intercambialidade farmacêutica

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  • O processo de absorção pode ser modulado pela velocidade de dissolução do fármaco nos líquidos do trato gastrintestinal (Shargel & Yu, 1999). Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco destacam-se:
  • A existência de polimorfismo pode influenciar a biodisponibilidade, a estabilidade química e física do fármaco e ter implicações no desenvolvimento e estabilidade da forma farmacêutica, levando-se em consideração as alterações ocorridas nas características dos cristais.
  • A estabilidade de um polimorfo deve ser realizada durante os estudos de pré-formulação, fase em que deve ser identificada e determinada as possíveis transições polimórficas que podem ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de processo de compressão e da redução do tamanho de partículas, que podem interferir na eficácia e segurança do produto final
  • Entretanto, em função de
    barreiras cinéticas e termodinâmicas, isso nem sempre é
    observado.
  • Lançado pela empresa Abbott, em 1996, sua formulação era composta por apenas um polimorfo(figura 2 a). Em 1998, mesmo utilizando processo idêntico de síntese, o ritonavir passou a apresentar graves problemas de solubilidade devido ao aparecimento de um segundo polimorfo que impedia sua formulação original(Figura 2b). A Abbott teve sérios prejuízos financeiros com este episódio, além de ferir sua imagem, pois precisou retirar o medicamento do mercado até encontrar uma nova maneira de produzir exclusivamente o primeiro polimorfo, deixando sem acesso ao tratamento os pacientes que utilizavam este fármaco.

    Também pode ser encontrada na literatura a utilização do alfabeto latino, por exemplo: tolbutamida (formas A e B) (Ueda et al., 1985) e mesilato de doxasozina (formas A, B, C, D, E, F, G, H e I)
  • 4 ligantes diferentes
  • No final da década de 50 e início da década de 60 ele foi prescrito como sedativo leve e para eliminar as náuseas em mulheres grávidas em muitos países, principalmente na Europa, onde foi lançado. No entanto, as gestantes que utilizaram esse medicamento tiveram filhos sem determinados membros ou com membros deformados, como mãos, braços e pernas atrofiadas.
    Isso se deu porque, conforme mostra a imagem a seguir, a talidomida é um composto quiral com atividade óptica; sendo que possui um enantiômero dextrogiro (desvia o plano de luz polarizada para a direita) e outro levogiro (desvia o plano de luz polarizada para a esquerda).
  • Outros fatores ligados às propriedades físico-químicas do fármaco também devem ser considerados :
  • Outros fatores ligados às propriedades físico-químicas do fármaco também devem ser considerados :
  • Tal fato ressalta a importância da avaliação do impacto das alterações efetuadas na formulação, após o registro do medicamento como genérico, em relação ao perfil de dissolução do fármaco contido em formas farmacêuticas sólidas, o que, muitas vezes, pode requerer a realização de novo teste de bioequivalência.

    Dessa forma, é possível que dois produtos sejam considerados equivalentes farmacêuticos, mas apresentem formulações diferentes em relação à composição quali e quantitativa dos excipientes
  • intercambialidade farmacêutica

    1. 1. UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Seminário de Tecnologia Farmacêutica BELÉM 2013
    2. 2. A Equivalência Farmacêutica no contexto da Intercambialidade entre medicamentos genéricos e de referência: bases técnicas e científicas Juliana Hernandez Tammy Reymão Thiago Paixão
    3. 3. Equivalência farmacêutica: conjunto de avaliações in vitro realizadas para comprovar que o medicamento genérico é equivalente ao medicamento de referência, se ambos contém o mesmo fármaco, na mesma dosagem e forma farmacêutica; Equivalência farmacêutica pode ser um indicativo da bioequivalência entre os medicamentos em estudo. INTRODUÇÃO
    4. 4. Bioequivalência: demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental; Biodisponibilidade: indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina. INTRODUÇÃO
    5. 5. INTRODUÇÃO Equivalência Farmacêutica Bioequivalência (Biodisponibilidade) Equivalência Terapêutica
    6. 6. Intercambialidade: possibilidade de substituição de um medicamento por outro equivalente terapêutico; Equivalência terapêutica entre medicamento de referência e genéricos ou similares, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança; INTRODUÇÃO
    7. 7. MEDICAMENTOS SIMILARES •Desde 2003, com a publicação da RDC 134/2003 e RDC 133/2003, os medicamentos similares devem apresentar os testes de biodisponibilidade relativa e equivalência farmacêutica para obtenção do registro para comprovar que o medicamento similar possui o mesmo comportamento no organismo (in vivo), como possui as mesmas características de qualidade (in vitro) do medicamento de referência. INTRODUÇÃO
    8. 8. INTRODUÇÃO Quando é possível promover-se a intercambialidade de medicamentos? - Só pode ser feita por Farmacêutico. - Só pode ocorrer quando: O médico prescreve o medicamento pelo nome genérico, o farmacêutico pode dispensar o medicamento de referência ou o genérico. Quando o médico prescreve o medicamento de referência e não faz menção que não é para trocar pelo genérico – o farmacêutico pode dispensar, se o paciente concordar, o de referência ou o genérico.
