1. Metástases Hepáticas: Tratamento Atual
TCBC Carlos Eduardo Rodrigues Santos
Cirurgião Oncológico do Instituto Nacional de Câncer
Editor chefe da revista eletrônica de Cirurgia www.cirurgiaonline.com.br,
Doutor em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer ( INCA )
Membro Fundador e Presidente eleito para o biênio 2012-2013 do Capítulo Brasileiro da International Hepato Pancreato
Biliary Association ( CB-IHPBA )

2. Metástases Hepáticas de
Câncer Colorretal
 Câncer Colorretal - 3ª maior causa de óbito
por câncer no ocidente
 Belém 70 homens e 100 mulheres
 Pará 150 homens e 190 mulheres ( Estimativas de Câncer
no Brasil INCA 2012)
 25% - metástases sincrônicas
 25% - metástases metacrônicas
 2/3 óbitos serão pelas metástases hepáticas
G . Steele, TS Ravikumar, Ann Surg 1989, 210-217
www.cirurgiaonline.com.br

4. Metástases Hepáticas de
Câncer Colorretal
3 avanços importantes na última década
 Quimioterapia mais eficaz
 Embolização portal e radiofrequência -
procedimentos de rotina
 Melhor abordagem cirúrgica – tecnológica
 Dissectron- Tissuelink – Habib 4X – Argônio – UIO,
etc.
www.cirurgiaonline.com.br

5. Razões para a Neoadjuvância
 Metástases Hepáticas Colorretais já são uma
doença sistêmica
 Lindemann F. Lancet 1992 Koch M. Ann Surg 2005
 Uma resposta objetiva ocorre em 70-80%
 Falcone A. A J Clin Oncol 2002, Seium Ann Oncol 2005;
Cervantes A. Eur J Cancer 2005
 Progressão tumoral sob Qt – Contra-indicação
para cirurgia ?
 Adam R. et al Ann Surg 2004
 Resposta histológica à Qt – aumento na
sobrevida
 Rubbia-Brandt et al. Ann Oncol 2007

6. Quimioterapia de 1ª Linha em
Metástase Hepática Colorretal

7. Importância da resposta histológica no prognóstico
dos pacientes tratados com Quimioterapia Neoadjuvante
para Metástase Hepática Colorretal
Rubbia-Brandt L et al. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):299-304.

8. METÁSTASES HEPATICAS DE CÂNCER
COLORETAL
Hospital Paul Brousse - 872 Pacientes (1988 - 1996)
QUIMIOTERAPIA (802) Quimioterapia paliativa
900 Não ressecáveis
800 12% Quimioterapia adjuvante
700
95 13% Cirurgia sem Qt prévia
600
101
500
CIRURGIA (266)
400 76%
606 36%
300
200 95 38%
100 101 26%
0 70
Adam R et al. Ann Surg Oncol 8:347, 2001

9. Tratamento Combinado Cirurgia e Quimioterapia para
Metástases Hepáticas de Tumor Colorretal
350 Pacientes 84 Pacientes 266 Pacientes
100%
90%
80%
70% 40%
60% 74%
50%
40%
30%
20% 60%
Cirurgia
10% 26% Quimioterapia
0%
neoadjuvante
1977- 87 1988- 96

10. Quimioterapia neoadjuvante
Pré Tratamento Após 3 ciclos de FOLFOX

11. Resposta Patológica Completa
 Operados - 80% Tumor viável
 Não Operados – 74 % recidiva em 2 anos
Desaparecimento das Lesões
≠
Cura
Prejudica a ressecabilidade
www.cirurgiaonline.com.br

12. Metástases Hepáticas de
Câncer Colorretal
Aumento da eficácia dos tratamentos
sistêmicos
Aumento dos pacientes ressecáveis
Aumento da curabilidade
www.cirurgiaonline.com.br

13. RESSECÇÃO HEPÁTICA APÓS CRONOQUIMIOTERAPIA SISTÊMICA DAS
METÁSTASES HEPÁTICAS DE ORIGEM COLO-RETAL INICIALMENTE NÃO
RESSECÁVEIS
Hospital Paul Brousse - 95 Pacientes
(Fevereiro 1988 - Setembro 1996)
Adam R et al. Ann Surg Oncol 8:347, 2001
1
.9
91%
.8
.7
.6
.5 Sobrevida proporcional 50%
.4 34%
.3
.2
.1
0
0 1 2 3 4 5
Tempo de sobrevida ( anos)

