Comprimidos 2006

Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA IV
GRANULADOS e COMPRIMIDOS
Prof. Cláudio Luís Venturini

Formas Farmacêuticas Sólidas
PÓS
GRANULADOS
COMPRIMIDOS
Cápsulas
Drágeas
Excipientes
Excipientes

Qual o papel dos excipientes ?
 São elementos chaves para garantir a qualidade e a performance das
formas farmacêuticas.
 Eles podem ser selecionados para aumentar a estabilidade
(antioxidantes, absorção UV)
 Otimizar ou modificar a liberação da droga (desintegrantes, polímeros
hidrofílicos, agentes umedificantes, polímeros biodegradáveis)
 Exerce função essencial na tecnologia de produção (diluentes, ligantes
e lubrificantes)
 Aumentar a aceitabilidade dos pacientes (flavorizantes).
 Ajudar na identificação do produto (corantes)

Critérios avaliados na escolha dos excipientes
 Custo
 Segurança funcional
 Disponibilidade
 Aceitabilidade dos órgãos governamentais internacionais.
 compêndios oficiais (identificação e pureza dos excipientes)
 As monografias podem não garantir a funcionalidade dos
excipientes.
 Recentes avanços:
 Excipientes de compressão direta como os diluentes-
ligantes (Ludpress)
 Varias classes de “super” desintegrantes.

Tipos de Excipientes
 Diluentes
 Aglutinantes (ligantes)
 Desintegrantes
 Lubrificantes
 Absorventes
 Molhantes
 Corantes
 Educorantes
 Aromatizantes

Alguns excipientes usados em comprimidos...
 Fosfato de cálcio dib. dihid NF
 Manitol USP
 Sorbitol
 Sacarose em pó USP
 Materiais à base de sacarose
 Sulfato de cálcio dihid. NF
 Dextrose
 Diluentes
 Lactose USP
 Lactose USP anidra
 Lactose USP nebulizada
 Amidos diretamente
compressíveis
 Amidos hidrolizados
 Celulose microcristalina
 Outros deriv. da celulose
 Polivinilpirrolidona (PVP)
 Amido pré-gelatinizado
 Alginato de sódio e derivados
 Sorbitol
 Goma traganta
 Aglutinantes e adesivos
 Goma arábica
 Derivados da celulose
 Gelatina
 Glucose

 Desintegrantes
 Amido
 Derivados do amido
 Celulose
 Magmas
 Derivados da celulose
 Alginatos
 PVP modificado
 Lubrificantes
 Ácido esteárico e seus
sais
 Talco
 Polietilenoglicois
 Tensoativos
 Ceras
 Deslizantes e promotores de escoamento
 Derivados da sílica
 Talco
 Amido de milho
 Corantes, aromatizantes e edulcorantes
 Edulcorantes naturais e artificiais
 Aromas
Alguns excipientes usados em comprimidos...

Exigências da Globalização da Industria Farmacêutica...
 Harmonização das farmacopéias para os padrões dos excipientes.
 Boas Praticas de Produção (GMP) para os excipientes.
 Guia (guidelines) de avaliação da segurança de novos excipientes
para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises.
 Criação (1991) do IPEC – Conselho Internacional de Excipientes
Farmacêuticos formado por produtores, usuários e pesquisadores
(Estados Unidos, Europa e Japão).
 TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes farmacêuticos.
 Estados Unidos (IPEC-Americas)
 Europa (IPEC-Europe)
 Japão (JPEC)

GRANULADOS

 Pequenos grãos ou grânulos irregulares cujo conjunto tem
aspecto homogêneo.
 Cada grânulo é um aglomerado de partículas cristalinas ou
amorfas, de resistência suficiente para permitir as diversas
manipulações.
 CONCEITO:

 Fáceis de dosificar
 fracionamento de dose;
 Melhor administração
 corretivos de sabor;
 Diminui a superfície total e específica
 ↓ forças de adesão, ↑ fluidez
 enchimento de cápsulas e
matrizes
 ↑ estabilidade;
 Possibilidade de revestimento
 proteção,
 melhora aceitação,
 modificação da liberação;
 Estabilidade.
Vantagens
 Dose;
 Estabilidade;
 Preparação.
Desvantagens

