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OTIMIZAÇÃO DE FÁRMACOS E QSAR QUÍMICA FARMACÊUTICA .pptx
- 1. Estratégias de modificação molecular UC: Estrutura e Dinâmica dos Fármacos Prof. MSc. Keylla Gomes 17 de Novembro de 2023 Jacobina - BA
- 2. Estratégias de modificação molecular 2 Bioisosterismo Latenciação de fármacos Simplificação Molecular Diminuição do grau de liberdade conformacional Modelagem Molecular – QSAR e Docking
- 3. Bioisosterismo 3 ▷ Ferramenta da Química Medicinal para o planejamento racional de fármacos – Protótipos. ▷ 1919 –Langmuir: Princípio do isosterismo Átomos ou grupos de átomos que possuam configurações eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes
- 4. Bioisosterismo 4 ▷ 1919 –Langmuir: Princípio do isosterismo Substituir átomos ou grupos de átomos em uma molécula que possuam semelhança quanto as propriedades eletrônicas e estéricas Isosterismo x Bioisosterismo: não são a mesma coisa!
- 6. Bioisosterismo 6 ▷ 1925 – Grimm: Regra do Hidreto A adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudo-átomo com as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da Tabela Periódica. F- Número de elétrons 6 7 8 9 10 11 C H N H -O- -F Ne Na+ CH -NH- -OH FH NeH -CH2- -NH2 OH2 FH2 -CH3 NH3 OH3 + CH4 NH4+
- 7. Bioisosterismo 7 ▷ 1932 – Enlermeyer • São isósteros: – Elementos de uma mesma coluna da tabela periódica – Pseudo-átomos (Cl e CN, por exemplo) – Anéis equivalentes Equivalentes
- 8. Bioisosterismo 8 ▷ 1932 – Enlermeyer • São isósteros: átomos, íons ou moléculas para os quais a camada periférica de elétrons pode ser considerada idêntica.
- 9. Bioisosterismo 9 ▷ Conceitos atuais • Isósteros: – Volume e formas similares – Ponto de ebulição, densidade, viscosidade e condutividade térmica similares – Distintas: momento dipolar, polaridade, polarizabilidade, tamanho
- 10. 10 Bioisosterismo x Isosterismo Isósteros Elemento ou grupamento com configurações estéreas e eletrônicas semelhantes. Possuem, em geral, volume molecular, número de átomos ou disposição eletrônica semelhantes. Bioisósteros Bioisósteros são substituintes ou grupos que possuem similaridades químicas ou físico-químicas. .E apresentam propriedades biológicas similares.
- 11. 11 Bioisosterismo x Isosterismo 2008 – Barreiro Bioisosteros: subunidades estruturais que possuem o mesmo volume molecular, forma, distribuição eletrônica e propriedades físico-químicas semelhantes, e que, uma vez no organismo, podem apresentar ação biológica similar.
- 12. 12 Propriedade da Química Medicinal que avalia como as modificações estruturais interferem nos parâmetros de atividade biológica do fármaco. Bioisosterismo
- 14. 14 Bioisosterismo ▷ Objetivos Potência Seletividade Eliminação de grupos tóxicos Modificação de grupos tóxicos Patente • Otimização de protótipos para a obtenção de novos fármacos
- 15. 15 Bioisosterismo • Monovalente, bivalente, trivalente, tetravalente e equivalência de anéis Clássico • Cíclico e não cíclico • Interconversíveis Não clássico
- 16. 16 Bioisosterismo Classificação (1970): Bioisosterismo Clássico: Atende as exigências preconizadas pelas definições de Grimm e Erlenmeyer. Monovalente F, H, OH, NH, CH3 SH, OH, Cl, Br, CF3 Bivalentes Monovalentes C=S, -C=O,-C=NH, -C=C- Trivalentes CH=, -N=, -P=, Tetravalentes + + NR4 , CR4, PR4
- 17. 17 Bioisosterismo Classificação (1970): Bioisosterismo Clássico: Atende as exigências preconizadas pelas definições de Grimm e Erlenmeyer. Equivalência de anéis Número de átomos Hibridização Polaridade Geometria
- 18. 18 Bioisosterismo Equivalência de anéis Bioisosterismo Não-Clássico: Número de átomos diferentes e exibem propriedades estéreas e eletrônicas diferentes: • 1. Cíclico e não-cíclico • 2. Interconversíveis
- 19. 19 Bioisosterismo Substituição isostérica ideal: Não altera significativamente a interação do fármaco com seu alvo terapêutico.
