Embora os fatores etiológicos da síndrome de Down ainda não estejam totalmente esclarecidos, a associação entre idade materna avançada e trissomia é o fator mais importante nas doenças cromossômicas humanas. Genes envolvidos no metabolismo do folato têm sido alvos de investigação, já que participam do processo de metilação do DNA que influencia na segregação cromossômica. O diagnóstico pré-natal é a forma eficaz de detectá-la precocemente e o aconselhamento gen

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Recentes avanços moleculares e aspectos genético-clínicos em síndrome de Down
Recent molecular advances and aspects of clinical genetics in Down syndrome
Érika Cristina Pavarino-Bertelli
Doutora em Genética.
Joice Matos Biselli
Licenciada em Ciências Biológicas.
Mariângela Torreglosa Ruiz
Mestre em Ciências Biológicas.
Eny Maria Goloni-Bertollo
Doutora em Genética.
Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP).
Departamento de Biologia Molecular.
Unidade de Pesquisa em Genética e Biologia Molecular (UPGEM).
Av. Brigadeiro Faria Lima, 5416 - Bloco U-6
CEP: 15090-000 - São José do Rio Preto - SP
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Recebido para publicação em 05/2005.
Aceito em 06/2005.
© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.
Unitermos: trissomia do 21, síndrome de Down, rastreamento pré-natal, aconselhamento genético, não disjunção cromossômica.
Unterms: trisomy 21, Down syndrome, neonatal screening, genetic counseling, genetic nondisjunction.
Sumário
Embora os fatores etiológicos da síndrome de Down ainda não estejam totalmente esclarecidos, a associação entre idade materna
avançada e trissomia é o fator mais importante nas doenças cromossômicas humanas. Genes envolvidos no metabolismo do folato
têm sido alvos de investigação, já que participam do processo de metilação do DNA que influencia na segregação cromossômica. Em
relação ao fenótipo, genes presentes no cromossomo 21 já foram relacionados com as características clínicas da síndrome. O
diagnóstico pré-natal é a forma eficaz de detectá-la precocemente e o aconselhamento genético é importante para fornecer os
riscos de recorrência, as opções da medicina e apoio psicoterapêutico.
O artigo proporciona uma visão geral dos aspectos genético-clínicos da síndrome de Down e apresenta os avanços moleculares
relacionados à sua expressão fenotípica e a não disjunção cromossômica, destacando a importância do aconselhamento genético e
diagnóstico pré-natal.
Sumary
Although etiological factors of Down syndrome are not totally understood yet, the association between advanced maternal age and
trisomy is the most important factor in human chromosomal diseases. Genes involved in the folate metabolism have been the
object of investigation, because they participate in the DNA methylation process that influences chromosomal segregation.
Additionally, genes in chromosome 21 have already been associated to the clinical characteristics of the phenotype. Prenatal
diagnosis is an efficient method of early detection and genetic counseling is important to discuss the risk of recurrence and medical
options and to give psychotherapeutic support.
This article provides an overview of the aspects of clinical genetics of Down syndrome and presents the recent molecular advances
in respect to its phenotypic expression and non-chromosomal disjunction, stressing the importance of genetic counseling and
prenatal diagnosis.
Numeração de páginas na revista impressa: 401 à 408
Resumo
Embora os fatores etiológicos da síndrome de Down ainda não estejam totalmente esclarecidos, a associação entre idade materna
avançada e trissomia é o fator mais importante nas doenças cromossômicas humanas. Genes envolvidos no metabolismo do folato
têm sido alvos de investigação, já que participam do processo de metilação do DNA que influencia na segregação cromossômica. Em
relação ao fenótipo, genes presentes no cromossomo 21 já foram relacionados com as características clínicas da síndrome. O
diagnóstico pré-natal é a forma eficaz de detectá-la precocemente e o aconselhamento genético é importante para fornecer os
riscos de recorrência, as opções da medicina e apoio psicoterapêutico.
O artigo proporciona uma visão geral dos aspectos genético-clínicos da síndrome de Down e apresenta os avanços moleculares
relacionados à sua expressão fenotípica e a não disjunção cromossômica, destacando a importância do aconselhamento genético e
diagnóstico pré-natal.
