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Formas farmacêuticas
líquidas e semissólidas:
   delineamento e
     produção


                    Tecnologia Farmacêutica
                   Profa. Janaina Villanova
Produção

Conceitos importantes


                         Tecnologia Farmacêutica
                        Profa. Janaina Villanova
Produção – Conceitos importantes



    Sistemas de
     produção                             (batelada)




Processo repetitivo em lotes (batelada)  produção em lotes.
Cada lote segue uma série de operações que necessita ser
programada à medida que as operações anteriores forem
realizadas. Permite flexibilidade. Capacidade de operação
menor x lote menor. Controle em processo nas mãos do
operador.                                               Tecnologia Farmacêutica
                                                       Profa. Janaina Villanova
Produção – Conceitos importantes
Processo        contínuo             processos    são        totalmente
interdependentes, favorecendo a automatização. Quantidade
muito grande. Mais rápido, econômico e otimização de espaço
físico**. Menor contaminação.
Desvantagens              não   há     flexibilidade    no     sistema;
variabilidade     na   matéria-prima;       alta   uniformidade                  na
produção depende da robustez do processo; controle em
processo dificultado.




                                                                 Tecnologia Farmacêutica
                                                                Profa. Janaina Villanova
Produção – Conceitos importantes
Controle em processo  controle da água, controle da adição
dos ingredientes, controle da temperatura, controle do pH,
controle da viscosidade, controle da velocidade da mistura,
controle do aspecto do produto;
Clean  livre de sujeira, resíduos, detergentes ou quaisquer
contaminantes que possam afetar ou adulterar o produto ou
processo. Clean in place é a limpeza interna de uma peça ou
equipamento sem recolocação nem desmontagem.
Sistemas in place  lavagem in place (Washing IP), lavagem
do tipo cleaning in place (CIP), lavagem pr arraste (PIG) –
encaixe de material flexível, sanitização ou esterilização in
place (Steam IP) – vapor puro quente sem desmontagem.Tecnologia Farmacêutica
                                                    Profa. Janaina Villanova
Produção – Conceitos importantes




                              Tecnologia Farmacêutica
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Formas farmacêuticas
      líquidas



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Escolha da Forma Farmacêutica

                  Fármaco

   Solubilidade             Concentração

  Fármaco:
• Hidrossolúvel  xarope
• Solúvel em mistura de solventes  elixir
• Insolúvel  suspensão
• Oleoso  emulsão / solução oleosa
                                            Tecnologia Farmacêutica
                                           Profa. Janaina Villanova
Definição / Generalidades
               Misturas homogêneas contendo um ou mais solutos dissolvidos em um
               Solvente apropriado ou em uma mistura de solventes. São dispersões
Soluções       moleculares, monofásicas, termodinamicamente estáveis e que
propriamente   apresentam uniformidade de conteúdo. São límpidas e translúcidas e
ditas          podem ser aquosas ou oleosas. Podem conter edulcorantes,
               flavorizantes e outros excipientes. Podem ser viscosas ou fluidas,
               unidoses ou multidoses, administradas na forma de gotas ou em
               Volumes maiores, empregando dispositivos dosadores. Destinam-se a
               diferentes vias de administração.
               Soluções aquosas caracterizadas pelo sabor doce e consistência
               viscosa. Podem conter 45% p/p de sacarose ou mais. Polióis, como a
Xaropes        glicerina e o sorbitol, podem ser adicionados para retardar a
               cristalização da sacarose ou para aumentar a solubilidade dos
               componentes (co-solventes). Devem ser acondicionados em
               temperatura abaixo de 25oC. Uso oral.
               Soluções orais claras, edulcoradas e/ou flavorizadas, contendo um ou
               mais IAs dissolvidos em um veículo que contem, usualmente, elevada
Elixires       proporção de sacarose ou outros álcoois poliidricos (glicerina,
               sorbitol, etc) e etanol (96%) ou etanol diluído. Proteção contra luz e
               calor.

                                                                              Tecnologia Farmacêutica
                                                                             Profa. Janaina Villanova
Definição / Generalidades
             Dispersões de partículas sólidas insolúveis ou parcialmente solúveis
             em um veículo. As partículas devem ser pequenas e detamanho uniforme para
             garantir que não haja precipitação e para manutenção de aspecto elegante
             para a formulação. A solubilidade insuficiente do IA em água é a principal
Suspensões   vantagem, uma vez que a estabilidade é aumentada e o sabor desagradável
             pode ser mascarado. A biodisponibilidade pode ser melhorada e pacientes
             com dificuldade de deglutição podem ingerí-las. É um sistema heterogêneo,
             mas, espera-se que permaneça homogêneo após agitação até a administração
             da dose requerida. Administradas por diferentes vias.