- 24. 24 Inibidores da enzima Cicloxigenase Piroxicam Tenoxicam Aza-piroxicam Isoxicam Bioisosterismo Clássico
- 25. 25 Inibidores da enzima Cicloxigenase Piroxicam Tenoxicam Aza-piroxicam Isoxicam Bioisosterismo Clássico
- 26. 26 Bioisosterismo Não-Clássico Agonista dos receptores β2 -adrenérgicos
- 27. 27 Inibidores da enzima Cicloxigenase Simplificação Molecular ▷ Estratégia da Química Medicinal que visa o desenvolvimento de análogos estruturalmente menos complexos. Eficácia Estabilidade e Segurança Biodisponibilidade Protótipos derivados de plantas medicinais – alvo
- 28. 28 Simplificação Molecular ▷ Objetivos Eficácia Biodisponibilidade Facilitar o processo de síntese Facilitar a determinação do farmacóforo Toxicidade
- 29. 29 Simplificação Molecular ▷ Estratégias 1. Grupos funcionais: Podem ser eliminados ou substituídos por grupos funcionais menores que exerçam a mesma função farmacológica. 2. Redução da cadeia lateral: Retirar porções que não façam parte do farmacóforo e não interfiram na ligação com o receptor e na atividade farmacológica. O farmacóforo deve ser preservado!
- 30. 30 Simplificação Molecular O farmacóforo deve ser preservado! Manutenção das estruturas que são essenciais para a atividade farmacológica.
- 31. 31 Simplificação Molecular Além do grupo farmacofórico, determinar as subunidades toxicofóricas também é importante! Grupos funcionais eletrofílicos Aceptores de Michael Epóxidos Citotoxicidade e hepatotoxicidade
- 37. 37 Latenciação Estratégia da química medicinal Fármaco – transporte inativo In vivo – Ativo Processo de modificação molecular que transforma um fármaco em uma forma de transporte inativo. Após a absorção – reações químicas por enzimas metabolizadoras e se torna ativa próximo ao local de atuação. Ex: pró-fármaco
- 38. 38 Latenciação Estratégia da química medicinal Fármaco – transporte inativo In vivo – Ativo Processo de modificação molecular que transforma um fármaco em uma forma de transporte inativo. Após a absorção – reações químicas por enzimas metabolizadoras e se torna ativa próximo ao local de atuação. Ex: pró-fármaco
- 41. 41 Latenciação ▷ Estratégias 1. Adição de grupos protetores: protege o fármaco da degradação e metabolização – liberação in vivo Pró-fármacos 2. Conjugação com transportadores: facilita a entrada do fármaco no organismo e liberação apenas no local de ação 3. Modificação da estrutura molecular: modificação na estrutura maior hidrossolubilidade ou lipossolubilidade absorção e biodisponibilidade 4. Incorporação em sistemas de liberação controlado: nanopartículas, cápsulas, lipossomas proteção do fármaco liberação no local de ação.
