O documento discute os excipientes farmacêuticos, seus tipos e funções. Excipientes são substâncias inertes que auxiliam no processo de fabricação e liberacao do princípio ativo. Eles podem otimizar a estabilidade, modular a biodisponibilidade e otimizar o processo de manufatura. Excipientes comuns incluem diluentes, desintegrantes, tampões e revestimentos. Sua escolha depende da via de administração, propriedades físico-químicas do fármaco e objetivos terapêuticos.

1. O QUE SÃO EXCIPIENTES ? Constituintes da formulação diferente do princípio ativo INERTE  INATIVO Inativo - desprovido de atividade farmacológica intrinseca Jamais - inerte

2. Excipientes Farmacêuticos Funcões básicas Otimizar a estabilidade Modular ou incrementar a biodisponibilidade Otimizar o processo de manufatura

3. Otimizar a estabilidade Anti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHT Agentes quelantes - EDTA Conservantes - ác. Benzóico, nipagin, nipazol, cloreto de benzalcônio Tampões – fosfato, citrato. Modificadores do pH trietilamina (ajuste de pH 6 -10 e viscosidade em formulações com Carbopol) Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

4. Modular ou incrementar a biodisponibilidade Desintegrantes Matrizes de liberação modificada Molhantes (lauril sulfato de sódio) Bio-adesivos (CMC, carbopol) Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

5. Otimizar o processo de manufatura Diluentes Aglutinantes Emulsificantes (tensoativos) Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol. Lubrificantes Promotores de fluxo Propelentes (propano, butano)

6. Interesse por estas substâncias? Globalização da economia Demanda global Necessidade de se modular a biodisponibilidade Maior produtividade do processo fabril Custo de novos fármacos – mais barato se desenvolver novos sistemas terapêuticos

7. Objetivos a serem alcançados Via oral Via transdérmica Inalatórios Via intra-ocular Via intranasal Parenterais Biodisp./prop. organolépticas Ef. Colaterais Precisão e acurácia de dosagem Desagregação e dissolução Liberação prolongada Absorção

8. Funcionalidade de excipientes Avaliação quantitativa das características do material que influenciarão nas propriedades finais da formulação. USP, EP, JP, ICH

9. Tipos de excipientes mais utilizados - comprimidos Diluentes Molhantes Corantes Adsorventes Aglutinantes Desintegrantes Tampões Edulcorantes Lubrificantes moduladores da dissolução Promotores de fluxo

10. Diluentes Solúveis lactose, sacarose (oxidação – reação de maillard), manitol e derivados - lactitol, o isomalt Insolúveis Amido, a celulose microcristalina (avicel) e o fosfato de cálcio Dosagem insuficiente + melhorar propriedades (compressão direta) 4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)

11. Adsorventes Fixar produtos voláteis e absorver água Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveis dióxido de silício coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) derivado de silica - muito tênue e de tamanho extremamente reduzido - elevada área superficial.

12. Aglutinantes agregar substâncias não compressíveis utilizados em pó ou em solução açúcares como a sacarose, a glicose, a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica. Soluções entre 10 a 25%

13. Desintegrantes aceleram a desagregação do comprimido em água Fazem parte da fase externa do granulado inchar em contato com a água, ou dissolver-se nesta Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica (AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) derivados de açúcares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultra-rápida

14. Lubrificantes uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinário/brilho ao cps Redução da adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamento estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo) Aerosil x Tixosil fase externa nas concentrações máximas de 1,5% 0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco

15. Molhantes Minimizam a repulsão do granulado com a água torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequada Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. Adição tanto na fase externa/ interna

16. Tampões estabilizam o pH o princípios ativos sensíveis ácido acetil salicílico Auxiliam no controle da difusão do fármaco em revestimentos de liberação prolongada. Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio.

17. Edulcorantes corrigem o sabor do comprimido Utilizados em comprimidos sub-linguais e bucais os açúcares, seus derivados a sacarina sódica e o aspartame

18. Moduladores da dissolução Substâncias capazes de retardar ou acelerar a dissolução do fármaco matrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicas liberação do fármaco por difusão, erosão, dissolução retardo na dissolução - revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis. Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares.