Vantagens do granulados para comprimidos...
 Produzir um livre fluxo
 Densificar os materiais
 Preparar misturas uniformes que não se separam
 Melhorar as características de compressão do fármaco
 Controlar a taxa de liberação do fármaco
 Facilitar a dispensação ou volume a ser dispensado
 Reduzir o pó
 Melhorar a aparência do comprimido

Tipos de granulados...
 Vermiculares
 Esféricos
 Sacaretos granulados
 Granulados de chocolate
 Granulados efervescente

Vias de granulação
 Granulação por Via Úmida
 Clássica
 leito fluidizado
 Granulação por Via Seca
 Por fusão

GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
1. Umedecimento dos pós:
Mistura de pós Líquido de granulação
PA + Água
Aglutinantes Etanol, metanol, isopropanol
Forma-se uma solução concentrada na superfície
↓∆
Crosta sólida
a) Granulado crostoso
 Exigências para o produto
 Suficientemente insolúvel no líquido para
umedecimento;
 Estabilidade frente à umidade e calor

b) Granulado por Adesão (cola)
Solução aquosa aglutinante
Gelatina (2-5%)
Amido (5-20%)
Mistura de pós + Mucilagens
Xarope simples
Metilcelulose (1-6%)
PVP (0,5-3%)

Granulação a úmido
Aglutinante Incorporação % uso % em sol. Solvente
Amido pré gel. Úmido 2 – 5 10 – 15 Água
Seco 5 – 10 Água
Amido Úmido 2 – 5 5 – 25 Água
Gelatina Úmido 1 – 3 5 – 10 Água
PVP Úmido 0 – 7 5 – 10 Água ou álcool
HPMC Úmido 2 – 5 5 – 10 Água ou álcool
Etil celulose Úmido 1 – 5 2 – 10 Água ou álcool
Aglutinantes

1 – Pendular
2 – Funicular
FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS
3 – Capilar
4 - Gota
Volume de líquido de granulação
adicionado (mL)
Torque
F (Nm)
1 2
3 4

FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS
 Adesão e Coesão
 Filme interfaciais
 Filmes líquidos móveis dentro dos granulos
 Formação de pontes sólidas após a evaporação
 Ação do aglutinante
• Pontes sólidas
 Cristalização das substâncias dissolvidas

2. Divisão da massa (Granulação Propriamente dita)
 Pressão sobre o tamis
 granulado largo
 bastoniforme
 Matrizes perfuradas
 menor rugosidade
 boa fluidez
 Vibração
 menor diâmetro
 esferóides ou elipsóides
 maior fluidez
Granulometria depende
• Luz do tamis ou crivo;
• Consistência da massa (% água);
• Tecnologia de granulação.

3. Secagem
 Estufas
 Leito de ar
 IV
Umidade Residual ≈ 1 a 3%
4. Calibração
 para separação dos finos
 soltar os grânulos

maxaladeira

GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Leito Fluidizado)

GRANULAÇÃO A SECO
 Fármaco;
 Diluente;
 Aglutinante;
 Desintegrante;
 Antiaderente/Deslizante/Lubrificante
Aglutinante
 Celulose microcristalina
 Lactose;
 Dextrose;
 Sacarose;
 Sulfato de cálcio;
 Polietilenogol 4000;
 Trifosfato de cálcio.

GRANULAÇÃO A SECO
1. Influência na rigidez ou coesividade da granulação:
 Rigidez
 traduz a intensidade e a efetividade das forças coesivas
no interior dos grânulos
2) Máquinas utilizadas para a compactação:
 Prensas hidráulicas
 Máquinas de comprimir alternativas
 Compactadores
 de cilindros ou rolos lisos,
 denteados
 perfurados.

GRANULAÇÃO POR FUSÃO
PA hidratado --------∆-------- Pasta (crivo)
90-105° C
•Ácido Cítrico
•Bicarbonato de sódio
•Sulfato de Magnésio
•Misturas eutéticos.