Aspectos clínicos
A síndrome de Down (SD), descrita em 1866, pelo médico britânico Jonh Langdon Down, é uma doença genética complexa com
prevalência populacional média de 1:700 recém-nascidos. Apresenta uma combinação particular de características fenotípicas e
atraso do desenvolvimento neuropsicomotor. O comprometimento intelectual é uma característica observada em todos os casos e os
aspectos clínicos mais freqüentes incluem hipotonia muscular (99%), fissura palpebral oblíqua (90%), microcefalia (85%), occipital
achatado (80%), hiperextensão articular (80%), mãos largas com dedos curtos (70%), baixa estatura (60%), clinodactilia do
quinto dedo (50%), epicanto (40%), orelhas de implantação baixa (50%), prega palmar única (40%), instabilidade atlanto-axial
(15%) e instabilidade rótulo-femural (10%)(1). Em média, 40% a 60% das crianças com a síndrome apresentam cardiopatias
congênitas, tais como comunicação interventricular, comunicação interatrial, tetralogia de Fallot, persistência do canal arterial e
defeito do septo atrioventricular(2,3). Malformações no trato gastrointestinal, como estenose duodenal, ocorrem com menor
freqüência(4). Observa-se também problemas oftalmológicos, como erros de refração (35% a 76%), estrabismo (27% a 57%),
nistagmo (20%), entre outros. Cerca de 38% a 78% dos casos com SD apresentam perda auditiva, que pode ser condutiva,
sensorial ou mista. Disfunção da tireóide, particularmente o hipotireoidismo, anomalias gengivais e periodontais e hipogonadismo
são mais freqüentes em indivíduos com a SD do que na população geral(5). Crianças com SD podem estar predispostas à obstrução
das vias aéreas superiores em virtude da hipoplasia da face e de estruturas hipofaringeanas e da hipotonia generalizada(6). O
desenvolvimento das características sexuais secundárias na SD é similar a de outros adolescentes. A ovogênese fetal das mulheres
com a síndrome parece ser normal e, portanto, elas possuem capacidade de reprodução. Por outro lado, os homens têm a
capacidade reprodutiva diminuída, mostrando histologia testicular compatível com oligospermia. Além disso, o hipogonadismo é uma
das características freqüentemente observadas nesses indivíduos(7).
Outros aspectos clínicos importantes da SD incluem deficiência imunológica, risco aumentado para leucemias específicas(8) e
manifestação precoce da doença de Alzheimer(9).
Aspectos citogenéticos e moleculares
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2. A SD pode resultar de três fundamentais tipos de anormalidades cromossômicas: trissomia simples, representada pela presença de
uma cópia extra do cromossomo 21, decorrente da não disjunção meiótica, que está presente em 95% dos casos; translocação, com
ocorrência de 4%, resultante da segregação não balanceada de uma translocação envolvendo principalmente os cromossomos 14 e
21 e mosaicismo, presente em 1% dos casos, caracterizado por pelo menos duas populações de células diferentes no mesmo
indivíduo (um percentual de células com 46 cromossomos e outro percentual com 47 cromossomos)(10).
Embora os fatores etiológicos da SD ainda não estejam totalmente esclarecidos, a associação entre a idade materna avançada e a
trissomia é o fator mais importante nas doenças cromossômicas humanas. Entre mulheres com 25 anos de idade, aproximadamente
2% de todas as gestações são trissômicas; naquelas com 36 anos este valor aumenta para 10% e na idade de 42 anos é superior a
33%(11). A média da idade materna é mais elevada nos casos de trissomia simples do que naqueles de translocação(12). Nestes
últimos casos, o cromossomo 21 extra é geralmente decorrente da translocação envolvendo os cromossomos 14 e 21 [t(14;21)],
que ocorre antes do crossing-over na meiose I(13). Nos casos de translocação entre os cromossomos 21 [t(21; 21)], o cromossomo
anormal é, na maioria das vezes, resultante da duplicação do braço longo do 21 (isocromossomo 21q), resultante de uma falha de
separação das cromátides na meiose II ou das cromátides irmãs no início da mitose(14).
A grande maioria dos casos com trissomia simples do cromossomo 21 é decorrente de não disjunção cromossômica na meiose
materna. Aproximadamente 90% dos casos envolvem um cromossomo adicional materno, cerca de 10% resultam da não disjunção
meiótica paterna e uma pequena proporção (1,8%) é atribuída a não disjunção mitótica pós-zigótica(15,16).
