O documento discute bioisosterismo, uma estratégia utilizada em química medicinal para modificar compostos protótipos. O bioisosterismo envolve a substituição de grupos atômicos ou moleculares por outros com propriedades físico-químicas similares para melhorar a atividade biológica. O documento descreve a história do conceito de bioisosterismo e fornece exemplos de sua aplicação no desenvolvimento de fármacos.

1. UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROUNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
INSTITUTO DE QUÍMICAINSTITUTO DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICADEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA
PÓSPÓS--GRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICAGRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICA
SEMINÁRIO DE MESTRADOSEMINÁRIO DE MESTRADO
BIOISOSTERISMO: UMA ESTRATÉGIA DE MODIFICAÇÃOBIOISOSTERISMO: UMA ESTRATÉGIA DE MODIFICAÇÃO
MOLECULAR PARA A OTMIZAÇÃO DE UMMOLECULAR PARA A OTMIZAÇÃO DE UM
COMPOSTOCOMPOSTO--PROTÓTIPOPROTÓTIPO
Ana Paula Cunha Rodrigues
Maio – 2006
APCRodrigues©2006

2. Ferramenta utilizada pelos químicos
medicinais para a modificação
racional de um composto protótipo.
BIOISOSTERISMOBIOISOSTERISMO
Melhorar a afinidade, a
eficácia e especificidade
Melhorar as qualidades
farmacocinéticas
Variar as propriedades
fisico-químicas
?
Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176
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HISTÓRICOHISTÓRICO
1919 - Langmuir: Princípio do isosterismo
Átomos ou grupos de átomos com estrutura
eletrônica e propriedades físico-químicas similares
Langmuir, I., J. Am. Chem. Soc., 1919, 41,1543-1559.

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HISTÓRICOHISTÓRICO
1925 - Grimm: Regra do hidreto
A adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudo-
átomo, o qual apresenta as mesmas propriedades físicas
daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da
Tabela Periódica do átomo inicial.
Lima, L.M.,; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry, 2005, 12, 23-49.
Korokolvas, A. ; Burckhalter, J.H., Química Farmacêutica, 1982, Rio de Janeiro,
RJ. Editora Guanabara Dois, p.62.

5. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Helv. Chim. Acta
1932, 15, 1171-1186.
HISTÓRICOHISTÓRICO
1932 - Erlenmeyer: Amplia o conceito de isosterismo
Isósteros são átomos, íons e moléculas nos quais a camada
periférica de elétrons pode ser considerada idêntica.
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6. HISTÓRICOHISTÓRICO
1951 - Friedman: Introduz o termo bioisosterismo
Bioisosterismo: fenômeno observado entre substâncias
estruturalmente relacionadas que apresentam propriedades
biológicas similares ou antagônicas.
1970 - Burger: Classifica e subdivide os bioisósteros
Bioisosterismo
Clássico Não-Clássico
Átomos Mono, Di, Tri e
Tetravalentes e Anéis equivalentes
Grupos
interconversíveis
Lima, L.M.; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry 2005, 12, 23-49.
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CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO
Bioisosterismo Clássico: Atende, de maneira geral, as
exigências preconizadas pelas definições de Grimm e
Erlenmeyer.
MonovalentesMonovalentes DivalentesDivalentes TrivalentesTrivalentes
=CH-, =N-, =P-, =As-, =Sb-CH3, NH2, OH, F -CH2-, -NH-, -O-
Equivalência de anéisEquivalência de anéisTetravalentesTetravalentes
=C=, =Si=, =N+=, =P+= S O N
H
N
O S N
H
Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

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CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO
Bioisosterismo Clássico: OH → NH2
A presença de um nitrogênio
pode facilitar o tautomerismo
em sistemas heterocíclicos
N
N
N
NH2N
X
H
N
H
N
CO2H
CO2H
O
X = OH, ácido fólico
X = NH2, aminopterina
Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

9. Patani,, G.A.; LaVoie, E.J., Chem. Rev., 1996, 96, 3147-3176.
CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO
Bioisosterismo Não-Clássico: Não atende as regras
eletrônicas e estéricas dos bioisosteros clássicos, mas
produzem atividade biológica similar.
Grupos Funcionais InterconversíveisGrupos Funcionais Interconversíveis
OHOH
OH N CH3
O
H
N
S
CH3
O O
H
HalogênioHalogênio
CF3
CN
CN
CN
N
OH
O
N N
N
H
N
S
OH
O O
S
NH2
O O
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10. CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO
Bioisosterismo Não-Clássico
HO
NH2
O
GABA
Estabilidade
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Patani,, G.A.; LaVoie, E.J., Chem. Rev., 1996, 96, 3147-3176.
NH2
NN
N
N
H
Agente anticonvulsivante
pKa
LogP

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APLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMOAPLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMO
N N
N
HN
N
N
CH3
Cl
HO
bioisosterismo
N N
N
HN
O
Br
N
N
HO
O
Cl
CH3
1 Losartan
2 GR-1172,89
a
a
Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, 1ª
Ed. Art-Med Ltda, Porto Alegre, RS, 2001, p. 166.

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S
O
Cl
Cl
O
OH
O
H3C
H2C
O
Cl
Cl
O
OH
O
S
O
Cl
Cl
O
OH
O
3
4
5
a
a
b
b
a
APLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMOAPLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMO
Barreiro, E.J.; Lima, L.M., Curr. Med. Chemistry 2005, 12, 23-49.

13. CONCLUSÕESCONCLUSÕES
O bioisosterismo é uma estratégia de modificação
molecular de sucesso, útil no planejamento de novas
substâncias farmacoterapêuticamente atraentes.
O bioisosterismo é uma estratégia de modificação
molecular de sucesso, útil no planejamento de novas
substâncias farmacoterapêuticamente atraentes.
Quando aliado a modelagem molecular e a outras
ferramentas de estratégia de modificação molecular
pode-se ampliar a margem de sucesso na síntese de
novas substâncias bioativas.
Quando aliado a modelagem molecular e a outras
ferramentas de estratégia de modificação molecular
pode-se ampliar a margem de sucesso na síntese de
novas substâncias bioativas.
APCRodrigues©2006

14. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASREFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Química Medicinal: As Bases
Moleculares da Ação dos Fármacos, 1ª Ed. Art-Med Ltda,
Porto Alegre, RS, 2001, p. 163-175.
Burger, A., Prog. Drug Res., 1991, 37, 287.
Erlenmeyer, H.; Leo, M. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Helv. Chim.
Acta, 1932, 15, 1171-1186.
Korokolvas, A. ; Burckhalter, J.H., Química Farmacêutica,
1982, Rio de Janeiro, RJ. Editora Guanabara Dois, p.62.
Lima, L.M.; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry, 2005, 12, 23-
49.
Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176
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