COMPRIMIDOS
“Comprimidos são formas farmacêuticas sólidas contendo princípios
ativos normalmente preparados com auxilio de adjuvantes
farmacêuticos adequados (excipientes)”

Vantagens dos comprimidos...
 Elegância na apresentação, fácil uso, portáveis (aparência, forma, cor)
 Podem apresentar vincos e gravações
 Dosagem correta e alto grau de precisão
 Praticidade na fabricação
 Menor dispêndio e cuidados na aquisição de embalagens adequadas
 Maior estabilidade em relação as outras formas
 Maior facilidade em administrar fármacos insolúveis em água
 Menor sensação de sabores e odores desagradáveis
 Ser deglutido sem prolongado contato com a mucosa bucal
 Permitem utilizar revestimentos externos
 Permite o controle na liberação do fármaco
 Menor volume quando comparado com outras formas (Facilidade de
armazenamento e distribuição)
 Ter uniformidade de peso e de conteúdo
 Manter sua qualidade durante todo o seu prazo de validade
 Ser resistente a choques e abrasão
 Apresentar boa liodisponibilidade

Desvantagens dos comprimidos...
 Difícil deglutição do comprimidos em idosos e crianças
 Irritação local da mucosa gástrica (alguns fármacos)
 Diminuição da biodisponibilidade

Classificação ...
۞ Quanto a tecnologia de obtenção:
•Compressão direta
•Compressão direta com adição de adjuvantes
•Compressão com granulação prévia
•Seca
•Úmida

Classificação ...
۞ Quanto ao emprego
Terapêutic
o
Direto
Indireto
interno
externo
Orais/bucais
Injetáveis (hipodérmicos)
Ex.hormônios, insulina
interno
externo
Efervescentes
Injetáveis extemporâneos
Dissolução extemporânea
Ex. KMnO4
Vaginais

Classificação ...
۞ Quanto ao emprego
Químico
Análises
Depuração de águas
preparações de soluções tampões reagentes
Meios de diagnostico

Tipos de comprimidos...
1. Comprimidos mastigáveis (ex.: antiácidos e vitaminas)
2. Comprimidos sublinguais (absorção rápida)
3. Comprimidos efervescente (reação: ácido cítrico + bicarbonato de sódio
em meio aquoso)
4. Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberação prolongada,
aparência)
5. Comprimidos revestidos por compressão (incompatibilidade)
6. Comprimidos revestidos com açúcar (mascarar odor e sabor, mascarar
falhas de processamento)
7. Comprimidos revestidos com polímeros
8. Comprimidos com revestimento entérico (liberação do fármaco no
intestino)

Forma do comprimido (matriz e punção)

PESAGEM E
TAMIZAÇÃO DAS
MATÉRIAS-PRIMAS
MISTURA DAS
MATÉRIAS-PRIMAS
SECAGEM
COMPREÇÃO DOS
COMPRIMIDOS
MISTURA ÚMIDA
GRANULAÇÃO
ÚMIDA
CALIBRAÇÃO DO
GRANULO SECOMISTURA DO
LUBRIFICANTE
COMPRESSÃO
DIRETA
ADIÇÃO DE
AGLUTINANTE
COMPRESSÃO
VIA ÚMIDA
Vias de preparação de comprimidos ...
PRÉ-COMPRESSÃO
MOAGEM
COMPRESSÃO
VIA SECA

Fármacos diretamente compressíveis
• Dose elevada,
• Não ser higroscópico;
• Boa qualidade de fluxo;
• Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elástico)
• Coesão após compressão;
• Desintegrável
Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de
potássio, NH4Cl, NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sódio, ácido
bórico, Sulfato de zinco.

Excipientes usados na Compressão direta
• Fluidez;
• Compressibilidade/compactibilidade
• Perfil de Pressão/dureza
• Fisiologicamente inerte;
• Compatível com o P.A.;
• Não alterar as propriedades físicas e/ou químicas durante a
compressão;
• Estável a O2, umidade e temperatura;
• Ausência de sabor e odor;
• Cor branca;
• Não influenciar a biodisponibilidade;
• Distribuição do tamanho das partículas similar ao P.A.;
• Preço baixo.

Funções do Lubrificantes
 Função realmente lubrificanteFunção realmente lubrificante
Reduzir a fricção no momento do deslizamentoReduzir a fricção no momento do deslizamento
das partículas e na interface entre o corpo dodas partículas e na interface entre o corpo do
comprimido e a parede da matriz, no momento dacomprimido e a parede da matriz, no momento da
formação deste e sua ejeção do interior do corpoformação deste e sua ejeção do interior do corpo
da matriz.da matriz.
 Função anti-adesivaFunção anti-adesiva
Prevenir a adesão entre as superfíciesPrevenir a adesão entre as superfícies
 Auxiliar de fluxoAuxiliar de fluxo
Aumenta o fluxo modificando a interação entre asAumenta o fluxo modificando a interação entre as
partículaspartículas