Estudos utilizando marcadores pericentroméricos para inferir o estágio da meiose em que ocorre a não disjunção mostraram que
aproximadamente 70% dos erros maternos ocorrem durante a meiose I, enquanto os outros 30% ocorrem durante a meiose
II(15-17).
Interessantemente, as trissomias cromossômicas têm sido associadas a alterações no processo de recombinação genética
(crossing-over) que ocorre durante as divisões celulares(18). Warren et al.(19) forneceram a primeira evidência desta associação
quando relataram níveis reduzidos de recombinação genética na região cromossômica proximal do cromossomo 21, durante a
meiose I, e conseqüente trissomia deste cromossomo. É possível que a ausência de recombinação nesta região estabeleça
configurações cromossômicas "vulneráveis" que podem interferir na segregação tanto na meiose I como na meiose II ou,
possivelmente, nas duas divisões(15,17). Assim, um modelo de dois eventos para a não disjunção cromossômica foi proposto, em
que o primeiro passo, que envolve a redução da recombinação genética durante a meiose I, estabeleceria configurações
cromossômicas suscetíveis à não disjunção. Nas mulheres a meiose I, e conseqüentemente este evento, ocorre na fase fetal. O
segundo, dependente da idade, compreenderia o processamento anormal destas configurações levando à não disjunção
cromossômica em decorrência da degradação do processo meiótico (falha em componentes das fibras do fuso, em proteínas de
coesão das cromátides irmãs ou em proteínas de controle checkpoints) associado à idade materna avançada(18).
Stein et al.(20) também propuseram a existência de um mecanismo materno intrínseco de triagem de gestações com aneuploidias
que escapam da detecção no estágio pré-zigótico. Segundo estes autores, este processo ocorre durante a primeira divisão mitótica
do zigoto e se torna menos eficiente com a idade materna avançada.
Outras hipóteses relacionadas à etiologia da SD já foram levantadas. Considerando que um pequeno número de ovócitos
aneuplóides já está presente na linhagem germinativa antes da meiose, decorrentes de não disjunção mitótica durante o
desenvolvimento fetal, Zheng e Byers(21) propuseram a existência de um mecanismo que favorece a maturação e utilização de
ovócitos normais no início da vida reprodutiva preferencialmente aos ovócitos aneuplóides resultantes da não disjunção mitótica.
Assim, a freqüência elevada da SD na idade materna avançada resultaria da utilização de uma pequena fração de ovócitos
aneuplóides nos estágios avançados da vida reprodutiva, remanescentes da seleção contra a maturação após muitos ciclos.
Em 1992, foi sugerida por Gaulden et al.(22) a hipótese da microcirculação comprometida para explicar a ocorrência de
aneuploidias em ovócitos primários e secundários. A hipótese propõe que inicialmente um desequilíbrio hormonal causa uma
microvascularização deficiente ao redor dos folículos maduros e em processo de maturação. A resultante diminuição no tamanho
dos capilares perifoliculares reduz o volume de sangue que circula na área, levando a uma oxigenação deficiente e a um aumento
concomitante de dióxido de carbono e produtos anaeróbicos, como ácido lático, dentro do folículo. Isso provoca diminuição no pH do
ovócito, que diminui o tamanho do fuso, com deslocamento e não disjunção cromossômica. Isso poderia explicar a ocorrência de
filhos com SD em mulheres de qualquer idade(22).
Um modelo proposto por Avramopoulos et al.(23), em 1996, examinou um possível papel dos alelos da apoliproteína e no
desenvolvimento dos ovócitos, complementando a hipótese de Gaulden(22). Uma alta freqüência de alelos e4 foi identificada em
mães jovens com erros na meiose II. As portadoras desse alelo têm uma taxa de colesterol aumentada no plasma, que é fortemente
associado à aterosclerose. Eles sugerem que nessas mães a aterosclerose se desenvolve na microvascularização em torno dos
folículos em amadurecimento, levando a uma deficiência de oxigênio no interior do folículo.