14. QT NEOADJUJVANTE
VANTAGENS DA QT NEOAJUVANTE
• “Downstaging”: irressecável para ressecável
• Diminuir o tamanho do tumor
• Avaliar resposta (sensibilidade in vivo)
• Evitar cirurgia desnecessária se progressão
Vauthey et al, J Clin Oncol 2006

15. QT NEOADJUJVANTE
DESVANTAGENS DA QT NEOAJUVANTE
• Hepatotoxicidade
• Resposta completa = dificulta cirurgia
• Progressão ou novas lesões durante período QT
Vauthey et al, J Clin Oncol 2006

16. Sobrevida 5 anos conforme
resposta à Terapia de Conversão
2 ciclos 75% de chance de resposta
3 ciclos 95% de chance de resposta
Adam R et al. Ann Surg 240:1052, 2004

17. EPOC: Desenho do Estudo
R
A
N FOLFOX4 Cirurgia FOLFOX4
D 6 ciclos 6 ciclos
O
N=364 M (3meses) (3 meses)
IZ
A
Cirurgia
Ç
Ã
O
Objetivo primário: SLP
Objetivo secundário: Segurança
Nordlinger et al. ASCO 2007. Abstract LBA5.
Nordlinger B et al.,Lancet vol 371 March 22, 2008

18. Metástase hepática no CA colorretal
EORTC 40983 – Neoadjuvância com FOLFOX4 em
metástases hepáticas ressecáveis
Resposta à QT pré-operatória
 Resposta completa: 7 (3,8%)
 Resposta parcial: 73 (40,1%)
 Doença estável: 64 (35,2%)
 Progressão da doença: 12 (6,6%)
 Não avaliável: 26 (14,3%)
Total: 182 pacientes

19. EPOC: Resultados

20. Qual é o risco de que as metástases ressecáveis progridam
durante a quimioterapia pré-operatória e se tornem não
ressecáveis?
EORTC 40983,
Progressão em 12 de 182 pacientes (7%).
4 ressecadas - 8 não ( 4 novas lesões e 4
progressão )
Sobrevida em 5 anos:
8% quando há progressão com quimioterapia
neoadjuvante;
30% quando há estabilização;
37% quando há resposta à quimioterapia com
diminuição do tamanho das metástases.

21. Quimioterapia na doença
avançada
Autor Esquema N Tx Resp % SLP (m) SG (m) Ressecção
Tournigand
et al
J Clin Oncol
FOLFOX 111 54 8,0 20,6 13
22:229,2004
FOLFIRI 109 56 8,5 21,6 7
Falcone et al
FOLFOXIRI
J Clin Oncol 122 66 9,8 22,6 15
25:1670,2007
FOLFIRI
122 41 6,9 16,7 6
FOLFOX ou FOLFIRI + Cetuximabe (KRAS Selvagem)
Taxa de ressecabilidade 32% 60%
Folprecht G et al. CELIM Lancet 11:38, 2010
Levi F et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010

22. Extended preoperative chemotherapy does not improve
pathologic response and increases postoperative liver
insufficiency after hepatic resection for colorectal liver
metastases.
Vauthey JN et al. Ann Surg Oncol. 2010 Nov;17(11):2870-6
 RESULTADOS:
 LD – Sem associação com aumento de resposta
importante ou completa (SD vs. LD, 57% vs. 55%;
P = .74).
 Lesão sinusoidal maior no grupo LD (26% vs. 42%;
P = .017).
 Insufuciência Hepática maior no grupo LD (4% vs.
11%; P = .035).

23. Extended preoperative chemotherapy does not improve
pathologic response and increases postoperative liver
insufficiency after hepatic resection for colorectal liver
metastases.
Vauthey JN et al. Ann Surg Oncol. 2010 Nov;17(11):2870-6
 RESULTADOS:
 Lesão sinusoidal não determinou aumento da
insuf hepática pós op.
 O tempo de Qt pré op foi o único fator
significativo (P = .031; odds ratio = 3.90).
 Qt com bevacizumab aumentou a frequencia de
resposta maior ou completa em ambos os grupos.

24. Extended preoperative chemotherapy does not improve
pathologic response and increases postoperative liver
insufficiency after hepatic resection for colorectal liver
metastases.
Vauthey JN et al. Ann Surg Oncol. 2010 Nov;17(11):2870-6
 CONCLUSÃO:
 Qt prolongada aumentou o risco de
hepatoxicidade sem aumentar a taxa de resposta.
 O tipo de Qt (FOLFOX com bevacizumab) teve
maior impacto na resposta patologica do que o
tempo de duração.