- 44. 44 Diminuição do grau de modelagem conformacional ▷ Técnica de otimização de fármacos que visa diminuir a quantidade de conformações que um fármaco pode assumir ▷ Maior estabilidade ▷ Interação fármaco-receptor ▷ Estereoisômeros Centros quirais
- 45. 45 Diminuição do grau de modelagem conformacional ▷ Objetivos Seletividade Afinidade do fármaco-receptor Interação com fármacos indesejados
- 46. 46 Diminuição do grau de modelagem conformacional ▷ Estratégias: 1. Restrição Estérica: adição de grupos volumosos dificulta a rotação 2. Ligações Insaturadas: maior rigidez menor rotação ao redor do eixo da ligação. 3. Estruturas cíclicas: anéis apresentam maior rigidez duplas alternadas 4. Interações intermoleculares: ligações mais fortes maior rigidez. Pode ocorrer uma modificação estrutural destinada ao favorecimento de algum tipo de interação.
- 47. 47 Diminuição do grau de modelagem conformacional ▷ Exemplos: Ciprofloxacino
- 48. 48 Diminuição do grau de modelagem conformacional ▷ Exemplos: Ritonavir
- 49. 49 Diminuição do grau de modelagem conformacional ▷ Exemplos: Haloperidol
- 50. 50 Docking Molecular ▷ Técnica computacional destinada à análise do fármaco e o alvo molecular através da estrutura química 3D de ambos. ▷ Desenvolvimento de novos fármacos ▷ Molécula de interesse alvo biológico
- 51. 51 Docking Molecular Preparação da estrutura Busca por sítios de ligação Geração de conformações Avaliação da afinidade
- 58. 58 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Objetivos Relacionar atividade biológica de uma série de compostos aos seus parâmetros físico-químicos de uma forma quantitava através de uma fórmula matemática. Avaliar de forma quantitativa as propriedades biológicas e físico-químicas das moléculas.
- 59. 59 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Hidrofobicidade da molécula Hidrofobicidade dos substituintes Propriedades eletrônicas dos substituintes Propriedades estéricas dos substituintes Propriedades mais estudadas
- 60. 60 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Hidrofobicidade da Molécula Coeficiente de partição = [Molécula em octanol] [Molécula em água] Alta hidrofobicidade Altos valores P
- 61. 61 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Hidrofobicidade da Molécula Absorção de fármacos
- 62. 62 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Hidrofobicidade da Molécula • Atividade do fármaco está frequentemente relacionado a P • Ligação de fármaco à albumina está relacionada também com o valor de P • Ligação aumenta a medida que log P aumenta • Ligação é maior para fármacos hidrofóbicos
- 63. 63 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Hidrofobicidade da Molécula
- 64. 64 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Hidrofobicidade da Molécula Log P o Log P Log (1/C) Log 1 - 0.22(logP) 2+1.04 logP +2.16 Atividade anestésica geral Hidrofobicidade - Éteres Valor ótimo de log P para atividade anestésica = log P o
- 65. 65 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Hidrofobicidade da Molécula
- 66. 66 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Hidrofobicidade da Molécula Equações de QSAR são apenas aplicáveis para compostos de mesma classe estrutural (ex.: éteres) • Porém, log P o similar para anestésicos de diferentes classes estruturais (cerca de 2.3) • Estruturas com log P aproximado 2.3 passam a BHE facilmente (ex. Barbitúricos potentes tendo log P de aproximadamente 2.0) •Deve-se modficar o valor de log P de fármacos que estão próximos a 2.0 para evitar-se efeitos colaterais no SNC.
- 67. 67 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de hidrofobicidade (π) Hidrofobicidade do substituinte Hidrogênio Benzeno (LogP = 2.13) Clorobenzeno (LogP = 2.84) Benzamida (LogP = 0.64) Cl CONH2
- 68. 68 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de hidrofobicidade (π) Hidrofobicidade do substituinte Hidrogênio π (Cl) = 0,71 π (CONH2) = - 1.49 Valores (+) correspondem a substituintes mais hidrofóbicos que o hidrogênio. Valores (-) correspondem a substituintes menos hidrofóbicos que o hidrogênio.
- 69. 69 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de hidrofobicidade (π) É possível calcular o valor da constante de hidrofobicidade pela soma dos valores.