Alguns estudos sugerem que fatores envolvendo genótipos e nutrição podem ser a base da suscetibilidade à não disjunção e,
portanto, da trissomia do 21. Há uma ampla evidência de que a hipometilação do DNA está associada com a instabilidade
cromossômica e a segregação anormal, e estudos in vivo têm relacionado a hipometilação com a deficiência da ingestão de folato e
metil(24,25).
O risco materno para a SD tem sido relacionado ao metabolismo anormal do folato, o que pode ser explicado, em parte, pela
alteração no gene metilenotetraidrofolato- redutase (MTHFR)(25). A enzima MTHFR atua na regulação das reações de metilação
celulares (Figura 1), catalisando a conversão do 5,10 metilenotetraidrofolato para 5-metiltetraidrofolato, a principal forma
circulante do folato, que é exigida para a remetilação da homocisteína (Hcy) para metionina. Esta reação é importante para a
síntese de S-adenosilmetionina (SAM), o maior doador de metil intracelular para reações de metilação do DNA, proteínas e lipídios.
Um aumento na Hcy e uma diminuição da proporção de SAM para S-adenosil-homocisteína (SAH), decorrente de alterações no gene
MTHFR, têm sido associados à hipometilação do DNA. Assim, a hipometilação do DNA como resultado do metabolismo anormal do
folato poderá aumentar a probabilidade de não disjunção cromossômica(26).
Um polimorfismo no gene MTHFR, a substituição de citosina para timina no nucleotídeo 677 (C677T) que resulta na alteração da
alanina por valina, está associado com o aumento da termolabilidade da enzima que leva a uma redução de 50% de sua atividade
normal(27).
Alguns estudos têm mostrado freqüências significantemente maiores do alelo 677T em mães de crianças com SD comparadas às
mães-controle(26,28,29). Além disso, um aumento significante na concentração de Hcy plasmática e citotoxicidade dos linfócitos
aumentada ao metotrexato, indicadores do estado funcional do folato, sugerem que o metabolismo do folato é anormal nas mães de
crianças com SD(26).
Interessantemente, a elevada prevalência do polimorfismo MTHFR na população e o baixo risco de ocorrência da SD sugerem que
somente a alteração no gene MTHFR não é suficiente para causar a síndrome, que alterações multifatoriais gene-ambiente podem
estar envolvidas. Desse modo, interações entre dieta e genótipo ou entre genótipos podem afetar negativamente o metabolismo do
folato e a remetilação da homocisteína para metionina(26). Esta observação poderia explicar a ausência de associação entre o
polimorfismo C677T e a SD em outros estudos realizados em diferentes populações, incluindo a francesa e a italiana, em que a alta
ingestão de folato pode neutralizar o impacto metabólico do polimorfismo(25,30-32).
Atuando também no metabolismo da Hcy, a enzima metionina sintase redutase (MTRR), produzida pelo gene MTRR, catalisa a
remetilação da Hcy para metionina (Figura 1). Este gene se apresenta polimórfico no nucleotídeo 66 do DNAc, uma substituição de
adenina por guanina (A66G), causando a substituição de uma isoleucina para metionina na proteína(25,31). Este polimorfismo
também tem sido associado ao risco aumentado para a SD, uma vez que a enzima MTRR fornece grupos metil para a metilação do
DNA e, segundo Hobbs et al., a presença combinada de MTHFR mutante e mutação homozigota em MTRR aumentam este
risco(25,28).
Uma vez que as enzimas MTHFR e MTRR requerem folato e vitamina B12, respectivamente, para manter a reação da metionina
sintase, o impacto metabólico de ambos os polimorfismos é aumentado por baixos níveis de folato ou vitamina B12(28). A
associação entre os polimorfismos nesses genes e SD sugestiona a possibilidade de que estratégias preventivas relativamente
simples, como suplementação com ácido fólico e vitamina B12, poderiam superar o risco de não disjunção associado a genótipos
suscetíveis(18). No entanto, em caso de erros na meiose I, os resultados da suplementação seriam visíveis somente na segunda
geração, uma vez que estes erros ocorrem no ovário fetal. Diferentemente da meiose I, os possíveis benefícios trazidos pela
suplementação em caso de erros na meiose II seriam perceptíveis já na primeira geração, uma vez que estes erros ocorrem entre o
término da meiose I e o final da fertilização(18,33).