             Preparações heterogêneas de dois líquidos imiscíveis dispersos um no outro.
             São sistemas termodinâmiamente instáveis, nos quais pode ocorrer
             separação entre as fases aquosa e oleosa por fusão ou coalescência das
             gotículas. Para isso, deve ser incorporada uma terceira fase – o agente
             emulsificante. As emulsões são classificadas, em concordância com sua fase
             externa aquosa ou oleosa, em óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O),
Emulsões     respectivamente. A fase constituída das gotículas é a interna ou dispersa e a
             fase contínua é a externa ou dispersante. Sistemas mais complexos são
             constantemente preparados (microemulsões, emulsões múltiplas, etc). São
             sistemas tipicamente polidispersos, cujas gotículas apresentam diâmetros
             variando entre 0.1 a 50 µm.
                                                                               Tecnologia Farmacêutica
                                                                              Profa. Janaina Villanova
Água

☺ Polaridade E constante dielétrica elevada
(ε = ~ 80);
☺ Ligação de hidrogênio;
☺ Dissolve inúmeras substâncias;
☺ Inerte para as mucosas e outras vias;
☺ Sem atividade fisiológica;
☺ Barata;
   Fácil    desenvolvimento   de   bactérias   fungos               e
leveduras;
 Instabilidade química (reações de degradação).   Tecnologia Farmacêutica
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Água

Potável  boa qualidade mas pode variar;
Material de partida  atender as BPFs.
Requer especificações claras e testes periódicos;
Diferentes     tipos        abrandada,   não   compendial,
purificada, para injetáveis e purificada estéril;
Parenterais           não   deve   conter   pirogênios             ou
endotoxinas;
Sistemas de purificação validados;
Crescimento microbiano potencial  fluxo contínuo ou
turbulento, temperatura  ou , superfície lisa,
drenagem frequente, monitoramento, pressão;          Tecnologia Farmacêutica
                                                    Profa. Janaina Villanova
Água
Isenção de CO2 e O2 dissolvido 
fenobarbital, aminofilina, apomorfina,
maleato de ergotamina;
Parâmetros in line  pH, condutividade, fluxo, TOC,
oxigênio dissolvido, turbidez;
Produção  por demanda ou contínua;
Estocagem e distribuição  ozônio, quente (65 a 90oC)
ou frio (a a 10oC), tanque vertical, drenabilidade, sem
dead legs, renovação de 1 a 5 x hora;
Sanitização  água purificada quente, ozônio, vapor
limpo, luz UV;
Água compendial  aço inox 316L (mais recomendado).
Outros materiais: PP, PVC, aço inox 304L.
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                                               Profa. Janaina Villanova
Água




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Água




        Tecnologia Farmacêutica
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Solubilidade em água
Solubilidade  extensão na qual ocorre a dissolução de
um soluto no solvente, sob dadas condições. Existe um
máximo de soluto que pode ser dissolvido em dado
solvente.
Solubilidade:                       Transferência de
Pressão e temperatura;             moléculas ou íons do
                                    estado sólido para
Solvente  ε , δ , e pH;                a solução.
Soluto  pKa (75% base fraca, Baseada na equação
20% ácido fraco), forma (sal ou
                                   de Noyes-Whitney:
base; complexo), hidrofobia, PM e
hábito.
Velocidade de dissolução:
Tamanho de partícula, temperatura,              Tecnologia Farmacêutica
                                               Profa. Janaina Villanova
Solubilidade em água
Como aprimorar a solubilização?
Concentração  não deve ser próxima do limite;
pH do meio  substâncias ionizadas são hidrossolúveis
em ampla faixa de pH. Ácidos e bases requerem ajuste
de pH       ácido fraco: pH acima do seu pKa ( pH);
            base fraca: pH abaixo do seu pKa ( pH);
Cossolvência  solvente auxiliar com ε apropriada
(xarope simples ≅ 67, etanol ≅ 25, polietilenoglicol 400
≅ 12.5, propilenoglicol ≅ 32, glicerina ≅ 43).
25 < ε ideal para um sistema < 80.
Sertralina HCl: glicerina + etOH; nifedipina e nimodipina: glicerina
+ PEG 400; valerato de betametasona: água + álcool isopropílico;
paracetamol: etOH + PPG + xarope; fenobarbital: água + etOH .
                                                           Tecnologia Farmacêutica
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Solubilidade em água

 Cálculo da constante
 dielétrica do sistema   ε sistema= (ε A x %A) + (ε B x % B)
                                          100
 Sistema solvente:
                         ε sistema= (80,4 x 90) + (25,7 x 10)
     água 90% +
 álcool etílico 10%                      100
                                                ε = 74,93


  Sistema solvente para dissolução do fenobarbital
- Solubilidade em água = 1,2 g/L
- Solubilidade em álcool etílico = 13 g/L
- Sistema = (1,2 x 0,9) + (13 x 0,1) = 2,38 g/L
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Solubilidade em água
Como aprimorar a solubilização?
Adição de tensoativo  solubilização micelar.




                                                                         3




Apresentam menos incompatibilidades e uso em pH de 3 a 10;
Usados para  turbidez em preparações aquosas;
Uso oral  Span®, Tween® , Cremophor®.
Uso parenteral  poloxâmeros, óleo de rícino polioxietilado.
Uso tópico  Span®, Tween®, Arlacel®, Myrj®.          Tecnologia Farmacêutica
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Solubilidade em água
Como aprimorar a solubilização?
Complexação  solubilidade aparente é maior;
Complexos de inclusão com ciclodextrinas.




Material de partida  IA complexado;
Acetato de hidrocortisona, indometacina, glibenclamida.
Redução no tamanho de partículas.
Agitação.
Aquecimento.                                           Tecnologia Farmacêutica
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Óleos
Solvente /            Descrição e solubilidade             Densidade                  Considerações
Veículo                                                    específica                   especiais
                                                             (g/mL)
Óleo de      Líquido oleoso, límpido, amarelado, inodoro    0.915 –     Armazenado em recipiente hermético,
algodão      ou quase inodoro. Insolúvel em água;            0.921      resistente à luz, em local frio (acima de
             levemente solúvel em álcool; miscível com                  8oC) e seco. Administração crônica pode
             óleo mineral e outros óleos fixos.                         causar reações adversas.


