Introdução e planejamento de fármacos

1. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
BIOISOSTERISMO, SIMPLIFICAÇAO E
HIBRIDAÇÃO
Prof Ronmilson Marques

2. ORIGEM DOS FÁRMACOS
 ACASO; (PENICILINA, 1929; DISSULFIRAM, 1948);
 TRIAGEM EMPÍRICA;
 EXTRAÇÃO DE PRINCÍPIOS ATIVOS DE FONTES NATURAIS;
 MODIFICAÇÃO MOLECULAR DE MEDICAMENTOS CONHECIDOS
(PLANEJAMENTO RACIONAL).

3. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
A descoberta de fármacos ao acaso foi sendo substituída pelo planejamento
racional baseado na estrutura do ligante natural ou na do biorreceptor.
N
S
COOH
O
N
O
H
N
N
H N
N
O
O
S
N
N
O
O
Fármacos obtidos ao acaso:
Benzilpenicilina
(antibacteriano)
Sildenafil
(usado na disfunção erétil)
N
N
NH2
N
H2
S
O
O NH2
metabolismo
N
H2
S
O
O NH2
Prontosil
(pró-fármaco)
Sulfanilamida
(fármaco antibacteriano)
Fármacos obtidos por triagem:
Taxol
(antineoplásico)

4. Planejamento de Fármacos
A abordagem para o desenho de fármacos depende do objetivo da pesquisa:
melhoria das propriedades farmacocinéticas (fármaco já existentes) ou
obtenção de um novo fármaco.
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
Pesquisa na literatura e síntese de análogos a partir das estruturas dos
substratos naturais das enzimas e agonistas dos receptores.
Fonte da imagem: https://ideiasradicais.com.br/wp-content/uploads/2019/07/maskarad.jpg
Fonte da imagem: https://www.researchgate.net/profile/Soleya_Dagnon/publication/298635749/figure/fig6/AS:614069841174530@1523417067726/Structures-of-
folic-acid-and-methotrexate.png

5. Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
Para a síntese destes análogos, são utilizadas estratégias da química
medicinal tais como:
 Bioisosterismo;
 Simplificação Molecular;
 Hibridação Molecular;
 Latenciação

6. Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Bioisosterismo
Fonte da imagem: https://slideplayer.com/slide/10412082/35/images/2/An+example+of+bioisosteres.jpg
Aminopirina
(analgésico carcinogênico)
Propilfenazona
(analgésico não-carcinogênico)

7. Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Simplificação Molecular
Retirado de Barreiro (2002)
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext
Morfina Peptidina

8. Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Simplificação Molecular
Retirado de Barreiro (2002)
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext

9. Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Hibridação Molecular
Araújo et al (2015)
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext

10. Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM BASEADA NO LIGANTE (ALVO BIOLÓGICO DESCONHECIDO)
 Latenciação
Araújo et al (2015)
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422002000700018&script=sci_arttext
dipivaloiladrenalina
O
O
C
H3
C
H3 CH3
O
O
CH3
C
H3
C
H3
OH
NH
CH3
esterases
O
H
O
H
OH
NH
CH3
adrenalina
córnea

11. Planejamento de Fármacos
 ABORDAGEM FISIOLÓGICA (ALVO BIOLÓGICO CONHECIDO)
Processo do mecanismo fisiopatológico como possibilidade de intervenção
terapêutico.
1. Escolha do Alvo Terapêutico
Fonte da imagem: https://jbpresshouse.com/wp-content/uploads/2015/08/Post_Alvo.png
Fonte da imagem: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-75572006000700011
Via do Ácido Araquidônico
A correta escolha do alvo terapêutico é crucial para o
sucesso da pesquisa. Para isto, é necessário
conhecer sua localização (extra ou intracelular) e
informação a respeito de sua estrutura que permita o
desenho de novos candidatos a fármacos.

12. Planejamento de Fármacos
 Abordagem Fisiológica
2. Uso da Química Computacional
Quando a estrutura do alvo é conhecida, técnicas
computacionais podem ser empregadas para o
desenho de estruturas que possam se ligar a ele.
Fonte da imagem: https://www.rcsb.org/3d-view/3N8X/1
Ciclooxigenase 2
Fonte da imagem: http://openzika.ufg.br/docking/?lang=pt-br
Docking Molecular

13. Planejamento de Fármacos

14. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
 Abordagem Fisiológica
3. Síntese dos Compostos Desenhados
N
C
S
R
1
+ N
H2 NH2
N
R
1
N
S
NH2
H H S
H
O
N
R
1
N
S
N
H H
S
H+
Fonte da imagem: https://enamine.net/images/services/Custom-Synthesis.jpg
Laboratório de Síntese Orgânica
Ao químico medicinal cabe a síntese dos compostos
propostos durante o planejamento.