- 70. 70 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de hidrofobicidade (π) É possível calcular o valor da constante de hidrofobicidade pela soma dos valores. Valores de pi definidos pela escala de Hansch
- 71. 71 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de hidrofobicidade (π) CH3: 0,3 Fenil: 1.0 Hidroxila: - 0,7
- 72. 72 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de hidrofobicidade (π) • Em uma mesma equação QSAR é possível calcular o valor de P e pi. • P – Determina a hidrofobicidade total da molécula — absorção, ligação com o receptor. • Pi – Identifica regiões específicas da molécula que podem interagir com regiões hidrofóbicas dos ligantes.
- 73. 73 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de Hammett (σ) • Medida que relaciona a velocidade de uma reação química com a natureza e posição dos substituintes. • Constante que avalia os efeitos eletrônicos dos substituintes. • Efeitos eletrônicos: e-doador (capacidade de doar elétrons) ou e- receptor (capacidade de receber elétrons). • Valores da constante dependem de efeitos indutivos e de ressonância.
- 74. 74 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de Hammett (σ) Velocidade da reação posição dos substituintes
- 75. 75 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de Hammett (σ) • Substituintes adjacentes maior proximidade efeito estérico dificulta o acesso do reagente às ligações + efeito eletrônico: repulsão entre as cargas. • Valores da constante invalidados pelo efeito estérico.
- 76. 76 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de Hammett (σ) • Substituintes separados por uma posição no anel menor interferência estérica menor impacto na velocidade da reação - acesso do reagente. • A natureza dos substituintes pode interferir nos efeitos eletrônicos.
- 77. 77 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de Hammett (σ) • Substituintes localizados em posições opostas um ao outro menos efeitos estéricos efeitos eletrônicos pronunciados.
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- 80. 80 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Constante de Hammett (σ) • Grupos e-retiradores aumentam a atividade do fármaco. • O efeito de ressonância ocorre apenas em anéis aromáticos • Em cadeias alifáticas ocorre apenas o efeito indutivo.
- 81. 81 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa
- 82. 82 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa
- 83. 83 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa
- 84. 84 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Estudo de caso 1 – Calcule o logo de P da molécula utilizando os seguintes substituintes: a) NH2 (R1), CH3 (R2) molécula A b) CH3 (R1), OH (R2) molécula B c) NH2 (R1), OH (R2) molécula C CH3: 0,3 Fenil: 1.0 Hidroxila: - 0,7 R1 R2
- 85. 85 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Estudo de caso 2- Com base no valor de P calculado, responda: a) Qual molécula teria melhor efeito terapêutico a nível de BHE? b) Qual molécula teria maior biodisponibilidade? c) Qual molécula representaria o Pº?
- 86. 86 QSAR - Relação estrutura e atividade quantitativa Estudo de caso 3 – Com base nas possíveis moléculas geradas pelas substituições propostas, imaginando que no sítio ativo do receptor estão os seguintes grupos funcionais descritos abaixo, quais seriam as interações fármaco-receptor que cada um das moléculas fariam? Em casos de interações de hidrogênio especifique se seriam doadoras ou aceitadoras. Obs: a ligação acontecerá na conformação planar, ou seja, sem modificação de conformação da molécula b) Com base nisso, qual molécula/fármaco exerceria melhor efeito terapêutico? Receptor Sítio de ligação 1: O – H Sítio 2: N Sítio 3: Bolsa Hidrofóbica
- 87. 87 Referências ▷ BARREIRO, E. J; FRAGA, C. A. M. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. São Paulo: Artmed, 2014. ▷ Andrei, C. C et al. Da Química Medicinal à Química Combinatória e Modelagem Molecular. s/n. Manole, 2023.
- 88. OBRIGADA! 17 de Novembro de 2023 Jacobina - BA UC: Estrutura e Dinâmica dos Fármacos Prof. MSc. Keylla Gomes