Óleo de      Óleo claro, incolor ou amarelo claro, com      0.910 –     Armazenado em recipiente hermético,
amêndoas     odor característico. Insolúvel em água;         0.915      resistente à luz, em local seco. Não sofre
             levemente solúvel em álcool; miscível com                  rancificação com facilidade. Absorve
             óleo mineral e outros óleos fixos.                         odores com facilidade. Não tóxico e não
                                                                        irritante.

Óleo de      Lìquido oleoso, incolor a amarelo pálido.      0.912 –     Armazenado em recipiente hermético,
amendoim     Odor característico. Insolúvel em água;        0.920       resistente à luz, abaixo de 40oC, em local
             levemente solúvel em álcool; miscível com                  seco. Pode provocar reação alérgica fatal e
             óleo mineral e outros óleos fixos.                         sensibilização em crianças. Pode ser
                                                                        saponificado por álcalis. Laxativo acima de
                                                                        60 mL

Óleo de      Líquido      oleoso,    amarelo     pálido.    0.916 –     Armazenado em recipiente hermético,
gergelim     Praticamente inodoro e com gosto suave.        0.922       resistente à luz, abaixo de 40oC, em local
             Insolúvel em água; levemente solúvel em                    seco. Pode sofrer rancificação se exposto
             álcool; miscível com óleo mineral e outros                 ao ar. Pode ser saponificado por álcalis.
             óleos fixos.                                               Reações adversas são eventualmente
                                                                        reportadas.


                                                                                                    Tecnologia Farmacêutica
                                                                                                   Profa. Janaina Villanova
Óleos
Óleo de milho    Líquido oleoso, claro, amarelo pálido.       0.914 –   Guaradado     em   recipiente  hermético,
                 Fraco odor e gosto característico suave.      0.921    resistente à luz, em local seco. Pode
                 Insolúvel em água; levemente solúvel em                rancificar se exposto ao ar. Não deve ser
                 álcool; miscível com outros óleos fixos.               aquecido intensamente. Não tóxico e não
                                                                        irritante.
Óleo de oliva    Líquido oleoso, límpido, de amarelo a        0.910     Armazenado em recipiente hermético,
                 verde pálido. Odor característico e gosto    -0.915    resistente à luz, em local frio (acima de
                 suave de noz.        Insolúvel em água;                8oC) e seco. Pode sofrer saponificação por
                 levemente solúvel em álcool; miscível com              álcalis e oxidação na presença de agentes
                 óleo mineral e outros óleos fixos.                     oxidantes. Demulcente e laxativo. Reações
                                                                        adversas são incomuns.

Óleo de rícino   Líquido transparente, amarelado, ou          0.957 –   Armazenado em recipiente hermético,
                 incolor. Inodoro, com leve sabor acre.        0.961    resistente à luz, em local seco, abaixo de
                 Insolúvel em água e em óleo mineral;                   25oC. Não tóxico e não irritante. Ação
                 miscível com álcool e óleos fixos.                     terapêutica laxativa. Incompatível com
                                                                        oxidantes.

                 Líquido oleoso, claro, amarelo pálido, com   0.916 –   Estável se protegido da atmosfera.
                 odor característico. Insolúvel em água;      0.922     Guaradado      em   recipiente   hermético,
                 levemente solúvel em álcool; miscível com              resistente à luz, em local seco, abaixo de
Óleo de soja     óleo mineral e outros óleos fixos.                     25oC. Adição de quelante pode retardar
                                                                        oxidação e desenvolimento de odor
                                                                        desagradável. Incompatibilidade: cloreto de
                                                                        cálcio, gluconato de cálcio, cloreto de
                                                                        magnésio, fenitoína sódica, cloridrato de
                                                                        tetraciclina e anfotericina B.


                                                                                                      Tecnologia Farmacêutica
                                                                                                     Profa. Janaina Villanova
Veículos
Xarope simples  líquido viscoso, translúcido, amarelado,
preparado a partir da sacarose e água (solubilidade 1:0,5).
Densidade específica acima de 1.30 g/mL. Precipitação de
componentes dispersos é minimizada (suspensões). Veículo
único ou associado. O pH do xarope simples encontra-se
entre 4.5 e 5. Recomenda-se que o veículo seja armazenado
em recipiente que impeça a passagem da luz (vidro âmbar),
em local fresco e seco. 5 a 10% de polióis.
Xarope BP  66,7% p/p;         Simples (F.Bras)  85% p/p.

Sorbitol  líquido viscoso, translúcido, incolor e inodoro.
Solução aquosa a 70%p/p com densidade relativa igual a
1.293 g/mL a 25oC e índice de refração de 1.458. Veículo
único, solvente auxiliar ou edulcorante.            Tecnologia Farmacêutica
                                                   Profa. Janaina Villanova
Cossolventes
Propilenglicol  líquido claro, incolor, viscoso, praticamente
inodoro, com densidade relativa de 1.035 a 1.040 g/mL e
índice de refração igual a 1.431 a 1.433, a 20oC. O PPG é
miscível com água e etanol e imiscível com óleo mineral e
óleos fixos, mas pode dissolver alguns óleos essenciais. É
higroscópico, devendo ser armazenado em recipiente
hermético, ao abrigo da luz, calor e umidade. Temperaturas
elevadas e exposição ao ambiente podem causar formação de
peróxido. PPG é considerado melhor solvente que a glicerina
e dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas, barbituratos,
vitaminas A e D, alcalóides, anestésicos locais e parabenos.
A concentração recomendada em soluções orais é de 10% a
25%.
                                                      Tecnologia Farmacêutica
                                                     Profa. Janaina Villanova
Cossolventes



