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Introdução à Química Farmacêutica
- 1. INTRODUÇÃO A QUÍMICA FARMACÊUTICA JULIANA AZEVEDO DA PAIXÃO Doutoranda em Química de Produtos Naturais- UFBA MSc em Recursos Genéticos Vegetais- UEFS Especialista em Farmacologia Clínica- AVM Farmacêutica-UFBA SALVADOR 2020
- 2. INTRODUÇÃO A QUÍMICA FARMACÊUTICA: Conceitos básicos • Química farmacêutica • Fármaco x droga x veneno • Classificação de fármacos • Alteração nos fármacos • Alvos terapêuticos • Mecanismo de ação • Descoberta e Planejamento de moléculas bioativas • Testes de atividade in vitro x in vivo • Fármacos
- 3. É a ciência que procura descobrir e desenvolver novos químicos que possam ser úteis como medicamentos. Envolve: SÍNTESE; RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA); FARMACÓFORO; ATIVIDADES BIOLÓGICAS; ETC... QUÍMICA FARMACÊUTICA:
- 4. QUÍMICA FARMACÊUTICA BIOQUÍMICA FARMACOLOGIA GENÉTICA COMPUTAÇÃO BIOLOGIA MOLECULAR QUÍMICA BIOLOGIA FÍSICA MATEMÁTICA ESTATÍSTICA QUÍMICA FARMACÊUTICA: Adaptado: Barreiro e Fraga, 2008
- 5. QUÍMICA FARMACÊUTICA: Química farmacêutica x Química medicinal • Planejamento e desenvolvimento de novos fármacos (NCE) • Estudo de REA dos fármacos existentes Ligação de H entre as OH do oseltamivir e um resíduo de aminoácido
- 6. FÁRMACO OU VENENO? • Venenos podem atuar como fármaco? (Paracelso 1493-1541) – Penicilina atua como veneno para as bactérias, etc. – Morfina em ↓doses é analgésico, em ↑doses veneno. FÁRMACO X DROGA X VENENO http://www.bbc.com/mundo/noticias/2013/10/131021_ciencia_medicamentos_hechos_de_veneno_botox_ch DOSE
- 7. CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS • Por efeito farmacológico: Ex: analgésicos; anti-psicóticos; anti-hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc. • Por estrutura química: têm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas, barbitúricos, opiáceos, esteróides, catecolaminas, etc. • Por sitio alvo: são compostos que atingem o mesmo sistema no corpo, usualmente envolvem um mensageiro químico; ex: anti-histaminico, colinergico, etc. • Por sitio de ação: são agrupados de acordo com enzima ou receptor com o qual interagem. http://cadernomedicina.blogspot.com.br/2015_04_01_archive.html
- 8. ALTERAÇÕES NOS FÁRMACOS • Modificações das propriedades físico químicas; • Melhoramento da biodisponibilidade; • Redução da toxicidade. Pequenas mudanças... Grandes diferenças. Digoxina R=OH Digitoxina R=H
- 9. ALTERAÇÕES NOS FÁRMACOS: Propriedades físico- químicas: • HIDROSSOLUBILIDADE • LIPOFILICIDADE MORFINA INSOLÚVEL EM ÁGUA COMERCIALIZADA COMO SAL PASSAGEM ATRAVÉS DA MEMBRANA montillo.dominiotemporario.com
- 10. ALVOS TERAPÊUTICOS • Proteínas (enzimas, receptores, canais iônicos) • Carboidratos • Lipídeos • Ácido nucléico INIBIDORES DE PLASMEPSINA II
- 11. MODELO DE INTERAÇÃO NO ALVO • Chave fechadura ou Encaixe Induzido http://docentes.esalq.usp.br/luagallo/enzimas.html ENCAIXE INDUZIDO: Mudança conformacional, sinalização, catálise e resposta biológica
- 12. MECANISMO DE AÇÃO • Mecanismo geral: Ação inespecífica: Não ocorre em um receptor específico (ex.:ANTIÁCIDOS); Ação específica: Ocorre através de uma interação com receptor específico. www.ierfh.org
- 13. MECANISMO DE AÇÃO • Agonista provoca o mesmo efeito da molécula endógena (substrato) • Antagonista bloqueia o efeito da molécula endógena (inibidor) http://www.blogdemedicina.com/neurologia/diferencia-entre-agonista-y-antagonista.htm
- 14. DESCOBERTA DE MOLÉCULAS BIOATIVAS • Recursos naturais; • Metabólitos secundários; • Úteis na saúde, alimentos, cosméticos etc.; • A biodiversidade do Brasil é fonte inestimável de produtos naturais; • Estudos fitoquímicos / ensaios biológicos. CRAGG, G. M.; NEWMAN, D. J. Natural products: A continuing source of novel drug leads. Biochimica Biophysica Acta. v. 1830, n. 6, p. 3670–
- 15. • 44% dos medicamentos foram desenvolvidos a partir de fontes naturais; • 252 substâncias que são consideradas básicas pela OMS, 11% são originadas a partir de plantas; • Maior parte dos medicamentos antitumorais e anti-infecciosos são obtidos de origem natural. BRASIL. Ministerio da Saude. Política nacional de plantas medicinais e fitoterápicos. Brasilia, DF, 2005. BUTLER, M. S. Natural products to drugs: natural product-derived compounds in clinical trials. Nat Prod Rep. v. 25, p. 475-516. 2008. Catharanthus roseus DESCOBERTA DE MOLÉCULAS BIOATIVAS
- 16. Química Combinatória: • Fonte de aproximadamente 70% dos fármacos; • Nexavar 1: aprovado pela FDA; • BAY - 43-9006; • Pequeno número de aprovações. PLESTICH, M. Compostos naturais biologicamente ativos. Biotecnologia, ciência e desenvolvimento. DESCOBERTA DE MOLÉCULAS BIOATIVAS
- 17. DESCOBERTA DE MOLÉCULAS BIOATIVAS Análise das entidades aprovadas 2006 -2010 • Antitumorais • Antibacterianos • Antifúngicos • Poucos antiparasitários. • Durante 30 anos de análise - metade são provenientes produtos naturais ou derivado.