Lubrificantes
Lubrificante Atividade
lubrificante
Atividade
anti-aderente
Atividade
deslizante
Estearatos metálicos Excelente Boa Pobre
Acido esteárico Boa Boa Nula
Silicas coloidais Nula Boa Excelente
Talco Pobre Excelente Boa
Amido Pobre Excelente Excelente
Estearato fumarato de
sódio
Exelente
(superior ao de
Mg)
Boa Boa

Vantagens da granulação por via úmida
Vantagens da granulação por via seca
 Aumenta o tamanho e a esfericidade das partículas (melhora a
coesão,uniformidade, densidade, fluxo e compressibilidade)
 Reduz o ar incorporado nos pós
 Reduz o nível de pó
 Permite a adição de de soluções e suspensões
 Baixa pressão de compressão
 Produz boa distribuição e uniformidade de conteúdo
 A taxa de dissolução dos fármacos insolúveis pode ser
aumentada devido às propriedades dos solventes e ligantes
adicionados
 Economia em área, equipamentos e tempo
 Menor número de operações e equipamentos para validar
 Pode-se trabalhar com fármacos sensíveis a temperatura e
umidade

Etapas da Compressão
 CompressãoCompressão
 Redução do volume liquido de uma área pelaRedução do volume liquido de uma área pela
eliminação de espaços vazios e levando partículas aeliminação de espaços vazios e levando partículas a
um contato próximoum contato próximo
 ConsolidaçãoConsolidação
 Aumento da força mecânica ate a obtenção deAumento da força mecânica ate a obtenção de
interações interparticularesinterações interparticulares
 Compactação =Compactação = compressãocompressão ++ consolidaçãoconsolidação
 Papel das forças de compressãoPapel das forças de compressão
 Primariamente aumentar as áreas interfaciais dePrimariamente aumentar as áreas interfaciais de
contato entre partículas, ou seja, levar as superfíciescontato entre partículas, ou seja, levar as superfícies
das partículas adjacentes a juntas apresentarem forçasdas partículas adjacentes a juntas apresentarem forças
de ação de superfície suficientes para se ligaremde ação de superfície suficientes para se ligarem

Ciclo de compressão
Maquina tipo “pica-pau” = 1 punção

Maquina rotatória = vários punções

 Redução do tamanho das partículas
 partículas não uniformes (problemas segregação)
 surgimento de forças eletrostáticas inibe a completa mistura
 mudanças no estado cristalino pode afetar a solubilidade
 Mistura
 Não homogênea distribuição do P.A. resulta em uma mistura
ineficiente ou inadequada.
 Mistura excessiva de lubrificante reduz as taxas de dissolução e
afeta a compactação.
 Granulação
 Distribuição não homogênea dos ligantes e P.A. levam a um
material rico ou pobre.
 Umidade residual pode levar a degradação do P.A.
 Tamanho irregulares dos grânulos levam (e também grânulos
muito grandes ou muito finos) a problemas de compactação e ou
uniformidade.
Alguns problemas na produção de comprimidos...

 Comprimidos
 Irregular pressão de compactação afeta a dissolução
 Dificuldade na alimentação e enchimento da matriz leva a
uniformidade de conteúdo baixo (Variação de peso).
 Grande quantidade de lubrificante para facilitar a alimentação da
maquina reduz a taxa de dissolução.
 Descoroação e laminação
 Comprimidos sarapintados
 Tamanho e distribuição do granulado antes da compressão
 Escoamento deficiente
 Mistura deficiente
 Variação da dureza
 Alteração dos punções
 Impressão dupla
 “Picking” e “sticking”
 Revestimento
 Uniformidade irregular ou um incompleto revestimento dos comprimidos leva a
diferentes modelos de dissolução.
Alguns problemas na produção de comprimidos...

Laminação ou descoroação (Capping) de comprimidos
“sticking”

Gravação de comprimidos...

 Variação no Peso
 Variação na Dureza
 Adesão as paredes da Matriz
 Adesão aos Punções
 Descabeçamentos
 Variação no Tempo de Desintegração
 Variação na Dosificação
Problemas na produção de comprimidos...
Comentar as possíveis Causas e as SoluçõesComentar as possíveis Causas e as Soluções

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