Glicerina  álcool triídrico, viscoso, untuosa ao toque. É
higroscópica,   incolor,   clara,   inodora   e   ligeiramente
adocicada. Usualmente empregada em baixa concentração
nas formulações orais líquidas. Densidade relativa a 25oC é
1.262 g/mL. Miscível com etanol, PPG e água. Imiscível com
óleos. Pode se decompor por aquecimento e em condições
inadequadas de armazenagem. Em temperaturas baixas, pode
cristalizar. Estocada em recipiente hermético, em local frio
e seco.
                                                      Tecnologia Farmacêutica
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Cossolventes



Polietilenoglicóis (200 a 600)  líquidos viscosos, claros,
incolores a ligeiramente amarelados. Apresentam odor
característico e sabor ligeiramente amargo. A densidade
relativa dos graus líquidos compreende-se entre 1.11 a 1.15
g/mL. Podem sofrer oxidação e devem ser armazenados em
recipientes herméticos, ao abrigo da luz, calor e umidade.
Recipientes de alumínio, aço ou vidro são preferíveis. A
eficácia de parabenos pode ser diminuída na presença dos
PEGs, assim como a atividade antibacteriana de penicilinas e
da bacitracina. Incompatíveis com alguns corantes.
                                                    Tecnologia Farmacêutica
                                                   Profa. Janaina Villanova
Cossolventes
Etanol  quantidades variáveis. O termo álcool, sem qualquer
outra qualificação, refere-se ao etanol 96º (94.9 – 96.7% V/V).
É um líquido claro, incolor, volátil, com odor e sabor
característicos. Miscível com glicerina e água (contração de
volume: ligação de H). Densidade específica: entre 0.8119 -
0.8139 g/mL a 20°C. Atividade antibacteriana (inativado na
presença de tensoativos não-iônicos). Inefetivo contra esporos.
Age sobre o SNC  uso em medicamentos é controverso.
                                       Recomendação FDA 
                                     quantidade de álcool não
                                      deve produzir, por dose
                                    administrada, concentração
                                         plasmática > que
                                          25 mg/100 mL.
                                                       Tecnologia Farmacêutica
                                                      Profa. Janaina Villanova
Formulação - Soluções

                 Composição

Flavorizantes    Edulcorantes     Corantes


         FF mais atraente e palatável

     Estabilizantes      Conservantes


         IA(s)          Co-solventes
                                         Tecnologia Farmacêutica
                                        Profa. Janaina Villanova
Transposição - Soluções
                      Considerar:
                      - Cominuição
                      - Aquecimento
                      - Agitação
                      - Clarificação
                      - Envase
                      - Esterilização
                Equipamentos:
                - Moinhos
                - Tanques  simples, parede
                dupla, com vácuo, de espera
                - Dispositivos  peso/medida
                - Filtros
                - Tubulações
                - Envasadeira        Tecnologia Farmacêutica
                                    Profa. Janaina Villanova
Produção - Soluções
         Adição dos solutos
          Pré-solubilização
      Agitação / Aquecimento
         Homogeneização
  Adição de voláteis/termolábeis
   Filtração (vácuo, pressão) 
   Limpidez  Tanque de espera
              Envase
                                              Até 80 ° C
   Gravidade/Volumétrico/Pressão
Calor  IA em elevada concentração, de dissolução lenta, baixa
solubilidade. Substâncias voláteis ou termolábeis  controle;
Sistema de agitação (âncora, hélice) x velocidade (η e bolhas);
Espessantes  dispersão prévia.                        Tecnologia Farmacêutica
                                                      Profa. Janaina Villanova
Produção - Xaropes




  Tanque 1. Preparo do xarope
Tanque 2. Adição de componentes
 Tanque 3. Espera após filtração

                                    Tecnologia Farmacêutica
                                   Profa. Janaina Villanova
Produção - Equipamentos




                           Tecnologia Farmacêutica
                          Profa. Janaina Villanova
Produção - Equipamentos




      Agitação por âncora
                                         Agitação helicoidal



                             Agitação
                            turbulenta
                              radial



Agitação turbulenta
     por rotor
                                                     Tecnologia Farmacêutica
                                                    Profa. Janaina Villanova
Produção - Equipamentos




                           Tecnologia Farmacêutica
                          Profa. Janaina Villanova
Produção - Equipamentos




                           Tecnologia Farmacêutica
                          Profa. Janaina Villanova
Formulação - Suspensões

      Características desejáveis
Eficácia terapêutica
                       Estabilidade química
   Boa aparência
                             Conservação adequada

           Sedimentação lenta e
       dispersão com agitação suave

                             Tamanho das partículas
  Escoar com rapidez e        permanecer constante
uniformidade no recipiente                     Tecnologia Farmacêutica
                                              Profa. Janaina Villanova
Formulação - Suspensões
De acordo com a equação:      Vs = d2(ρ i-ρ e)g
                                      18η

     A velocidade de sedimentação (Vs) das partículas
                     em suspensão:

• Será menor, quanto menor for a partícula.
      Reduzindo o tamanho da partícula da fase dispersa,
                   a Vs será diminuída;

• Será menor, quanto menor for a densidade das partículas
                     em suspensão;

• Será menor, quanto maior a viscosidade do
      meio dispersante, dentro de certos limites.
                                                     Tecnologia Farmacêutica
                                                    Profa. Janaina Villanova
Formulação - Suspensões

        Indesejável                   Desejável




   Sedimento defloculado:         Sedimento parcialmente
    * sobrenadante turvo                  floculado:
* partículas com sedimentação      * sobrenadante límpido
             lenta              * sedimento pouco compacto
     * difícil redispersão    * fácil redispersão sob agitação
                                                      Tecnologia Farmacêutica
                                                     Profa. Janaina Villanova
Formulação - Suspensões

Flavorizantes          Edulcorantes        Corantes


             FF mais atraente e palatável
               s
           nte           Floculante      Espessante
      olve
C o-s
                       Colóide           Estabilidade
                       protetor
     IA            Modificadores de pH
                                         Tensoativos
                      Tamponantes
                      Antioxidantes
                                          Conservantes
                                                  Tecnologia Farmacêutica
                                                 Profa. Janaina Villanova
Formulação - Suspensões
Pontos críticos:
- Micronização  máximo de 50 µ m;
- Agente suspensor  não formar grumos (gelificam).
Hidratação (tempo e temperatura) ou mistura com
sacarose;
- Agitação (misturador de rotor ou turbina) 
cisalhamento moderado. Intenso destrói aglomerados;
- IA e suspensor  dispersão lenta, com vibração, sob
pressão. Dispositivos para descarga lenta, vibração;
- Pressão  desaeração e aumento da molhabilidade;
- Homogeneização  passagem por homogeneizadores;
- Moinho coloidal  cisalhamento intenso;
- Envase  sob agitação;
- Esterilização.
                                               Tecnologia Farmacêutica
                                              Profa. Janaina Villanova
Equipamentos - Suspensões




                             Tecnologia Farmacêutica
                            Profa. Janaina Villanova
Parâmetro avaliados



Soluções:
  Volume médio, DP, CV;
  Teor;
                          Suspensões:
  Limpidez.
                            Volume médio, DP, CV;
                            Teor e UC;
                            Viscosidade;
                            VS e resuspensibilidade.
                                              Tecnologia Farmacêutica
                                             Profa. Janaina Villanova
Formas farmacêuticas
 semissólidas: cremes,
géis, pomadas, pastas




                          Tecnologia Farmacêutica
                         Profa. Janaina Villanova
Semissólidos

                                       Generalidades
          Sistemas emulsionados  fases aquosa, oleosa e emulsificante.
Cremes    Aplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou cosmética.
          Melhor espalhabilidade e aceitação.
          Aplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou potetora
Pomadas   (emoliente, lubrificante). Bases: hidrocarbonetos (ceras e óleos) e
          hidrossolúveis (PEGs) ou absorção e removíveis com água.
          Pomadas que possuem elevado conteúdo de sólidos insolúveis (óxido de
Pastas    zinco). São para aplicação na pele e, por serem mais higroscópicos,
          absorvem melhor os exsudatos.
          Dispersões coloidais caracterizadas pela presença de agentes
 Géis     gelificantes (polímeros) dispersos em água ou em mistura hidro
          alcoólica. Comportamento tixotrópico.




                                                                         Tecnologia Farmacêutica
                                                                        Profa. Janaina Villanova
Sistemas emulsionados




Manutenção da estabilidade  Lei de Stoke   Vs = d2(ρ i-ρ e)g
                                                    18η

            Considerar parâmetros:
    - Homogeneização  energia mecânica
         para quebrar fase dispersa;
                - Temperatura;
       - Velocidade de homogeneização.
                                                      Tecnologia Farmacêutica
                                                     Profa. Janaina Villanova
Produção - Sistemas emulsionados

 Fase interna         Fase externa


                 Emulsão         Método convencional
                 acabada

                                          Método da
Fase interna          Fase externa 1
                                        inversão (O/A)


                 Emulsão                    Emulsão
               concentrada                  acabada


                      Economia de energia
Fase externa 2        térmica e mecânica.
                                                 Tecnologia Farmacêutica
                                                Profa. Janaina Villanova
Produção - Sistemas emulsionados

                              *Fusão dos flóculos:
   Preparação da              batedeira ou tanque
     fase oleosa              com aquecimento e
                                   agitação

    Preparação da
      fase aquosa            Dissolução e filtração

*Sólidos untuosos:
- Fusão prévia e transferência bombeamento.

              Simultânea
                                      Agitação contínua
 Mistura      Dispersa na dispersante não turbulenta,
              Dispersante na dispersa       à 70oC

                            Homogenização              Tecnologia Farmacêutica
                                                      Profa. Janaina Villanova
Produção - Equipamentos




                           Tecnologia Farmacêutica
                          Profa. Janaina Villanova
Produção - Equipamentos




                           Tecnologia Farmacêutica
                          Profa. Janaina Villanova
Formulação – Sistemas coloidais
Teoria:
- Sistema sol-gel. Sóis  dispersão e/ou formação de
partículas carregadas ou não, com diâmetros típicos de
1-100 nm em meio líquido;
- Agregação  coleção de partículas em grupo;
- Coagulação  partículas agregadas de modo bem próximo,
de difícil redispersção (mínimo primário da DLVO);
- Floculação  agregados com estrutura aberta, na qual
partículas permanecem à pequena distância (mínimo
secundário da DLVO);
- Teoria D (Derjaguin) L (Landau) V (Verwey) O (Overbeek)
 partículas que formam sóis estão em movimento contante
e sujeitas à 2 forças: interações eletrostáticas (repulsão) e
interação de van der Waals (atração);                 Tecnologia Farmacêutica
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Formulação – Sistemas coloidais

Teoria:
- Teoria DLVO  explica a instabilidade dos agregados;
Se o máximo de energia potencial for grande em
comparação com a energia térmica das partículas, o
sistema deverá ser estável, caso contrário, passa a gel.