15. Planejamento de Fármacos
4. Bioensaios:
 Abordagem Fisiológica
N N
S
N
H H
S
Compostos
sintetizados
Composto promissor
(ligante)
N N
S
N
H H
S
Composto ativo
(protótipo)
N N
S
N
H H
S
Composto promissor
(ligante)
Fonte da imagem: https://communalnews.com/wp-
content/uploads/2020/08/GCC-In-vitro-Diagnostic-Devices-Market3.jpeg
Fonte da imagem:
https://lh3.googleusercontent.com/proxy/ubMCX3iUP_bTl13al9ZvFdQ3Mbf0oc8q8WgUNg4RSOXZq0J90gk59oeC8EeCng
DtyCCApONOdClpJ8eV1qH35tkG0GVHZFT0AdSkasrH6Q

16. Planejamento de Fármacos
5. Otimização do Composto-Protótipo
 Abordagem Fisiológica
N N
S
N
H H
S
Compostos Análogos ao Composto-Protótipo
Verificação das contribuições
farmacofóricas de todas as partes do
protótipo, a fim de realizar
modificações que ampliem sua
diversidade estrutural (importante
para a patente).
N N
S
N
H H
S
F
N N
S
N
H H
S
N
N N
S
N
H H
S
Composto ativo
(protótipo)
O planejamento dos análogos pode
ser auxiliado por técnicas como
QSAR e a partir da imagem 3D do
biorreceptor.

17. Planejamento de Fármacos
5. Otimização do Composto-Protótipo
 Abordagem Fisiológica
Durante a fase de otimização, é importante também investigar quais modificações
devem ser feitas para melhoria das propriedades farmacocinéticas dos análogos,
facilitando sua posterior formulação.
O teste de toxidez subaguda permite a determinação da dose efetiva média (ED50) e
da dose letal média (LD50).
O teste de toxidez avalia alterações que possam ocorrer tanto em órgãos vitais
(fígado, pulmão e SNC) quanto em parâmetros bioquímicos (ureia, transaminases,
glicose etc).
O sucesso nessa fase faz com que o composto-protótipo passe a ser denominado
nova entidade química (NME’s).

19. Planejamento de Fármacos
 Abordagem Fisiológica
Pesquisa básica sobre o processo
patológico e suas causas.
Avaliação dos processos bioquímicos e
biológicos da doença e/ou sua causa
Escolha do alvo molecular para intervenção terapêutica
Desenho da via sintética para obtenção do composto-protótipo
Teste biológicos e toxicológicos iniciais Síntese dos análogos
A CADA CERCA DE 10 MIL COMPOSTOS, APENAS 1 CHEGA A SER
COMERCIALIZADO.
CERCA DE 10 ANOS COSTUMAM SER NECESSÁRIOS PARA QUE O FÁRMACO
CHEGUE AO PÚBLICO.

20. GRUPO FARMACOFÓRICO
• CONJUTNO DE CARACTERÍSTICAS ELETRÔNICAS E ESTÉRICAS QUE CARACTERIZAM
UM OU MAIS GRUPOS FUNCIONAIS OU SUBUNIDADES FUNCIONAIS;
• IMPORTANTES NO RECENHECIMENTO FARMACO-RECEPTOR;
• EFEITO FARMACOLÓGICO DESEJADO.
FARMACÓFORO
• NÃO É A REPRESENTAÇÃO DE UMA MOLÉCULA;
• NÃO É UM CONJUNTO DE GRUPOS FUNCIONAIS;
• REPRESENTA AS DIFERENTES CAPACIDADES DE INTERAÇÕES MOLECULARES DE
UMA GRUPO DE COMPOSTOS COM O ALVO BIOLÓGICO
• “FRAGMENTO MOLECULAR” DO FÁRMACO FUNDAMENTAL PARA A OBTENÇÃO DA
ATIVIDADE DESEJADA.

21. GRUPO FARMACOFÓRICO

22. GRUPO TOXICOFÓRICO
https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cloranfenicol6.htm
Dicloroacetamida (a) na estrutura do cloranfenicol
importante antibiótico inibidor da biossíntese de
proteínas em microrganismos patogênicos, foi
identificada como a principal unidade farmacofórica
deste fármaco.
Propriedades tóxicas
acentuadas, tendo sido
proscrito em diversos
países pelos severos
efeitos adversos que
provoca.

23. SUBUNIDADES POTENCIALMENTE
TOXICOFÓRICAS
Distintas reatividades e muitos deles estão presentes em fármacos consagrados como arilaminas,
isoxazolas, alcinos, entre outros. Entretanto, estes fragmentos, quando integrando a estrutura de
fármacos, estão geralmente substituídos ou localizados em regiões da molécula estericamente
protegidas, o que previne sua ativação metabólica.