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3. Figura 1 - Atuação das enzimas MTHFR e MTRR no metabolismo do folato (Hobbs et al.(28), com modificações).
Desde 1992, a suplementação de 0,4 mg de ácido fólico diários é recomendada para mulheres no período periconcepcional para
redução do risco de defeitos do tubo neural na prole(34). Estudo realizado por Wald et al.(35) demonstrou que dosagens maiores
poderiam conferir um benefício mais amplo na redução deste risco, atingindo 85% quando utilizados 5 mg diários comparado a uma
redução de 36% com a suplementação de 0,4 mg/dia. Em famílias com risco para esta malformação foi evidenciada freqüência
elevada de casos com SD e vice-versa(36). Segundo estes autores(36), é provável que 5 mg de ácido fólico diários sejam, então,
necessários para a redução do risco da ocorrência da SD. Além disso, foi demonstrado que a instabilidade genômica é minimizada
quando valores de folato plasmático estão acima de 34 nmol/L e de Hcy menores que 7,5 mmol/L, concentrações estas atingidas
somente com ingestão de doses superiores a 0,4 mg de ácido fólico diários(37).
Uma diminuição dos níveis de Hcy plasmática total também foi observada por Liu et al.(38) em pacientes com doença cardiovascular
sob suplementação diária com 5 mg de ácido fólico, com duração de oito semanas. No grupo de pacientes que apresentavam o
genótipo CT e naqueles portadores do alelo T (grupo combinado de pacientes que apresentavam os genótipos TT e CT) para o
polimorfismo C677T no gene MTHFR, a redução dos níveis de Hcy foi significante, o que sugere que este polimorfismo pode estar
envolvido na diminuição dos níveis de Hcy plasmática como efeito da suplementação com altas doses de ácido fólico.
Vale salientar que o governo federal brasileiro aprovou, em 2002, a fortificação da farinha de trigo e de milho com ácido fólico e
ferro. Cada 100 g de farinha de milho e de trigo deve conter 150 mg de ácido fólico e 4,2 mg de ferro(39).
*Nomenclatura dos genes em inglês (www.ncbi.nlm.nih.gov/LocusLink).
Genes do cromossomo 21
O cromossomo 21 representa cerca de 1% a 1,5% do genoma humano(40). Desde a descoberta, em 1959, de que a SD ocorre
devido a três cópias do cromossomo 21(41), cerca de 20 loci foram mapeados no braço longo deste cromossomo e a estrutura do
cromossomo e o conteúdo dos genes têm sido intensamente investigados. No ano de 2000, Hattori et al.(40) descreveram a
seqüência deste cromossomo e foram identificados 225 genes (127 conhecidos e 98 preditos) e 59 pseudogenes. O conteúdo de
genes do cromossomo 21 está agora estimado em 329, incluindo 165 genes confirmados experimentalmente, 150 modelos de genes
baseados em bancos de dados de seqüências-alvo expressas (ESTs) e 14 predições computacionais(5).
Considerando que a translocação cromossômica responsável pela SD envolve o braço longo do 21 (21q), é provável que este braço
em excesso caracterize a SD, não havendo, portanto, a necessidade de uma trissomia completa do cromossomo 21 para o
desenvolvimento do fenótipo Down(42). O segmento 21q22.2 é referido como região crítica para a SD (DSCR - Down syndrome
chromosomal region) e contém genes relacionados ao fenótipo da síndrome(43). O braço curto deste cromossomo acrocêntrico
(21p) consiste basicamente de uma região organizadora de nucléolo (RON) que contém várias cópias de genes que codificam RNA
ribossômico e uma região mais proximal contendo seqüências altamente repetitivas. Os poucos genes localizados no 21p não
parecem ser essenciais para o desenvolvimento normal do indivíduo(44).
A síntese excessiva de múltiplos produtos derivados da expressão elevada de genes presentes no cromossomo 21 é considerada
responsável pelas características dismórficas e pela patogênese de anormalidades neurológicas, imunológicas, endócrinas e
bioquímicas que são características da SD(45).