- 18. PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS Adaptado: Barreiro e Fraga, 2008
- 19. PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS 1. Escolha da doença 2. Escolha do alvo do fármaco 3. Identificar os bioensaios 4. Encontrar o composto 5. Isolar e identificar o composto e determinar a sua estrutura 6. Identificar a relação entre a atividade e a estrutura (REAs): identificar o farmacóforo 7. Melhorar as interações com o alvo 1. Melhorar as propriedades farmacocinéticas 2. Estudo do metabolismo do fármaco 3. Patente 4. Testes de toxicidade 5. Processo de design e manufaturação 6. Ensaios pré-clínicos e clínicos 7. Medicamento
- 20. • A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo fármaco ou em melhorar os já existentes; • Os projetos de investigação tendem a ser direcionados a fármacos utilizados em países desenvolvidos, uma vez que é aí que se centra o poder econômico; • As doenças com maior número de fármacos de origem natural são antitumorais, antimicrobianos... PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS ictq.com.br
- 21. Descoberta dos sítios alvos das drogas • Definir se o alvo é um enzima, ou ácido nucleico ou um receptor e depois desenhar uma molécula para o receptor ou o inibidor para a proteína. • Exemplo do Prozac ( Principio ativo: fluoxetina) inibe a recaptação da serotonina ao ligar-se à sua proteína transportadora. É usado como antidepressivo. Esta descoberta foi feita ao acaso. PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS Fluoxetina
- 22. Identificar os bioensaios • Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar conclusões, dado que elevado número de compostos vão ser analisados. • Os testes podem ser • in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou • in vivo (em animais). PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS http://revistagalileu.globo.com/
- 23. • Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco em estudo com o objetivo de alivio ou solução dos sintomas. TESTES DE ATIVIDADE IN VIVO www.makeoverday.com.br
- 24. 1. É lento e causa sofrimento do animal; 2. Problemas de farmacocinética; 3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e difíceis de racionalizar; 4. Resultados diferentes podem ser observados em diferentes animais; exemplo ester-metil-penicilina que são hidrolisados no rato produzindo penicilina ativa mas não são hidrolisados no coelho nem no cão ou homem. Desvantagens TESTES DE ATIVIDADE IN VIVO www.labnetwork.com.br
- 25. • São usados tecidos específicos, células ou enzimas. • Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima; • Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua superfície o receptor. • A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a marcação radioativa do fármaco. • Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais. Ex: protease do HIV. TESTES DE ATIVIDADE IN VITRO m.megacurioso.com.br
- 26. FÁRMACOS Novos fármacos a partir dos já existentes 1. Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas com a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade terapêutica. Ex: captopril enalapril
- 27. 1. Penicilina 2. Viagra inicialmente testado para hipertensão e angina. Descobertas por acaso FÁRMACOS pe.tuhistory.com www.bancodasaude.com
- 28. Referências • G. L. PATRICK, “AN INTRODUCTION TO MEDICINAL CHEMISTRY”, 2ND EDITION, OXFORD UNIVERSITY PRESS, OXFORD, 2001. • C. R. GANELLIN AND S.M. ROBERTS, “MEDICINAL CHEMISTRY” 2ND EDITION,ACADEMIC PRESS, LONDON, 1993. • R. B. SILVERMAN, “ORGANIC CHEMISTRY OF DRUG DESIGN AND DRUG ACTION”, ACADEMIC PRESS, LONDON, 1992. • LISA PELTASON; PREETI IYER; JÜRGEN BAJORATH; J. CHEM. INF. MODEL. 2010, 50, 1021- 1033. • JOHN P. OVERINGTON, BISSAN AL-LAZIKANI AND ANDREW L. HOPKINS. NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY 5, 993-996 (DECEMBER 2006). • JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, V. 43, N. 3, 2000. • CRAGG, G. M.; NEWMAN, D. J. NATURAL PRODUCTS: A CONTINUING SOURCE OF NOVEL DRUG LEADS. BIOCHIMICA BIOPHYSICA ACTA. V. 1830, N. 6, P. 3670–3695, 2013. • EUROPEN OF JOURNAL PHARMACOLOGY, 553, 1-9, 2006. • ELIEZER J. BARREIRO; CARLOS ALBERTO M. FRAGA. QUÍMICA MEDICINAL - AS BASES MOLECULARES DA AÇÃO DOS FÁRMACOS. 2ª EDIÇÃO. EDITORA: ARTMED, 2008.