    9. 9. Equivalência farmacêutica; Bioequivalência (biodisponibilidade) em relação ao medicamento de referência. Cumprimento das Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade (BPFC), Fatores fornecem as bases técnicas e científicas para a intercambialidade entre o genérico e seu medicamento de referência, Equivalentes terapêuticos (eficácia clínica e o efeitos adversos iguais) INTRODUÇÃO ANVISA estabelece que para um medicamento ser registrado como genérico é necessário comprovar:
    10. 10. INTRODUÇÃO Medicamento de referência Inovador Desenvolvimento Formulação e forma farm. adequadas à via de adm. e ao obj. terapêutico Biodisponibilidad e Ensaios Clínicos Eficácia e segurança Validação de processos de fabricação Reprodutibilidad e
    11. 11. Transferência de tecnologia para o desenvolvimento farmacotécnico do medicamento genérico (mesma especificações in vitro) Processo de fabricação não idêntico Diferenças em relação a características físicas e físico-químicas do fármaco e adjuvantes, nos processos de fabricação, podem gerar diferenças na biodisponibilidade que podem comprometer a bioequivalência e assim a intercambialidade. INTRODUÇÃO
    12. 12. Em formas farmacêuticas sólidas a dissolução pode ser afetada significativamente: INTRODUÇÃO Problemas em relação à biodisponibilidade e à bioequivalência
    13. 13. Soluções aquosas injetáveis por via intravenosa (quase 100% de biodisponibilidade) a comprovação da equivalência farmacêutica e das BPFC é suficiente para garantir a intercambialidade; Soluções aquosas de administração oral; INTRODUÇÃO Isenção de testes de bioequivalência para o registro de determinados medicamentos genéricos:
    14. 14. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
    15. 15. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco destacam-se: 1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas: “Define-se polimorfismo como a propriedade que certas substâncias apresentam de cristalizar sob distintas formas cristalinas, quimicamente idênticas, mas com diferentes propriedades físicas (ponto de fusão, solubilidade). Tal fato decorre das condições empregadas na síntese e purificação da substância, dependendo, por exemplo, do tipo de solvente utilizado e da temperatura da reação” Polimorfismo Biodisponibilidade Estabilidade química e física do fármaco Estabilidade da forma farmacêutica
    16. 16. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas: Dois polimorfos de um mesmo composto podem ser tão diferentes em estrutura cristalina e propriedades como dois compostos distintos. Portanto, podem ser esperadas diferenças na ação do fármaco, em termos farmacológicos e terapêuticos devido à presença de polimorfos Outro fator importante é que o polimorfo menos estável tende a se transformar no polimorfo mais estável (transição polimórfica), o que pode ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de processo de compressão utilizado e da redução do tamanho de partículas. A estabilidade de um polimorfo deve ser realizada durante os estudos de pré- formulação
    17. 17. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A princípio, todos os fármacos apresentam a capacidade de se cristalizar em estruturas cristalinas diferentes, portanto, todos os fármacos podem apresentar o fenômeno do polimorfismo! Reforçando: “O polimorfismo é definido como a habilidade de uma substância existir no estado sólido com, no mínimo, duas estruturas cristalinas diferentes. Por consequência, cada polimorfo é uma fase cristalina distinta”.
    18. 18. Ritonavir (inibidor da protease do vírus HIV) FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Figura 1: Formas polimórficas do ritonavir: a) Forma I, forma original; b) Forma II, que começou a aparecer em 1998. http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAPt4AI/monografia-polimorfismo  Tolbutamida (formas A e B)  Mesilato de doxasozina (formas A, B, C, D, E, F, G, H e I)
    19. 19. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas: Outro aspecto a ser considerado, é o comportamento estereoquímico das moléculas. Grande parte das moléculas biológicas é quiral! Sendo isoladas normalmente como um único estereoisômero. Não se sobrepõem com sua imagem no espelho composição química idêntica
    20. 20.  A maior parte das rotas de síntese empregadas atualmente dá origem a racematos, ou seja, uma mistura de estereoisômeros, pelo fato de serem rotas menos complexas em termos tecnológicos. 1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas: Aparentemente, essa diferença é irrelevante. Entretanto, tais compostos podem apresentar atividades biológicas distintas ou diferenças significativas em relação à intensidade da ação farmacológica. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Se esses isômeros ópticos estiverem juntos (mistura racêmica), um pode anular o efeito biológico do outro, diminuir ou até mesmo levar a um efeito diferente do desejado, causando danos à saúde do paciente.
