O documento discute o tratamento do carcinoma hepatocelular (CHC) e apresenta as seguintes informações essenciais: 1) O CHC é o sexto câncer mais comum e sua incidência vem aumentando devido à melhor triagem, infecção pelo vírus da hepatite C e epidemia de obesidade. 2) As opções de tratamento incluem ressecção, transplante hepático, terapias ablativas, quimioembolização e quimioterapia. A ressecção ofere

1. SERVIÇO DE TRANSPLANTES DO APARELHO DIGESTIVO
HC-FMUSP
Dr. André Ibrahim David
Dr. Rafael A. A. Pécora
Dr. Paulo Hermann

2. IMPORTÂNCIA
 Sexto câncer mais comum
 Aumento da incidência: 4,9/100.000 pessoas ao ano nos EUA
 Terceira causa de morte por câncer
Parkin DM et al. Global Cancer Statistic, 2002. CA Cancer J Clin. 2005
Altekruse SF et al. J Clin Oncol. 2009

3. Por que a incidência do
Carcinoma Hepatocelular continua
a aumentar ?
1 – Melhor triagem
2 – Infecção epidêmica de VHC
3 – Epidemia de obesidade

4. Infecção por VHC
Morte por cirrose ou HCC
0
5
10
15
20
Incidência(por100.000)
Idade (anos)
1982 - 1984
1991 - 1993
2000 - 2002
Incidência do CHC nos EUA
Infecção pelo VHC

5. Source : National Center for Health Statistics
Relative Risk of Liver Cancer
BMI
< 25 25-30 30-35 >35
Men 1.00 1.13 1.90 4.52
Women 1.00 1.02 1.40 1.68
New Engl J Med (2003) 900.000 adults, USA
Br J Cancer (2005) 145.00 adults, Australia
Epidemia de obesidade

6. Racional do Tratamento
 Cirurgia: sobrevida de 39% em 5 anos
 Aumento do tratamento cirúrgico : 28%(92-93) → 44% (03/04)
 Diagnóstico precoce (rastreamento dos grupos de risco)
Nathan H et al. Ann Surg. 2009
Altekruse SF et al. J Clin Oncol. 2009
 Evolução da cirurgia hepática → ressecção em cirróticos
Fong Y et al. Ann Surg. 1999
 Sobrevida ruim: 13% em 5 anos

7.  Desenvolvimento de novas terapias nos últimos 15 anos
 Indicação bem aceita para Transplante Hepático (Critérios de
Milão, 1996)
Jarnagin W et al. HPB (Oxford). 2010
Mazzafero V et al. N Engl J Med .1996
Racional do Tratamento

8. Cancer. 2011

9. Cancer. 2011

10. • 29 centros participantes
• 1405 pacientes incluídos
• Idade média: 59 anos
• Sexo
– Masculino: 78%
– Feminino: 22%
Inquérito Nacional do Carcinoma Hepatocelular- SBH/ Luciana Kikuchi, 2010
Inquérito Nacional do CHC

11. Inquérito Nacional do Carcinoma Hepatocelular- SBH/ Luciana Kikuchi, 2010
Inquérito Nacional do CHC
Child-Pugh

12. Distribuição dos pacientes de
acordo com 1° tratamento
Inquérito Nacional do Carcinoma Hepatocelular- SBH/ Luciana Kikuchi, 2010Inquérito Nacional do Carcinoma Hepatocelular- SBH/ Luciana Kikuchi, 2010

13. Opções de tratamento
 Ressecção
 Transplante
 Terapias ablativas
 Quimioembolização
 Quimioterapia sistêmica
Estadiamento
X
Função hepática

14. Opções de tratamento
 Ressecção
 Transplante
 Terapias ablativas
 Quimioembolização
 Quimioterapia sistêmica
Estadiamento
X
Função hepática

15. Ressecção

16. Ressecção
Margens adequadas → remoção micrometástases → evitar recidiva
Preservação parênquima → sobreviver à cirurgia

17. Abordagem pré-operatória
 TC/RM: diagnóstico, estadiamento, ressecabilidade, extensão da
hepatectomia e doença hepática crônica
 Reserva funcional
- CHILD-PUGH (A/B)
- MELD
- Hipertensão portal
- Biópsia
- Verde Indocianina
 Volumetria (40-50% nos cirróticos)
 Embolização portal
Belghiti J et al. HPB 2005
Fan ST et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg Sci 2010
Manizate F et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg Sci 2010
Kishi Y et al. Ann Surg 2009
Schindl MJ et al. Gut 2005
 Quimioembolização do tumor