Notas do Editor
- paisagens de atividade são definidos por distribuições de potência e de similaridade de compostos ativos e refletir a natureza das relações estrutura-actividade (SARS). Tridimensionais paisagens de atividade (3D) são uma reminiscência de mapas topográficos e representações particularmente intuitivos de composto de similaridade e distribuição de potência. A partir das suas topologias, características SAR pode ser deduzida. Por conseguinte, os modelos teóricos paisagem idealizadas têm sido utilizados para racionalizar as características de SAR, mas as "verdadeiras" paisagens 3d actividade ainda não foram descritos em detalhe. Aqui nós apresentamos uma abordagem computacional para derivar paisagens aproximados atividade 3D para conjuntos de dados composto reais e analisar as representações da paisagem exemplares. Estas paisagens de atividade são gerados dentro de um quadro de referência consistente, para que possam ser comparados entre diferentes classes de actividade. Mostramos que as características de SAR de conjuntos de dados de compostos pode ser derivado a partir da topologia de modelos de paisagem. Uma correlação notável é observada entre os fenótipos globais SAR, atribuídos com base SAR pontuação descontinuidade e topologias paisagem característicos. Mostramos também que as representações moleculares diferentes podem alterar substancialmente a topologia de paisagens de atividade para um determinado conjunto de dados e modular a formação de falésias de actividade, que representam as características da paisagem mais proeminentes. Dependendo da escolha das representações molecular, compostos de formação de um penhasco íngreme atividade em uma determinada paisagem pode ser separado em outro e já não formam um penhasco. No entanto, a comparação das paisagens atividade alternativa torna possível concentrar em subconjuntos composto com elevado teor de informação SAR
- paisagens de atividade são definidos por distribuições de potência e de similaridade de compostos ativos e refletir a natureza das relações estrutura-actividade (SARS). Tridimensionais paisagens de atividade (3D) são uma reminiscência de mapas topográficos e representações particularmente intuitivos de composto de similaridade e distribuição de potência. A partir das suas topologias, características SAR pode ser deduzida. Por conseguinte, os modelos teóricos paisagem idealizadas têm sido utilizados para racionalizar as características de SAR, mas as "verdadeiras" paisagens 3d actividade ainda não foram descritos em detalhe. Aqui nós apresentamos uma abordagem computacional para derivar paisagens aproximados atividade 3D para conjuntos de dados composto reais e analisar as representações da paisagem exemplares. Estas paisagens de atividade são gerados dentro de um quadro de referência consistente, para que possam ser comparados entre diferentes classes de actividade. Mostramos que as características de SAR de conjuntos de dados de compostos pode ser derivado a partir da topologia de modelos de paisagem. Uma correlação notável é observada entre os fenótipos globais SAR, atribuídos com base SAR pontuação descontinuidade e topologias paisagem característicos. Mostramos também que as representações moleculares diferentes podem alterar substancialmente a topologia de paisagens de atividade para um determinado conjunto de dados e modular a formação de falésias de actividade, que representam as características da paisagem mais proeminentes. Dependendo da escolha das representações molecular, compostos de formação de um penhasco íngreme atividade em uma determinada paisagem pode ser separado em outro e já não formam um penhasco. No entanto, a comparação das paisagens atividade alternativa torna possível concentrar em subconjuntos composto com elevado teor de informação SAR
- Os produtos naturais são compostos orgânicos derivados de diversas fontes, tais como plantas, animais e microrganismos terrestres e marinhos. Estes produtos têm importante papel na medicina tradicional, devido aos seus componentes poderem ser utilizados para prevenção e tratamento de diversas enfermidades ao redor do mundo, além da possibilidade de uso nas diversas outras áreas, como agronomia, insumos para a indústria de alimentos, entre outros (SOUZA, 2008). De acordo com Oliveira (2009), o uso de plantas na recuperação da saúde ao decorrer dos tempos tem evoluído, desde as formas mais simples utilizadas pelos homens das cavernas, incluindo as formas sofisticadas de fabricação industrial dos medicamentos