26. Resultados
 Oxaliplatina foi associada a dilatação
sinusoidal comparada com nenhuma QT
(18,9% vs 1,9%; p<0,001)
 Irinotecan associado a esteatohepatite
(20,2% vs 4,4%; p<0,001)
 Pacientes com esteatohepatite tiveram
aumento da mortalidade em 90 dias
comparado com aqueles que não tiveram
(14,7% vs 1,6%, p<0,001)

27. Esteatohepatite

28. Conclusão
“Esteatohepatite está associada a uma maior
mortalidade pós-operatória (90 dias) após
ressecção de metas hepáticas.
O regime de quimioterapia deve ser
ciudadosamente considerado devido ao risco
de hepatotoxicidade significativo.”
Vauthey et al. JCO May, 2006

29. Os pacientes devem receber agentes direcionados antes
da cirurgia por metástases hepáticas?
O bevacizumabe mais quimioterapia - Taxas de resposta objetiva que
variaram de 73% a 80%.
Os eventos adversos específicos dos inibidores do VEGF podem
teoricamente aumentar a taxa de complicações cirúrgicas.
A cirurgia só deve ser realizada seis a oito semanas após a interrupção
do tratamento com bevacizumabe.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

30. Os pacientes devem receber agentes direcionados antes
da cirurgia por metástases hepáticas?
Adição de agentes biológicos à quimioterapia (KRAS tipo selvagem) :
CELIM de fase II (cetuximabe em associação a FOLFOX ou FOLFIRI)
Taxa de resposta foi de 62% e a taxa de ressecção de 34%.
POCHER de fase II ( cetuximabe e FOLFIRINOX).
Taxa de resposta de 79%, taxa de ressecção de 58% e taxa de SG
em dois anos de 61%.
Os bloqueadores do EGFR não causam efeitos colaterais conhecidos
que possam interferir na cirurgia.
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

31. Os pacientes devem receber agentes direcionados antes
da cirurgia por metástases hepáticas?
O tratamento padrão de metástases ressecáveis é o FOLFOX4.
Estudos em andamento:
CRUK06/031 (fase III com FOLFOX perioperatório cetuximabe em
KRAS tipo selvagem);
NSABP C-11 (fase III com FOLFOX perioperatório vs. pós-operatório);
EORTC projeto 40091 (FOLFOX perioperatório bevacizumabe ou
bloqueador do receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR]).
A intensificação da quimioterapia de conversão.

32. Abordagem Reversa no Tratamento das
Metástases Hepáticas Colorretais
Características
Quimioterapia efetiva
Ressecção da doença hepática
Radioterapia pélvica
Ressecção do tumor primário
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

33. Abordagem Reversa
Em que pacientes?
 Sem obstrução
 Bom estado geral para a quimioterapia
 Possibilidade de ressecção radical
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

34. Abordagem Reversa
Por que?
 25% sincrônicas
 Ressecções sincrônicas são controversas e
podem aumentar morbidade e diminuir SLD
????
 De Haas RJ et al. Br J Surg. 2010 Aug;97(8):1279-89.
 Sem síndrome de gato e rato
 Enquanto tratamos do cólon o fígado vai
progredir
 Qt neoadjuvante retal é inefetiva para o fígado
 Qt adequada ao fígado é muito radiosensibilizante
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

35. Abordagem Reversa
Por que?
 Rxt+Qt Pré op  Rxt+Qt Pós op
 N = 421 pac  N = 402 pac
 Tx compl pós op 36%  Tx compl pós op 34%
 Receberam dose Rxt  Receberam dose Rxt
completa completa
 380 (92%)  206 (54%)
 Receberam dose Qt  Receberam dose Qt
completa completa
 369 (89%)  193 (50%)
 Recidiva local 6%  Recidiva local 13%

36. Abordagem Reversa
Como?
 Doença avançada não obstrutiva
 2-3ciclos de Qt - alvo hepático
 Atenção a Janela de Ressecabilidade
 Evitar fígado de quimio
 Evitar resposta radiológica completa
 Hepatectomia primeiro
 Rxt pélvica se indicado
 Cirurgia Colorretal por último
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

37. Abordagem Reversa
Resultados
Sobrevida dos ressecados
100% 1 ano
89% 3 anos
Sobrevida Todos
(intention to treat)
85% 1 ano
71% 3 anos
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

38. Abordagem Reversa
Conclusões
 Permite fazer “downstage” em 80% dos casos
 Selecionar os pacientes respondedores
 Evitando cirurgias desnecessárias ?
 Possibilita a terapêutica Rxt e Qt adequada a
cada órgão com menor risco de progressão
hepática aumentando a ressecabilidade
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.