    21. 21. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Usado como sedativo leve e para eliminar as náuseas em mulheres grávidas Talidomida é um composto quiral! A talidomida (enantiômero R) -> atividades analgésicas e sedativas, sendo inofensivo o seu consumo. Talidomida (enantiômero S) -> teratogênico, ou seja, provoca mutações graves no feto. E o medicamento que foi amplamente receitado para as grávidas era uma mistura racêmica, o que significa que continha seus dois enantiômeros, em partes iguais. http://www.alunosonline.com.br/quimica/a-quiralidade-industria-farmaceutica.html
    22. 22. 1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas: FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Tamanho das partículas Tamanho das partículas do fármaco maior área superficial do sólido em contato com o meio de dissolução Maior velocidade de dissolução Higroscopicidade As formas anidras dos fármacos apresentam atividade termodinâmica maior em relação aos seus hidratos correspondentes e, consequentemente, maior solubilidade e velocidade de dissolução em relação às formas hidratadas.
    23. 23. 1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas: FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Solubilidade O fármaco precisa ter certa: Atravessar as membranas biológicas que são de natureza lipoprotéica. Somente o fármaco dissolvido nos líquidos do TGI pode ser absorvido, o que requer determinada Hidrossolubilidade.
    24. 24. Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco destacam-se: 2. Natureza dos excipientes que compõem a formulação: FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS “Os excipientes presentes em uma formulação farmacêutica podem afetar a dissolução do fármaco e, consequentemente, a velocidade e quantidade pelas quais o mesmo estará disponível para ser absorvido” Importância da avaliação do impacto das alterações efetuadas na formulação, após o registro do medicamento como genérico. RDC 135 de 29 de maio de 2003 Para o registro de medicamentos genéricos, estabelece que os excipientes empregados na formulação desses medicamentos podem ou não ser idênticos aos empregados na formulação de seus respectivos medicamentos de referência
    25. 25. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 2. Natureza dos excipientes que compõem a formulação: Amido e outros Tendem a favorecer a dissolução Talco e o estearato de magnésio Dificultam a dissolução Comprimidos revestidos Grande variedade de Polímeros empregados para distintas funções (desde a gastro- resistência até a modulação de liberação do fármaco)
    26. 26. FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 3. Tecnologia de Fabricação: Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco destacam-se: Comprimidos obtidos por compressão direta, granulação via seca ou via úmida podem apresentar comportamentos in vitro e in vivo diferentes; Influenciar a dissolução e a biodisponibilidade; Secagem do granulado, tempo de mistura ou agitação, velocidade e força de compressão também podem alterar o desempenho da forma farmacêutica no organismo.
    27. 27. RELAÇÃO ENTRE DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO, PERFIL DE DISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE Medicamentos sólidos de uso oral são aqueles que podem apresentar maiores problemas em relação a biodisponibilidade; Essencial avaliar fatores que interferem na biodisponibilidade, pois estes podem causar diferença no perfil de dissolução (in vitro); O perfil de dissolução, evidencia diferenças na dissolução causadas por fatores ligados ao fármaco, aos excipientes e à técnica de fabricação empregada; Para obter o perfil de dissolução deve-se realizar várias coletas do meio de dissolução, em tempos adequados, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvido a cada tempo. Dissolutor
    28. 28. A partir da curva resultante pode-se determinar a cinética do processo de dissolução, bem como calcular diversos parâmetros, tais como o tempo de latência da forma farmacêutica (tempo para o início do processo de desagregação) e a eficiência de dissolução; Características do fármaco, dos excipientes ou ainda o processo de fabricação podem provocar diferenças no perfil de dissolução; RELAÇÃO ENTRE DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO, PERFIL DE DISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE Entretanto, o fato de obter a semelhança entre os perfis de dissolução (in vitro) não garante que os produtos serão bioequivalentes (in vivo). Muitas empresas realizam um teste piloto in vivo, com menor número de voluntários, para avaliar o comportamento da formulação que está sendo desenvolvida, antes de submetê-la ao teste de bioequivalência.