Dados sobre camundongos transgênicos indicam que somente um grupo de genes pode estar envolvido no fenótipo da
síndrome(46). Embora seja difícil selecionar genes candidatos para esses fenótipos, alguns produtos de genes podem ser mais
sensíveis ao desequilíbrio na dosagem gênica do que outros(40). O controle bem-sucedido de problemas clínicos e farmacológicos de
pacientes com SD é o maior desafio médico e depende do entendimento do metabolismo desbalanceado induzido pela expressão
elevada desses genes que constituem o cromossomo 21(45).
Dentre os genes presentes no 21q, podem ser destacados alguns descritos na literatura e relacionados com vários fenótipos da
síndrome, a maioria deles exercendo influência na estrutura ou função do sistema nervoso central. Diversos estudos sugerem que
pelo menos 15 desses genes podem ter um papel na neuropatogênese da síndrome, além de outros envolvidos nas cardiopatias, tais
como o gene DSCAM (Down syndrome cell adhesion molecule) e o SH3BGR (SH3 domain binding glutamic acid-rich protein)(48,56)
(Tabela 1).
Aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal
O aconselhamento genético pode ser definido como um processo de comunicação sobre o risco de recorrência familial de anomalias
genéticas, com a finalidade de fornecer a indivíduos ou famílias ampla compreensão de todas as implicações relacionadas à doença
genética em discussão, as opções que a medicina atual oferece para a terapêutica ou para a diminuição dos riscos de ocorrência ou
recorrência da doença, isso é, para a sua profilaxia e apoio psicoterapêutico(57).
Para que o aconselhamento genético seja preciso se deve determinar, em cada paciente, se a SD ocorre devido à presença de três
cromossomos livres (trissomia simples) ou de dois livres e um translocado (translocação). A trissomia simples geralmente não se
repete nos outros filhos do casal, enquanto a translocação pode ser recorrente. O exame citogenético (cariótipo) é fundamental
para orientar o aconselhamento genético, pois o risco de recorrência difere muito nos dois casos(1).
Para estabelecer o risco de recorrência da SD é muito importante conhecer o cariótipo dos pais do indivíduo afetado, pois se um
deles possuir uma translocação, a probabilidade de ter outro filho com SD é de 20% a 25%, desde que não seja portador de
translocação equilibrada 21/21, já que neste caso o risco de recorrência seria de 100%(1). O risco de recorrência para pais de uma
criança com trissomia simples do cromossomo 21 terem um filho subseqüente com essa alteração cromossômica é similar ao da
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4. população da sua faixa etária(57), já que esta é geralmente causada por não disjunção meiótica, um acidente que ocorre na
formação do gameta, e o mais provável é que não se repita em outros filhos do mesmo casal(1).
Em relação à expectativa de vida, houve um aumento acentuado para pacientes com SD devido ao arsenal terapêutico atualmente à
disposição dos médicos. Na década de 50, a expectativa de vida para esses pacientes era de 12 a 18 anos. Um estudo feito na
Austrália com 1.332 pacientes mostrou que a expectativa de vida foi de 58,6 anos de idade; 25% viveram até os 62,9 anos, e o
indivíduo mais velho viveu até os 73 anos idade. A expectativa de vida se mostrou maior para indivíduos do sexo masculino cerca
de 3,3 anos, uma vez que a prevalência de defeitos cardíacos congênitos é maior no sexo feminino, resultando em morte nos
primeiros anos de vida. No entanto, o avanço nos cuidados cardíacos durante a infância pode diminuir a diferença de sobrevida
entre os gêneros(58).
Existem vários métodos passíveis de se detectar a SD precocemente, através dos exames que fazem parte do diagnóstico pré-natal.
Nesse momento já não se pode mais evitar o surgimento de malformações congênitas ou doenças genéticas, mas pode-se
detectá-las precocemente, visando o preparo emocional e psicológico para os pais e familiares e o suporte médico adequado para o
nascimento e acompanhamento da criança. Além disso, a detecção precoce das malformações permite o tratamento dos
sinais/sintomas, evitando a evolução das mesmas ou amenizando através de correções cirúrgicas intra-útero as complicações que
por ventura possam ocorrer(59).
Dentre os métodos não invasivos de diagnóstico pré-natal estão os testes de triagem: a translucência nucal(60), o teste triplo (alfa-
fetoproteína, gonadotrofina coriônica e estradiol não conjugado)(61) e a ultra-sonografia fetal(62).