24. SUBUNIDADES POTENCIALMENTE
TOXICOFÓRICAS

25. BIOISOSTERISMO
• COMPOSTOS OU SUBUNIDADES DE MOLÉCULAS BIOATIVAS
QUE APRESENAM SEMELHANÇA QUANTO:
– VOLUMES MOLECULARES
– FORMAS ESTRUTURAIS
– DISTRIBUIÇÕES ELETRÔNICAS
– PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS
OBS: ATIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES
• ESTRATÉGIA MODIFICAÇÃO MOLECULAR ► PROTÓTIPO
• APLICAÇÕES
– MELHORIAS NAS ETAPAS FARMACOCINÉTICAS E/OU FARMACODINÂMICAS
– CONTORNAR AS BARREIRAS PATENTÁRIAS – BUSCA DE ANÁLOGOS
IMEDIATOS

26. BIOISOSTERISMO
• 1919 ► LANGMUIR ► ISOSTERISMO
– COMPORTAMENTO QUÍMICO E REATIVIDADE DE SUBSTÂNCIAS COM MESMO NÚMERO DE ELETRONS DE VALENCIA
(N2 E CO)
• 1951 ► FRIEDMAN ► BIOISOSTERISMO
– SUBSTÂNCIAS ESTRUTURALMENTE RELACIONADAS COM PROPRIEDADES BIOLÓGICAS SEMELHANTES OU CONTRÁRIAS
PARA O MÊS ALVO TERAPEUTICO
• FERRAMENTA INICIALMENTE EMPREGADA ► REGRA DO HIDRETO DE GRIMM

27. BIOISOSTERISMO
• 1970 – ALFRED BURGER
CLASSIFICAÇAO
– CLÁSSICO
• VALENCIA DOS ATÔMOS ,
GRUPAMENTOS OU RADICAIS
• ANEIS AROMÁTICOS OU ALICICLICOS
– NÃO-CLÁSSICO
• GRUPOS FUNCIONAIS COM
PROPRIEDADES ESTRUTURAIS
SEMELHANTES
• RETROISOSTERISMO.
• SITIOS DE INTERAÇÕES EQUIVAENTES
COM BIORRECEPTORES (BIÓFOROS)
• INTRODUÇÃO OU ABERTURA DE
ANEIS

29. BIOISOSTERISMO
• PRINCIPAIS FATORES NA SUBSTITUIÇÃO
BIOISOSTÉRICA:
– TAMANHO E VOLUME MOLECULAR
– DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA
– GRAU DE HIBRIDIZAÇÃO
– POLARIZABILIDADE
– ANGULOS DE LIGAÇÃO
– EFEITOS INDUTIVOS E MESOMÉRICOS
– SOLUBILIDADE DOS COMPOSTOS
BIOISOSTÉRICOS(PROPRIEDADE FÍSICO-QUIMICA)
– REATIVIDADE DE GRUPOS FUNCIONAIS OU SUBUNIDADES
BIOISOSTÉRICAS (BIOTRANSFORMAÇÃO)
– FATORES CONFORMACIONAIS

30. BIOISOSTERISMO
• ATENÇÃO: GRUPOS FUNCIONAIS MONOVALENTES ISOTÉRICOS PODEM
ALTERAR SIGNIFICANTEMENTE OS ASPECTOS FÍSICO-QUÍMICOS BEM
COMO A ATIVIDADE FARMACOLÓGICA.
pKa=10 pKa=4.6
ALTERAÇÃO DRÁSTICA DO PKA ► ALTERAÇÕES NO PERFIL FARMACOCINÉTICO DOS
ISÓSTEROS ► SOLUBILIDADE E REATIVIDADE

31. SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
• SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR ► OBTENÇÃO DE COMPOSTOS
ESTRUTURALMENTE MAIS SIMPLES
• A PARTIR DE PROTÓTIPOS NATURAIS ATIVOS, ESTRUTURALMENTE
COMPLEXOS.
• NO INÍCIO ► EMPIRICAMENTE, SEM O PRÉVIO CONHECIMENTO DAS
DIFERENTES CONTRIBUIÇÕES FARMACOFÓRICAS;
• ATUALMENTE ► EMPREGO RACIONAL DA TÉCNICA ↔ RESERVANDO AS
SUB-UNIDADES FARMACOFÓRICAS:

32. QUAIS ASPECTOS DEVEM SER
CONSIDERADOS
• COMPOSTOS DE FONTES NATURAIS, GERAMENTE SÃO COMPLEXOS E DIFICEIS DE
SEREM OBTIDOS SINTETICAMENTE
• SIMPLIFICANDO AS MOLÉCULAS PODEMOS OBTER ANALOGOS SINTÉTICOS DE
MODO MAIS FÁCIL, RÁPIDO E MENOS ONEROSO.
• MOLÉCULAS MAIS SIMPLES PODEM SE “ENCAIXAR” MELHOR NOS SITIO DE
LIGAÇÃO E OTIMIZAR A ATIVIDADE FARMACOLÓGICA.
• ESTRUTURAS MENOS COMPLEXAS PODEM APRESENTAR MELHOR SELETIVIDADE E
MENOR TOXICIDADE → REMOÇÃO DE GRUPOS FUNCIONAIS ESPECÍFICOS
• MANUTENÇÃO DOS GRUPOS FARMACOFÓRICOS E REMOÇÃO DE GRUPOS
DESNECESSÁRIOS
OH
NHMe
HOOC
Ph
Cl
Drug
OH
NHMe
Ph Drug

33. EXEMPLOS
• ALCALÓIDES ► ORIGINARAM IMPORTANTES FÁRMACOS, PELO EMPREGO,
AINDA EMPÍRICO, À ÉPOCA, DA ESTRATÉGIA DE SIMPLIFICAÇÃO
MOLECULAR DO PRODUTO NATURAL PROTÓTIPO.
morfina petidina
SISTEMA PIPERIDÍNICO - GRUPO FARMACOFÓRICO CLÁSSICO DOS
HIPNOANALGÉSICOS OPIÁCEOS

34. Excess ring
HO
O
HO
N CH3
H
H
Morphine
HO
N CH3
H
H
Levorphanol
HO
Me
Me
N CH3
H
H
Metazocine
REMOÇÃO DO EXCESSO DE ANEIS
Excess functional groups
HO
O
HO
N CH3
H
H
Morphine
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
A
OH
OH
N
CH3
B
N
CH3
OH
OH
C
OH
OH
N
CH3
D
N
CH3
H
OH
OH
GLIPINE
OH
CH3 OH
H3C
N
CH3
Pharmacophore
GLIPINE
OH
CH3 OH
H3C
N
CH3

40. ATENÇÃO!
•SIMPLIFICAÇÃO EXCESSIVA PODE RESULTAR EM DIMINUIÇÃO DE
ATIVIDADE E SELETIVIDADE
• MOLÉCULAS MAIS SIMPLES APRESENTAM MAIOR NÚMERO DE
CONFÔMEROS.
• PROVAVELMENTE AS MOLÉCULAS PODERÃO INTERAGIR COM
OUTROS ALVOS BIOLÓGICOS
• RESULTANDO NO AUMENTO DE EFEITOS ADVERSOS.
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

41. Target binding site

42. Target binding site

43. Target binding site
Rotatable bonds

44. Target binding site
Rotatable bonds

45. Target binding site
Rotatable bonds

46. Target binding site
Rotatable bonds

47. Target binding site
Rotatable bonds

48. Target binding site
Rotatable bonds

49. Target binding site
Rotatable bonds

50. Target binding site
Rotatable bonds

51. Target binding site
Rotatable bonds

52. Target binding site
Rotatable bonds

53. Target binding site
Rotatable bonds

54. Different binding site leading to side effects
Rotatable bonds

55. MORPHINE
SIMPLIFICATION
C
C
C
C
C
C
O
N

56. LEVORPHANOL
SIMPLIFICATION
C
C
C
C
C
C
O
N

57. LEVORPHANOL
SIMPLIFICATION
C
C
C
C
C
C
O
N

58. METAZOCINE
SIMPLIFICATION
C
C
C
C
C
C
O
N

59. C
C
C
C
C
C
O
N
OVERSIMPLIFICATION

60. C
C
C
C
C
C
O
N
OVERSIMPLIFICATION
TYRAMINE

61. C
C
C
C
C
C
O
N
OVERSIMPLIFICATION
AMPHETAMINE

62. HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
• ESTRATÉGIA DE PLANEJAMENTO DE FÁRMACO BASEADA NA IDENTIFICAÇÃO DOS
GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS DE DUAS OU MAIS MOLÉCULAS E JUNTÁ-LOS EM UMA
SÓ
• DESENVOLVIMENTO DE UM COMPOSTO HÍBRIDO QUE MANTEM AS CARACTERÍSTICAS
PREVIAMENTE SELECIONADA DOS COMPOSTOS ISOLADOS.
• O AUMENTO DA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA GERALMENTE É O RESULTADO ESPERADO DE
UMA HIBRIDAÇÃOMOLECULAR