    29. 29. Novo Medicamento Para a utilização de determinado teste de perfil de dissolução no controle de qualidade de rotina, deve –se otimizar e validar a técnica, descrevendo qualquer alteração possível que afete a dissolução do fármaco. DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS Método e especificações do perfil de dissolução são definidos após determinação da biodisponibilidade absoluta e dos ensaios clínicos (eficácia clínica e segurança do medicamento).
    30. 30. DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS Algumas indústrias optam por investimentos extras, principalmente no caso de formas farmacêuticas sólidas de liberação modificada; Estes investimentos se referem à tentativas de se obter correlação entre parâmetros gerados por testes de dissolução (in vitro) e absorção (in vivo); Se uma correlação de nível A for obtida, gerando curvas sobrepostas, é possível justificar alteração na formulação ou no processo de fabricação pós- registro, sem a necessidade de realização de novo teste de bioequivalência; É importante ressaltar que ainda que sejam encontradas correlações deste tipo, a aprovação para isenção de novos testes de bioequivalência fica à critério da agência reguladora daquele país.
    31. 31. Farmacopéia Americana Teste oficial de dissolução, desenvolvido pela empresa inovadora. Novos testes são admitidos apenas se o fabricante comprovar que os existentes não são adequados para efetuar o controle de qualidade daquele genérico. O novo teste deve ser justificado e validado! DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
    32. 32. Equivalência farmacêutica Testes físicos e físico- químicos. Objetivo: Comprovar que o genérico contém o mesmo fármaco, na mesma dosagem e forma farmacêutica que o de referência. Só tem validade se executados por laboratórios oficiais habilitados pela ANVISA. TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO TESTE
    33. 33. Lotes a serem testados tenham qualidade garantida pelas BPFC vigentes. TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO TESTE Bases para a necessidade da realização de testes de equivalência farmacêutica:
    34. 34. Falta de monografia de todos os medicamentos em publicações oficiais; Para sanar este problema, o fabricante do genérico deve estabelecer e validar todos os métodos analíticos que serão utilizados ; Caso a empresa não tenha laboratório habilitado pela ANVISA, todas as metodologias serão covalidadas por um laboratório habilitado; Para medicamentos isentos de bioequivalência, as equivalência farmacêutica é o principal requisito que sustenta a intercambialidade. TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO TESTE Bases para a necessidade da realização de testes de equivalência farmacêutica:
    35. 35. ↑ variabilidade no perfil de absorção do fármaco – Dificulta bioequivalência entre medicamentos diferentes ou mesmo em lotes do mesmo produto; Neste caso, um número maior de voluntários sadios devem ser utilizados nos testes de bioequivalência; Para determinar o nº de voluntários sadios a serem utilizados, deve-se fazer uso do coeficiente de variação (CV) do perfil de absorção descrito na literatura ou em estudos prévios. FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS Características de absorção do fármaco:
    36. 36. Planejamento do estudo de bioequivalência: FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS Equivalência farmacêutica Comparar os perfis de dissolução antes do teste de bioequivalência; Planejar as etapas é essencial para que se obtenham resultados seguros e confiáveis no estudo de bioequivalência.
    37. 37. Planejamento do estudo de bioequivalência: FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS Devem ser planejadas as etapas clínica, analítica e estatística para gerar bons resultados; Cronograma de coleta das amostras. Critérios de inclusão e exclusão que permitam selecionar voluntários saudáveis. Método de coleta, processamento, armazenamento e transporte das amostras.
    38. 38. Planejamento do estudo de bioequivalência: FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS Estabelecer analito a ser quantificado, matriz biológica e método de quantificação. Metodologia deve ser específica, visando minimizar erros. Deve validar toda a metodologia empregada, antes mesmo do início do estudo.
    39. 39. Planejamento do estudo de bioequivalência: FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS Inicia antes do estudo em si. Cálculo do nº de voluntários, lista de randomização. Tratamento dos dados gerados pela etapa analítica.
    40. 40. A implantação dos medicamentos genéricos tem colaborado para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência. A qualificação profissional Interação e o debate envolvendo autoridades e pesquisadores Regularização Universidades Na última década, a evolução dos aspectos técnicos da regulamentação brasileira na área de medicamentos, tendo como base princípios científicos, é inquestionável. CONSIDERAÇÕES FINAIS
    41. 41. CONSIDERAÇÕES FINAIS Além disso, as perspectivas reais de consolidação dos mecanismos de transformação do mercado farmacêutico nacional, nos próximos anos, requerem atitudes concretas e participação de todos os segmentos envolvidos como forma de garantir à população o acesso a medicamentos de qualidade assegurada a custos compatíveis.
    42. 42. Obrigado!

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