39. Surgical strategies for synchronous colorectal liver
metastases in 156 consecutive patients: classic,
combined or reverse strategy?
Brouquet A, Mortenson MM, Vauthey JN, Rodriguez-Bigas MA, Overman MJ, Chang GJ,
Kopetz S, Garrett C, Curley SA, Abdalla EK. J Am Coll Surg. 2010 Jun;210(6):934-41
Abordagem Clássica, Combinada ou Reversa
Morbi-Mortalidade semelhantes
A abordagem reversa deve ser preferida nos pacientes
com doença avançada hepática e tumores colorretais
assintomáticos

40. METÁSTASES HEPÁTICAS DE ORIGEM
COLORRETAL
INICIALMENTE NÃO RESSECÁVEIS
1- Qualquer que seja o protocolo de
quimioterapia, os pacientes que apresentarem
boa resposta devem ser avaliados para
cirurgia
2- O benefício na sobrevida das ressecções
secundárias é equivalente ao da ressecção
primária
Adam et al; Ann Surg. 2004 Oct;240(4):644-57
Colaboração : Oncologistas - Cirurgiões
www.cirurgiaonline.com.br

41. Qual é a duração ideal da
quimioterapia pré-operatória?
Varia = Metástases: ressecáveis ou não ressecáveis ?
Nos casos de metástases ressecáveis,
Seis ciclos, de acordo com o estudo EORTC 40983.
Não se sabe se um número menor de ciclos seria suficiente.
Nos casos de metástases inicialmente não ressecáveis,
Quimioterapia de conversão para ressecção com esperança
de cura.
Deve-se avaliar regularmente os pacientes.
Parar a quimioterapia quando as metástases se tornarem
ressecáveis,
Tratamento excessivo pode danificar o fígado e impossibilitar
a cirurgia.

42. Há indicações de cirurgia imediata?
 Metacrônica – Sempre que ressecável
 Sincrônica - Associação:
 Colectomias Simples X Hepatectomia Simples
 Colectomia Simples X Hepatectomia Maior
 Colorretal Complexa X Segmentectomia Simples
 Colorretal Complexa X Hepatectomia Maior ??

43. Pacientes Irressecáveis
Estratégias
Multi Unilobar Multi Bilobar Multi Bilobar
≤ 3 nod. ≤ 30 mm > 3 nod. > 30 mm
Fígado residual < 30%
Quimioterapia +++ < 40%
Embolização Portal Hepatectomia + Hepatectomia 2 tempos
Radiofrequência
Adam Ret al. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1829-35.

44. Habib 4X
www.cirurgiaonline.com.br

45. Radioablação

46. Embolização Portal
Fonte CD Rene A. La Chirurgie Hepatique de Cancer Colorectal - Sanofi Synthelabo

47. Reepatectomia
 Devemos considerar, sempre que possível, a
reoperação na recidiva das metástases.
 A re-ressecção quando com intenção curativa
tem o mesmo impacto na sobrevida que a
primeira ressecção radical.
Adam et cols , Annals of Surgery - vol.225, no 1, 51-62 , 1997

48. Hepatic resection for Noncolorectal Nonendocrine Liver Metastases.
Analysis of 1452 patients and development of a Prognostic Model.
Adan R, Chiche L, Aloia T and others.
Ann Surg. 2006 Oct;244(4):524-35; French Group

49. Hepatic resection for Noncolorectal Nonendocrine Liver Metastases.
Analysis of 1452 patients and development of a Prognostic Model.
Adan R, Chiche L, Aloia T and others.
Ann Surg. 2006 Oct;244(4):524-35; French Group

50. CONCLUSÕES FINAIS
 Resultados demonstram que os limites de
RESSECABILIDADE devem ser ampliados
 As várias estratégias quando associadas
permitem a ressecção em casos antes
considerados “inoperáveis”

51. CONCLUSÕES FINAIS
 A ressecção de tumores sincrônicos é possível e
não apresenta aumento de morbi-mortalidade
 A abordagem reversa deve ser lembrada na
terapêutica destes tumores
 Pacientes com doença avançada podem ter
chances de cura
Abordagem multidisciplinar

52. www.cirurgiaonline.com.br

54. MUITO OBRIGADO !
carloseduardo@cirurgiaonline.com.br
(21) 9132-7752 ou (21) 2103-1500
Agradecimento especial aos Drs. Gilles Mentha, Henri Bismuth, René Adam,
Nagy Habib, Mauro Monteiro e equipe Sanofi por parte dos slides