A translucência nucal (TN) é a mensuração da prega nucal do feto, ou seja, é a avaliação da espessura do espaço escuro entre a
pele e o tecido celular subcutâneo que recobre a coluna cervical do feto, feita através de ultra-sonografia(59). O exame é realizado
entre a 11ª e a 14a semana de gestação(62), e indica sinais de anormalidade quando a medida da prega nucal se encontra igual ou
acima de 2,5 mm. Quanto maior a medida da TN, maior é a probabilidade de ocorrência de uma cromossomopatia(57). Entretanto,
havendo sinais de anormalidade, exames complementares são necessários, uma vez que a translucência nucal aumentada é
considerada um exame de triagem e é também associada a outras síndromes, como a síndrome de Edwards (trissomia do 18) e a
síndrome de Patau (trissomia do 13)(62,59).
Outro método de triagem, o teste triplo, é a mensuração das concentrações de alfa-fetoproteína (AFP), gonagotrofina coriônica
(b-hCG) e estradiol não conjugado (uE3) no soro materno. Níveis elevados de b-hCG, assim como baixos níveis de AFP e uE3,
sugerem SD no feto(63), sendo que os valores devem ser relacionados ao tempo de gestação(57). O teste é realizado entre 15 e 20
semanas de gestação e detecta cerca de 65% das gestações com SD. São considerados fetos de risco para SD aqueles que na
análise do soro materno mostrarem valores de AFP menores que 0,5 MoM (múltiplos da mediana), de uE3 menores que 2,5 MoM e
de b-hCG maiores que 2,0 MoM(57).
A inibina-A (INH-A) é usada como um marcador adicional para rastreamento de gestações de fetos com SD(63), havendo um
aumento em sua produção pelos trofoblastos da placenta(64). Este teste ainda não é realizado no Brasil e, com a dosagem de AFP,
b-hCG e uE3, constitui o teste quádruplo(63).
A mensuração dos níveis da proteína PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A) também é utilizada como teste de triagem de
aneuploidias(65,57), uma vez que os níveis de PAPP-A são mais baixos em gestações de bebês com SD(66). A combinação da
medida da TN, PAPP-A e b-hCG livre no primeiro trimestre gestacional pode detectar 86% das gestações afetadas com um índice de
falso-positivo de 5%(65).
A ultra-sonografia fetal é também considerada um método de triagem para a SD. Qualquer alteração no desenvolvimento dos
órgãos ou estruturas é facilmente visualizada(57). As anomalias mais comumente detectadas na SD são, além da translucência
nucal aumentada, ausência de visualização do osso nasal, intestino ecogênico, fêmur e úmero reduzidos, defeitos cardíacos e
pielectasia renal(67,68,65). Em estudo realizado com 187 mulheres entre a 9a e 28a semana de gestação de fetos com a SD, a
sensitividade da ultra-sonografia para detecção da síndrome mostrou ser de 24,1% antes da 13a semana e de 42,6% entre a 14a e
23a semana de gestação(67).
Um resultado suspeito em qualquer dos marcadores citados implica necessariamente na análise genética do feto, a única forma de
diagnóstico de certeza. Os métodos para obtenção de células fetais para análise variam de acordo com a idade de gestação(59).
Entre a 10a e a 12a semana de gestação(69) indica-se a biópsia de vilosidade coriônica (BVC), realizada via transabdominal ou
transvaginal(57), um método invasivo de diagnóstico pré-natal. Este procedimento não é indicado para gestantes que cursem com
hemorragias ou equimoses(59). O risco de aborto espontâneo após este exame mostrou ser cerca de 2,4%(70).
A partir da 14a semana de gestação, a obtenção de material fetal para diagnóstico pré-natal de anormalidades genéticas é realizada
por meio da amniocentese, método também invasivo. O risco de sérias complicações varia de acordo com o método de
monitoramento aplicado à punção. Pode ocorrer perda de líquido amniótico, aborto e amnionite(57). Segundo o Colégio Americano
de Ginecologia e Obstetrícia (ACOG)(71), o risco de aborto relacionado ao procedimento é de 1 para cada 200.
Após a 20a semana, a opção para a obtenção de células fetais é a cordocentese, que consiste na retirada de sangue do cordão
umbilical, um método invasivo de relativo baixo risco (1% com profossionais experientes)(57).
