores, hoje em dia são inespressivos na prática.
- Observando o ciclo viral do VHC, os principais alvos terapêuticos e as drogas atualmente disponíveis no Brasil, são: Inibidores de Protease (final em previr): Glecaprevir e Grazoprevir Inibidores de polimerase NS5A (final em asvir): Ledipasvir, Velpatasvir, Pibrentasvir e Elbasvir Inibidor de Polimerase NS5B Nucleotídeo (final em buvir): Sofosbuvir
- As opções terapêuticas disponíveis para tratamento da HVC no Brasil pelo SUS são: SOF/LED: 1 cp vo/dia, por 8 a 12 semanas para Gen. 1 SOF/VEL: 1 cp vo/dia, por 12 semanas para Gen. Não 1 GP: 3 cps vo/dia, por 8 a 16 semanas para pacientes com DRC (TFG < 30)
- O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.
- O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.
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- O futuro da HVC pode ser a erradicação virtual em seres humanos, já que não há outro hospedeiro na natureza, e o tratamento promove cura esterilizante, sendo que a OMS tem planos para ampliar a taxa de indivíduos tratados, e eliminação desse patógeno até 2030.