18. “Liver function assessment was based largely on the results of the
indocyanine green (ICG) clearance test. An ICG retention rate of 14%
at 15 minutes after intravenous injection was acceptable for major
hepatectomy. For minor hepatectomy, the cut-off value was 22%”
Fan ST et al, Ann Surg 2011
Verde de Indocianina

19. Reserva Funcional
 Ressecção
- CHILD-PUGH A
- Bilirrubina ≤ 1mg/dL
- Hipertensão portal (plq >100.000 /µL, GVH < 10mmHg, Varizes –
- Verde Indocianina não utilizado
Manizate F et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg Sci 2010

20.  Aumento do volume residual→ resgate irressecáveis
 Avaliar capacidade regeneração
750 cc
1015 cc
Embolização Portal
Ogata S et al. Br J Surg 2006

21. 750 cc
1015 cc
Medidas intra-operatórias
Man K et al. Ann Surg 1997
Clavian PA et al. Ann Surg 2003
Imamura H et al. Lancet 2002
Belghiti J et al. Ann Surg 1996
 USG intra-operatório
 Preservação hepática:
- Oclusão vascular: hemi ou Pringle (↓sangramento)
- Pré-condicionamento (10 min)
- Oclusão intermitente
- Associação
- Evitar exclusão vascular total
 Técnica de secção do parenquima

22. Ressecção x Função
Melhores candidatos à ressecção: - CHC único
- Child-Pugh A: Ausência de HP
Bilirrubina normal
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Sem hipertensão portal (n= 35)
Hipertensão portal e bilirrubina normal (n=15)
Hipertensão portal e bilirrubina >1 mg/dL (n=27)
Log Rank 0,00001
Sobrevida(%)
meses
74%
50%
25%
Llovet et al. Hepatology, 1999
n=77

23. Shimozawa, J Am Coll Surg, 2004
135 ressecções CHC < 3cm
 Morbidade 25% e mortalidade 2%
Impacto da Cirrose

24. Takayama T, Jpn J
Clin Oncol 2011

25. Takayama T et al. Jpn J Clin Oncol 2011

26. Takayama T et al. Jpn J Clin Oncol 2011
Mediana:
• 1ano – 80%
• 3 anos – 70%
• 5 anos – 50%
Ressecção
Recorrência :
• 5 anos – 77 a 100 %
• Fígado – 80%
• Ressecáveis – 20%

27. Ressecção
Annals of Surgery 2007
1 cm x 2 cm
n=169
Livre de doença Global

28. Ressecção
Surgery 2010
GlobalLivre de doença
≤ 5 cm
n=373

29. Ressecção
Multinodular
Invasão
macrcópica
J Gastrointest Surg 2009

30. Aspectos e princípios técnicos
Annals of Surgery. 2011

31. Aspectos e princípios técnicos
Anatômica X Não Anatômica
Annals of Surgery. 2011

32. Aspectos e princípios técnicos
Linfadenectomia
Annals of Surgery. 2011

33. Aspectos e princípios técnicos
Ressecções vasculares
Annals of Surgery. 2011

34. Aspectos e princípios técnicos
Annals of Surgery. 2011

35. Fatores Prognósticos
Livre de doença Global
Idade ≥ 60 a 0,040 CHILD B 0,0009
CHILD B 0,039 Cirrose 0,0027
Albumina < 3,5 0,086 Albumina 0,0028
ICGR -15(%) < 20 0,044 ICGR -15(%) < 20 0,0023
Análise Univariada
Shimozawa, J Am Coll Surg, 2004

36. Poon R, Ann Surg 1999
Tratamento da Recidiva

37. Transplante

38. Transplante
Remove o tumor – margem
Metástases intrahepáticas
Remove a cirrose de base - Tu ‘de novo’
Child e MELD
Melhor sobrevida a longo prazo

39. Escassez de órgãos
Critérios restritivos N e T
Tempo de espera e drop out
Problemas de imunossupressão e recidiva
Transplante

40. 0
200
400
600
800
1000
1200
Número de pacientes em lista de espera
Número de transplantes realizados
Limitação de Órgãos