Considerando os riscos que acompanham os métodos invasivos de obtenção de células fetais, tais como injúrias no feto, infecção,
ruptura de membranas, sangramento e aborto(72,73), a utilização de um método não invasivo poderia ser uma opção. Em estudo
recente, Yang et al.(72) utilizaram células vermelhas nucleadas do sangue fetal presentes no sangue periférico materno para
detecção da trissomia do 21. Os casos de SD diagnosticados nesse estudo foram confirmados por amniocentese. Outros estudos já
mostraram a eficiência da utilização do sangue materno para detectar trissomias dos cromossomos 18 e 21 e também para
determinação do sexo(74-77).
A análise genética do feto é realizada geralmente por citogenética convencional, por meio do exame do cariótipo. Entretanto, a
disponibilidade de técnicas moleculares, como a hibridização fluorescente in situ (FISH), tem permitido o diagnóstico pré-natal das
trissomias mais freqüentes (21, 13, 18) e das aneuploidias dos cromossomos sexuais de maneira rápida e precisa, com obtenção de
resultado entre um e dois dias(78). A técnica de reação em cadeia da polimerase quantitativa fluorescente (QF-PCR), uma variação
da PCR convencional utilizada para detecção de doenças monogênicas, também pode ser usada para um diagnóstico rápido de
aneuploidias. Estudo recente mostrou que esta técnica apresenta 95,4% de sensitividade, 100% de especificidade, 99,5% de
eficiência e é menos laboriosa que a técnica de FISH, consumindo menos tempo, sendo que alguns resultados foram obtidos em oito
horas. Resultados falso-positivos e falso-negativos foram de 0% e 4,7%, respectivamente(79). As técnicas moleculares permitem
ainda o diagnóstico pré-implantacional de embriões nos procedimentos de reprodução assistida(80).
Os exames de diagnóstico pré-natal não devem ser oferecidos sem a orientação de um geneticista para explicar ao casal os riscos
que os exames oferecem e, principalmente, as implicações dos possíveis resultados(59).
O diagnóstico precoce auxilia casais a se programarem para o tratamento das conseqüências da síndrome diagnosticada, prevenindo
danos maiores ou, ainda, a estimulação precoce do portador, visando a sua melhor inserção na sociedade. Isso é feito com o
acompanhamento clínico dos pacientes, visando à detecção de eventuais complicações que fazem parte do quadro clínico da
síndrome(59).
Os cuidados com os paciente com SD transcendem a área médica. A Associação de Pais e Amigos dos Excepcionais (APAE) e a
Fundação Síndrome de Down (FSD) têm desenvolvido trabalhos multidisciplinares com médicos, fisioterapeutas, fonoaudiólogos,
psicólogos e terapeutas ocupacionais, que desempenham planos terapêuticos por longo período de tempo. Também acompanham os
pais dessas crianças, através de apoio psicoterapêutico e esclarecimentos contínuos(81).
Segundo levantamento realizado pelo nosso grupo, o Serviço de Genética do Hospital de Base de São José do Rio Preto atende em
média dois casos novos/mês de síndrome de Down, mostrando que este Serviço atende pacientes provenientes de outras regiões.
Foram também levantados 55 prontuários de alunos da APAE de São José do Rio Preto com a síndrome de Down. Aliada à demanda
do Serviço, a Equipe Ding-Down* se dedica à divulgação da síndrome e ao acompanhamento dos pacientes desde o nascimento,
bem como ao incentivo de pesquisas que possibilitem melhores condições de vida e novos caminhos terapêuticos para os indivíduos
com SD.
Considerações finais
O avanço das técnicas de biologia molecular e o seqüenciamento do cromossomo 21 permitem relacionar os genes contidos no
cromossomo 21 com as características fenotípicas da SD. O conhecimento das bases moleculares desta síndrome auxiliará no
monitoramento, prevenção, vigilância e tratamento de conseqüentes doenças, possibilitando uma melhora na qualidade de vida de
seus portadores. Além disso, o conhecimento da etiologia da síndrome permitirá uma atuação a partir da prevenção primária.
* Grupo multidisciplinar de profissionais da saúde da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto - Famerp/Hospital de Base,
coordenado pela fonoaudióloga Lana Cristina de Paula Bianchi (lanabianchi @hbase.famerp.br).
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