utilizados pelo homem moderno. Estudos fitoquímicos associados a ensaios biológicos representam uma abordagem alternativa na descoberta de novos fármacos e para o aproveitamento racional de elementos de nossa biodiversidade, tendo em vista que a variedade de plantas reflete a diversidade dos seus metabólitos secundários, concomitantemente o potencial terapêutico. O Brasil é detentor de uma fonte inestimável de recursos naturais para obtenção de fármacos. Contudo, nossas espécies nativas têm sido pouco estudadas quanto ao potencial farmacológico. O presente estudo tem como tema a caracterização química e testes de atividade biológica in vitro de espécies de Bromeliaceae. A família Bromeliaceae inclui aproximadamente 57 gêneros e cerca de 3000 espécies, que são divididas em subfamílias: Pitcairnioideae, Bromelioideae e Tillandsioideae. O Brasil abriga cerca de 40% do total de espécies de Bromeliaceae, sendo 40 gêneros registrados no território nacional. A espécie mais conhecida é o Ananas comosus, chamada de abacaxi, é uma das frutas tropicais mais populares do mundo. Comumente, algumas das plantas desta família são utilizadas para tratamento de diversas afecções, como: bronquites, aftas, tosses e inflamações em geral. Além de existir relatos da presença de bromelina, proteases de cisteína, metabólitos secundários como: triterpenos, esteroides, flavonoides, gliceróis, derivados do ácido cinâmico, entre outros. Tal estudo terá como objetivo conhecer a composição química e as atividades: antioxidante, acetilcolinesterásica e citotóxica de espécies de Bromeliaceae utilizando diferentes extratos, em parceria com a Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA).
- Os produtos naturais são compostos orgânicos derivados de diversas fontes, tais como plantas, animais e microrganismos terrestres e marinhos. Estes produtos têm importante papel na medicina tradicional, devido aos seus componentes poderem ser utilizados para prevenção e tratamento de diversas enfermidades ao redor do mundo, além da possibilidade de uso nas diversas outras áreas, como agronomia, insumos para a indústria de alimentos, entre outros (SOUZA, 2008). De acordo com Oliveira (2009), o uso de plantas na recuperação da saúde ao decorrer dos tempos tem evoluído, desde as formas mais simples utilizadas pelos homens das cavernas, incluindo as formas sofisticadas de fabricação industrial dos medicamentos utilizados pelo homem moderno. Estudos fitoquímicos associados a ensaios biológicos representam uma abordagem alternativa na descoberta de novos fármacos e para o aproveitamento racional de elementos de nossa biodiversidade, tendo em vista que a variedade de plantas reflete a diversidade dos seus metabólitos secundários, concomitantemente o potencial terapêutico. O Brasil é detentor de uma fonte inestimável de recursos naturais para obtenção de fármacos. Contudo, nossas espécies nativas têm sido pouco estudadas quanto ao potencial farmacológico. O presente estudo tem como tema a caracterização química e testes de atividade biológica in vitro de espécies de Bromeliaceae. A família Bromeliaceae inclui aproximadamente 57 gêneros e cerca de 3000 espécies, que são divididas em subfamílias: Pitcairnioideae, Bromelioideae e Tillandsioideae. O Brasil abriga cerca de 40% do total de espécies de Bromeliaceae, sendo 40 gêneros registrados no território nacional. A espécie mais conhecida é o Ananas comosus, chamada de abacaxi, é uma das frutas tropicais mais populares do mundo. Comumente, algumas das plantas desta família são utilizadas para tratamento de diversas afecções, como: bronquites, aftas, tosses e inflamações em geral. Além de existir relatos da presença de bromelina, proteases de cisteína, metabólitos secundários como: triterpenos, esteroides, flavonoides, gliceróis, derivados do ácido cinâmico, entre outros. Tal estudo terá como objetivo conhecer a composição química e as atividades: antioxidante, acetilcolinesterásica e citotóxica de espécies de Bromeliaceae utilizando diferentes extratos, em parceria com a Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA).
- Ex: broncodilatores são testados no músculo liso traqueal para ver se há contração;
- As penicilinas contêm um anel activo, o anel beta-lactâmico, que partilham com as cefalosporinas. As penicilinas contêm um núcleo comum a todas elas e uma região que varia conforme o subtipo. Todas penicilinas têm a mesma estrutura básica: ácido 6 aminopenicilanico, um anel tiazolidina unido a um anel beta lactamico que leva um grupo amino livre