41. Drop out: 15-33%
Llovet et al. Hepatology 1998

42. TRANSPLANTE NO CHC
 Maior ou igual a 2cm
 Sem indicação de ressecção
 Dentro dos critérios de Milão
 Complicação de doença hepática crônica
 Ausência de invasão vascular
 Diagnóstico: critérios de Barcelona

43. IRRESSECABILIDADE
 MELD > 10
 CHILD-PUGH B ou C
 Na+ < 135
 Ressecções de dois ou mais segmentos
 Tumores múltiplos (mais de 1 nódulo em segmentos distintos)

44. SITUAÇÃO ESPECIAL
MELD 20 3 meses MELD 24
CHC
MELD baixo
TRANSPLANTE

45. TRANSPLANTE NO CHC

46. Mazzaferro et al. NEJM 1996
MILAN CRITERIA
• 1 nodule, < 5 cm
• < 3 nodules, < 3cm
• No macroscopic vascular invasion

47. Transplante Hepático para CHC
Resultados com os Critérios Restritivos
Autores N Critérios de Seleção Rec Survival 5a
* Sobrevida 5a
Mazzaferro, NEJM 1996 48 Único < 5cm 8% 74%*
3 nódulos < 3cm
Bismuth, Semin Liver Dis 1999 45 Único < 3cm 11% 74%
3 nódulos < 3cm
Llovet, Hepatology 1999 79 Único < 5cm 4% 75%
Jonas, Hepatology 2001 120 Único < 5cm 16% 71%
3 nódulos < 3cm

48. Takayama T et al. Jpn J Clin Oncol 2011
Transplante Hepático para CHC

49. RESSECÇÃO VERSUS TRANSPLANTE
Indicação Cirúrgica no CHC

50. Is resection an appropriate treatment for HCC?
Hepatocellular Carcinoma
Effective Treatments
• Resection
• Liver Transplantation
How to choose ?
No RCT

51. Single Small Nodule + Good Liver Function + No Portal Hypertension

52. 20-30% 5y GS

54. Chan et al. Ann Surg 2008
Survival according to treatment modality
Hepatocellular Carcinoma
0 20 40 60 80 100 120
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Resection
Liver Transplantation
Radiofrequency
TACE
Conservative
Months
Survival(%)
Treament
of the cancer
and
liver disease

55.  Preserved liver function
 Organ shortage
 Progression in the waiting list
 LT higher morbidity and mortality
 Less expensive
 Can be readily performed
 Independent from age; tumor size or vein invasion
 Independent of graft availability
Poon & Fan, 2004; Llovet et al., 2004
HCC: Liver Resection
Rationale

56. Transplantation for HCC –
Intention to treat
Pelletier S et al, Liver Transpl 2009

57. Post-Transplant
Resection
Transplantation for HCC –
Intention to treat
Resection
=
LT

58. Fan et al, Br J Surg 2011
Patients CHILD-PUGH A within Milan Criteria
Liver Resection of HCC

59. RESULTS
• Similar results than LT intention to treat or for
Child A and within Milan
• However = higher recurrence rate
HCC: Liver Resection
BUT = more effective treatment for small recurrence is
more effective in resected patients than in transplanted
ones (re-resection; ablation; salvage LT)
Fan et al, Br J Surg 2011

60. Cherqui et al, Ann Surg 2009
Liver Resection for transpantable HCC
67 LLR (tumors within Milan)
Mortality = 4.5%
56% recurred (77% transplantable)

61. Liver resection before LT should be
considered in the treatment of HCC
•70 Primary OLT
•18 Secondary OLT (salvage)
after liver resection
Ann Surg, 2003

62. 42%
51%
62%
41%
52%
Liver Resection – 5y Survival
Fong, 1999 (100)
Llovet, 1999 (77)
Takayama, 2000 (74)
Wayne, 2002 (249)
Lee, 2010 (130)
Hepatocellular Carcinoma

63. Time (months)
DiseaseFreeSurvival(%)
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180
80 %
54 %
36 %
33 %
Survival
120 pacients resected
HCFMUSP
Mortality = 5.3%
5y GS = 63.6%
5y DFS = 36.3%

64. 25
HCC Resection - Morbidity
21
13
12
8
6
0
5
10
15
20 ASCITE
INSUF HEPÁTICA
DERRAME PLEURAL
ABSCESSO PAREDE
SEPSIS
Global – 36.5 %
HCFMUSP