                   Floculação
                   controlada




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Produção – Semissólidos

Principais problemas das EMULSÕES:
- Creaming  cremagem. Reversível sob agitação mas
 possibilidade de coalescência: uso de colóides
hidrofílicos e agentes de η e homogeneização;
- Boa estabilidade quando fase interna compreende-se
entre 20 e 60% da formulação;
- Floculação  agregação em aglomerados frouxos.
Gotículas conservam identidade mas comportam-se como
unidade física. Precede coalescência;
- Coalescência  achatameto das gotículas, perda de
forma esférica e  da área superficial.
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                                                Profa. Janaina Villanova
Produção – Semissólidos

Pontos críticos:
- Tipo e quantidade de tensoativos;
- Aumento indesejado na consistência de emulsões 
alto grau de divisão das gotículas.  velocidade de
agitação;
- Boa textura e estabilidade  0.5 e 2.5 µ m;
- Arrefecimento  lento;
- Incorporação de ar  degradação, enchimento e
UC.  velocidade de agitação e trabalho in line, sob
vácuo;
                                                 Tecnologia Farmacêutica
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Produção – Semissólidos
- Homogeneização  ao final do processo (moinhos)
e/ou durante (misturador-homogeneizador = in line);
- Força mecânica que causa redução por 
cisalhamento,    turbulência,   impacto   e   formação           de
bolhas (implosão);
- Homogeneizadores  alta pressão, rotor-estator,
microfluidizador e por ultrassom.




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Produção – Semissólidos

Pontos críticos:
- Grau de hidratação do gel  pH, PM do polímero,
concentração e tempo
- Equipamentos  design com raspagem nas paredes;
- Incorporação de sólidos insolúveis  micronizados;
- Transferência  bombeamento à vácuo ou
gravidade.
- Enchimento  gravidade ou pressão;
- Esterilização  método compatível.

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Microemulsão
Sistema fluido e translúcido obtido pela titulação de uma
emulsão simples até clarificação. Dispersões de A e O
estabilizadas por um emulsionante + co-emulsionante.
Sistema transparente, termodinamicamente estável, com
partículas de tamanho menor que 1,0 μm. Adição de
quantidades elevadas de emulsionantes para estabilizar a
grande área interfacial criada pelos nanoglóbulos e a adição
de co-emulsionantes para garantir η adequada.
Vantagens  intensidade, duração da agitação, temperatura
e tempo de emulsificação  ou eliminados. É possível
esterilização por filtração. Boa biodisponibilidade.
Desvantagens  grante quantidade de tensoativos, scale up
e caracterização (CQ).                               Tecnologia Farmacêutica
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Líquidos Semissólidos