19. Incompatibilidades Tetraciclina + fosfato de cálcio Amina + lactose + estearato metálico Lactose anidra – (não dá reação de maillard)

20. Problemas de processamento/ controle de processo Laminação e descabeçamento Deformação plástica elevada, ajuste do aglutinante, uso de punções menos concâvas Adesão dos cps: punções da máquina (picking) ou nas matrizes (sticking) aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de (lactose) Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)

21. Problemas de processamento/ controle de processo Manchas: Corantes adequados Variação de peso (+ lubrificante ou promotor de fluxo) Secagem do granulado com teor elevado de umidade Variação de dureza

22. Compressão direta X Granulação via úmida Pesagem dos ativos e tamisação Mistura com a fase externa Compressão Pesagem dos ativos e tamisação Mistura Granulação Secagem Calibração Mistura com a fase externa compressão

23. Misturador e granulador

24. Tipos de celulose e derivados FMC corporation: Avicel PH101 – 50micra/ 60-200mesh PH102 100micra / 60-200mesh PH105 – 20micra/ 400 mesh PH200 – 180micra/ 60-100 mesh Vivapur Microcel Cellactose – Cellulose + lactose

25. Excipientes compressão direta entre 100 a 400micra Emcompress e os fosfatos tri, bi e mono cálcicos Avicel (FMC) Lactose alfa mono hidrato spray dryer (Flowlac ou Lactose SuperTab) Lycatab ou amido pré gelatinizado Derivados de celulose Derivados de açucares - Spray dryer

26. Excipientes compressão direta Flowlac 100

27. Granulação via úmida fármacos termo-resistentes e de elevada biodisponibilidade. Estabilizar fármacos de elevada higroscopia acima de 400 mg solvente ou solução aglutinante soluções de aglutinantes para preparar o granulado Excelentes prop. físico-mecânicas

28. GRANULAÇÃO POR VIA SECA Produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveis Vitaminas Alguns hormônios Efervescentes

29. Compressão direta X granulação Menos etapas – mais fácil validar Dispensa secagem Máquinário mais simples Excipientes + caros e de substituição complicada Menor comprometimento de biodisponibilidade Perda de pó e menor velocidade da mesa Maior uniformidade do granulado Maior coesão no granulado Mais complexa validação

30. Cápsulas gelatinosas duras Cápsulas mais usuais 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 000 – 10% maior Segue os mesmos preceitos de racionalização utilizados na formulação de comprimidos Medida de tapped density

31. Escala laboratorial Escala laboratorial Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulação; Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado; Desenvolvimento e validação do método de análise;

32. Pantoprazol Sódico Baixa estabilidade em pH ácido Pantoprazol Sódico 22,6mg Carbonato de cálcio 20,0mg Avicel pH 102 50,4mg Aerosil (0,5%) 1,0mg Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg Acdisol (crosc. Sódica)(3%) 6,0mg Lactose granulada 150micra 98,0mg Revestimento (Opadry) – sol. 10% em etanol

33. Digoxina 0,25mg Dif. de tamanho e uniformidade Digoxina 500000cps 0,25mg Lactose malha 200 50,00mg Avicel pH 105 ou 101 50,00mg Estearato de magnésio (2%) 2,00mg Aerosil (2%) 2,00mg Pre-mix digoxina e lactose Prog. Geométrica 0,13kg + 0,26Kg

34. Atenolol 100mg Higroscopia Atenolol (50000cps) 5,00kg Lactose 50micra 4,00kg PVP K30 (5%) 0,50kg Estearato de magnésio (1%) 0,10kg Aerosil (1%) 0,10kg Talco (0,8%) 0,08kg Lauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kg Acdisol (3,0%) 0,30kg

35. Albendazol 200mg Baixa dissolução, molhabilidade, e compactação ruim Albendazol (100.000cps) 20,00kg Lactose malha 200 28,00kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg PVP K25 1,00kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg Estearato de magnésio 0,30kg Explosol 4,00kg AVicel PH102 5,00kg