65. Mortality – 400 liver resections
0 5 10
Intrahepatic
Lithiasis
Benign tumors
HCC – 93 casos
Metastasis
0 %
0 %
5.3 %
1.1 %
HCFMUSP

66. J Am Coll Surg 2010
OS
DFS
163 cases (3 centers)
Anatomic resection = 65%
Mortality= 1.2%; Morbidity= 22%

67. Belli et al, Br J Surg 2009
HCC: Laparoscopic X Open Resection
7% of conversion
2% of mortality
54 LLR X 125 OR

68. HCC: Laparoscopic Liver Resection
Advantages
No collateral vessels ligation = Less ascitis
Less bleeding
Fewer postoperative adhesions
Salvage transplantation possible (easier transplant)

69. HCC: Laparoscopic Liver Resection
PATIENT SELECTION
Peripheral (anterior or lateral segments - 2,3,4b,5,6)
Solitary nodule
Smaller than 5cm (unless LLS or pedunculated)
CHILD A patients
Absence or mild portal hypertension (Grade 1
varices; platelet count > 100.000)
HCFMUSP

70. Indications (n = 105)
• Liver cell adenoma = 36
• Coloretal metastasis = 28
• HCC = 22
• FNH = 4
• Biliary cystoadenoma = 3
• Breast Ca metastasis = 2
• Intrahepatic lithiasis = 3
• Melanoma metastasis = 2
• Peripheric cholangioCa = 1
• Hemangioendothelioma = 1
• Liver fibroma = 1
• HCC Fibrolamellar = 1
• Angiomyolipoma = 1
Laparoscopic Liver Resection
University of São Paulo Experience
HCFMUSP

71. HCC = 22
• Nodulectomy = 9
• Bi-segmentectomy 2+3 = 4
• Segmentectomy 6 = 4
• Bi-segmentectomy 6+7 = 2
• Right hepatectomy = 2
• Left hepatectomy = 1
Results
• Morbidity = 3 (13.6%)
Ascitis = 1
Sepsis (pneumonia) = 1
Subphrenic abscess= 1
• Mortality = 0
Laparoscopic Liver Resection
13 (59%) anatomic resections
HCFMUSP

72. Hepatocellular Carcinoma
Treatment Algorithm – CHILD A Patients
Centrally located small (<2cm) HCC
Solitary nodule
Peripheral, small (<5cm) HCC
Solitary nodule
Centrally located (>2cm) HCC
Solitary nodule
Large solitary nodule
LLR
RFA
Open resection;
TACE
Open resection +
PVE

73. Ressecção x Transplante
Dentro dos Critérios de Milão
Poon RT, Ann Surg 2007
Invasão vascular microscópica -

74. Ressecção x Transplante
Além dos Critérios de Milão

76. Lee et al, J Surg Onc, 2010
Ressecção x Transplante
Além dos Critérios de Milão

77. Adam R et al. Ann Surg 2003
Ressecção antes do transplante

78.  OLT after liver resection doesn’t significantly increase the technical difficulty
of the surgery or impair survival after OLT
 Liver resection before LT should be considered in the treatment of HCC.
 70 Primary OLT
 18 Secondary OLT after liver resection
11 Recurrence
4 Deterioration of liver function
3 Incomplete prior resection
( + margin or satellite nodules)
Ann Surg 2003

79. Cherqui et al. Annals of Surgery 2009

80. Cherqui et al. Annals of Surgery 2009
Sobrevida
Risco recorrência
Transplante secundário
Data do TX
Data Hepatectomia

81. Takayama T, Jpn J Clin Oncol 2011
Ressecção x Ablação

82. Chan ACY et al. Ann Surg 2008
Sobrevida de acordo com a modalidade de tratamento
0 20 40 60 80 100 120
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Ressecção
Transplante Hepático
Radiofreqüência
Quimioembolização
Conservador
Meses
Sobrevida(%)
Tratamento do Carcinoma Hepatocelular

84.  Opções terapêuticas em casos selecionados
 A limitação é a função, e não o N ou T
 Devemos melhorar nossa seleção
 Tx Intervivos
 No Brasil a lei desfavorece a ressecção
 A re-ressecção ou o transplante de resgate são opções nas recidivas
Conclusões

85. OBRIGADO !
andredavidmd@gmail.com
“Ainda que busquemos critérios científicos e
objetivos para a indicação adequada no tratamento
cirúrgico do CHC, nesta patologia, o bom
senso, será sempre decisivo”
Jacques Belghiti-2005