  • 1. Formas farmacêuticas líquidas e semissólidas: delineamento e produção Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 2. Produção Conceitos importantes Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 3. Produção – Conceitos importantes Sistemas de produção (batelada) Processo repetitivo em lotes (batelada)  produção em lotes. Cada lote segue uma série de operações que necessita ser programada à medida que as operações anteriores forem realizadas. Permite flexibilidade. Capacidade de operação menor x lote menor. Controle em processo nas mãos do operador. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 4. Produção – Conceitos importantes Processo contínuo  processos são totalmente interdependentes, favorecendo a automatização. Quantidade muito grande. Mais rápido, econômico e otimização de espaço físico**. Menor contaminação. Desvantagens  não há flexibilidade no sistema; variabilidade na matéria-prima; alta uniformidade na produção depende da robustez do processo; controle em processo dificultado. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 5. Produção – Conceitos importantes Controle em processo  controle da água, controle da adição dos ingredientes, controle da temperatura, controle do pH, controle da viscosidade, controle da velocidade da mistura, controle do aspecto do produto; Clean  livre de sujeira, resíduos, detergentes ou quaisquer contaminantes que possam afetar ou adulterar o produto ou processo. Clean in place é a limpeza interna de uma peça ou equipamento sem recolocação nem desmontagem. Sistemas in place  lavagem in place (Washing IP), lavagem do tipo cleaning in place (CIP), lavagem pr arraste (PIG) – encaixe de material flexível, sanitização ou esterilização in place (Steam IP) – vapor puro quente sem desmontagem.Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 6. Produção – Conceitos importantes Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 7. Formas farmacêuticas líquidas Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 8. Escolha da Forma Farmacêutica Fármaco Solubilidade Concentração Fármaco: • Hidrossolúvel  xarope • Solúvel em mistura de solventes  elixir • Insolúvel  suspensão • Oleoso  emulsão / solução oleosa Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 9. Definição / Generalidades Misturas homogêneas contendo um ou mais solutos dissolvidos em um Solvente apropriado ou em uma mistura de solventes. São dispersões Soluções moleculares, monofásicas, termodinamicamente estáveis e que propriamente apresentam uniformidade de conteúdo. São límpidas e translúcidas e ditas podem ser aquosas ou oleosas. Podem conter edulcorantes, flavorizantes e outros excipientes. Podem ser viscosas ou fluidas, unidoses ou multidoses, administradas na forma de gotas ou em Volumes maiores, empregando dispositivos dosadores. Destinam-se a diferentes vias de administração. Soluções aquosas caracterizadas pelo sabor doce e consistência viscosa. Podem conter 45% p/p de sacarose ou mais. Polióis, como a Xaropes glicerina e o sorbitol, podem ser adicionados para retardar a cristalização da sacarose ou para aumentar a solubilidade dos componentes (co-solventes). Devem ser acondicionados em temperatura abaixo de 25oC. Uso oral. Soluções orais claras, edulcoradas e/ou flavorizadas, contendo um ou mais IAs dissolvidos em um veículo que contem, usualmente, elevada Elixires proporção de sacarose ou outros álcoois poliidricos (glicerina, sorbitol, etc) e etanol (96%) ou etanol diluído. Proteção contra luz e calor. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 10. Definição / Generalidades Dispersões de partículas sólidas insolúveis ou parcialmente solúveis em um veículo. As partículas devem ser pequenas e detamanho uniforme para garantir que não haja precipitação e para manutenção de aspecto elegante para a formulação. A solubilidade insuficiente do IA em água é a principal Suspensões vantagem, uma vez que a estabilidade é aumentada e o sabor desagradável pode ser mascarado. A biodisponibilidade pode ser melhorada e pacientes com dificuldade de deglutição podem ingerí-las. É um sistema heterogêneo, mas, espera-se que permaneça homogêneo após agitação até a administração da dose requerida. Administradas por diferentes vias. Preparações heterogêneas de dois líquidos imiscíveis dispersos um no outro. São sistemas termodinâmiamente instáveis, nos quais pode ocorrer separação entre as fases aquosa e oleosa por fusão ou coalescência das gotículas. Para isso, deve ser incorporada uma terceira fase – o agente emulsificante. As emulsões são classificadas, em concordância com sua fase externa aquosa ou oleosa, em óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O), Emulsões respectivamente. A fase constituída das gotículas é a interna ou dispersa e a fase contínua é a externa ou dispersante. Sistemas mais complexos são constantemente preparados (microemulsões, emulsões múltiplas, etc). São sistemas tipicamente polidispersos, cujas gotículas apresentam diâmetros variando entre 0.1 a 50 µm. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 11. Água ☺ Polaridade E constante dielétrica elevada (ε = ~ 80); ☺ Ligação de hidrogênio; ☺ Dissolve inúmeras substâncias; ☺ Inerte para as mucosas e outras vias; ☺ Sem atividade fisiológica; ☺ Barata;  Fácil desenvolvimento de bactérias fungos e leveduras;  Instabilidade química (reações de degradação). Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 12. Água Potável  boa qualidade mas pode variar; Material de partida  atender as BPFs. Requer especificações claras e testes periódicos; Diferentes tipos  abrandada, não compendial, purificada, para injetáveis e purificada estéril; Parenterais  não deve conter pirogênios ou endotoxinas; Sistemas de purificação validados; Crescimento microbiano potencial  fluxo contínuo ou turbulento, temperatura  ou , superfície lisa, drenagem frequente, monitoramento, pressão; Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 13. Água Isenção de CO2 e O2 dissolvido  fenobarbital, aminofilina, apomorfina, maleato de ergotamina; Parâmetros in line  pH, condutividade, fluxo, TOC, oxigênio dissolvido, turbidez; Produção  por demanda ou contínua; Estocagem e distribuição  ozônio, quente (65 a 90oC) ou frio (a a 10oC), tanque vertical, drenabilidade, sem dead legs, renovação de 1 a 5 x hora; Sanitização  água purificada quente, ozônio, vapor limpo, luz UV; Água compendial  aço inox 316L (mais recomendado). Outros materiais: PP, PVC, aço inox 304L. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 14. Água Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 15. Água Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 16. Solubilidade em água Solubilidade  extensão na qual ocorre a dissolução de um soluto no solvente, sob dadas condições. Existe um máximo de soluto que pode ser dissolvido em dado solvente. Solubilidade: Transferência de Pressão e temperatura; moléculas ou íons do estado sólido para Solvente  ε , δ , e pH; a solução. Soluto  pKa (75% base fraca, Baseada na equação 20% ácido fraco), forma (sal ou de Noyes-Whitney: base; complexo), hidrofobia, PM e hábito. Velocidade de dissolução: Tamanho de partícula, temperatura, Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 17. Solubilidade em água Como aprimorar a solubilização? Concentração  não deve ser próxima do limite; pH do meio  substâncias ionizadas são hidrossolúveis em ampla faixa de pH. Ácidos e bases requerem ajuste de pH ácido fraco: pH acima do seu pKa ( pH); base fraca: pH abaixo do seu pKa ( pH); Cossolvência  solvente auxiliar com ε apropriada (xarope simples ≅ 67, etanol ≅ 25, polietilenoglicol 400 ≅ 12.5, propilenoglicol ≅ 32, glicerina ≅ 43). 25 < ε ideal para um sistema < 80. Sertralina HCl: glicerina + etOH; nifedipina e nimodipina: glicerina + PEG 400; valerato de betametasona: água + álcool isopropílico; paracetamol: etOH + PPG + xarope; fenobarbital: água + etOH . Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 18. Solubilidade em água Cálculo da constante dielétrica do sistema ε sistema= (ε A x %A) + (ε B x % B) 100 Sistema solvente: ε sistema= (80,4 x 90) + (25,7 x 10) água 90% + álcool etílico 10% 100 ε = 74,93 Sistema solvente para dissolução do fenobarbital - Solubilidade em água = 1,2 g/L - Solubilidade em álcool etílico = 13 g/L - Sistema = (1,2 x 0,9) + (13 x 0,1) = 2,38 g/L Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 19. Solubilidade em água Como aprimorar a solubilização? Adição de tensoativo  solubilização micelar. 3 Apresentam menos incompatibilidades e uso em pH de 3 a 10; Usados para  turbidez em preparações aquosas; Uso oral  Span®, Tween® , Cremophor®. Uso parenteral  poloxâmeros, óleo de rícino polioxietilado. Uso tópico  Span®, Tween®, Arlacel®, Myrj®. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 20. Solubilidade em água Como aprimorar a solubilização? Complexação  solubilidade aparente é maior; Complexos de inclusão com ciclodextrinas. Material de partida  IA complexado; Acetato de hidrocortisona, indometacina, glibenclamida. Redução no tamanho de partículas. Agitação. Aquecimento. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 21. Óleos Solvente / Descrição e solubilidade Densidade Considerações Veículo específica especiais (g/mL) Óleo de Líquido oleoso, límpido, amarelado, inodoro 0.915 – Armazenado em recipiente hermético, algodão ou quase inodoro. Insolúvel em água; 0.921 resistente à luz, em local frio (acima de levemente solúvel em álcool; miscível com 8oC) e seco. Administração crônica pode óleo mineral e outros óleos fixos. causar reações adversas. Óleo de Óleo claro, incolor ou amarelo claro, com 0.910 – Armazenado em recipiente hermético, amêndoas odor característico. Insolúvel em água; 0.915 resistente à luz, em local seco. Não sofre levemente solúvel em álcool; miscível com rancificação com facilidade. Absorve óleo mineral e outros óleos fixos. odores com facilidade. Não tóxico e não irritante. Óleo de Lìquido oleoso, incolor a amarelo pálido. 0.912 – Armazenado em recipiente hermético, amendoim Odor característico. Insolúvel em água; 0.920 resistente à luz, abaixo de 40oC, em local levemente solúvel em álcool; miscível com seco. Pode provocar reação alérgica fatal e óleo mineral e outros óleos fixos. sensibilização em crianças. Pode ser saponificado por álcalis. Laxativo acima de 60 mL Óleo de Líquido oleoso, amarelo pálido. 0.916 – Armazenado em recipiente hermético, gergelim Praticamente inodoro e com gosto suave. 0.922 resistente à luz, abaixo de 40oC, em local Insolúvel em água; levemente solúvel em seco. Pode sofrer rancificação se exposto álcool; miscível com óleo mineral e outros ao ar. Pode ser saponificado por álcalis. óleos fixos. Reações adversas são eventualmente reportadas. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 22. Óleos Óleo de milho Líquido oleoso, claro, amarelo pálido. 0.914 – Guaradado em recipiente hermético, Fraco odor e gosto característico suave. 0.921 resistente à luz, em local seco. Pode Insolúvel em água; levemente solúvel em rancificar se exposto ao ar. Não deve ser álcool; miscível com outros óleos fixos. aquecido intensamente. Não tóxico e não irritante. Óleo de oliva Líquido oleoso, límpido, de amarelo a 0.910 Armazenado em recipiente hermético, verde pálido. Odor característico e gosto -0.915 resistente à luz, em local frio (acima de suave de noz. Insolúvel em água; 8oC) e seco. Pode sofrer saponificação por levemente solúvel em álcool; miscível com álcalis e oxidação na presença de agentes óleo mineral e outros óleos fixos. oxidantes. Demulcente e laxativo. Reações adversas são incomuns. Óleo de rícino Líquido transparente, amarelado, ou 0.957 – Armazenado em recipiente hermético, incolor. Inodoro, com leve sabor acre. 0.961 resistente à luz, em local seco, abaixo de Insolúvel em água e em óleo mineral; 25oC. Não tóxico e não irritante. Ação miscível com álcool e óleos fixos. terapêutica laxativa. Incompatível com oxidantes. Líquido oleoso, claro, amarelo pálido, com 0.916 – Estável se protegido da atmosfera. odor característico. Insolúvel em água; 0.922 Guaradado em recipiente hermético, levemente solúvel em álcool; miscível com resistente à luz, em local seco, abaixo de Óleo de soja óleo mineral e outros óleos fixos. 25oC. Adição de quelante pode retardar oxidação e desenvolimento de odor desagradável. Incompatibilidade: cloreto de cálcio, gluconato de cálcio, cloreto de magnésio, fenitoína sódica, cloridrato de tetraciclina e anfotericina B. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 23. Veículos Xarope simples  líquido viscoso, translúcido, amarelado, preparado a partir da sacarose e água (solubilidade 1:0,5). Densidade específica acima de 1.30 g/mL. Precipitação de componentes dispersos é minimizada (suspensões). Veículo único ou associado. O pH do xarope simples encontra-se entre 4.5 e 5. Recomenda-se que o veículo seja armazenado em recipiente que impeça a passagem da luz (vidro âmbar), em local fresco e seco. 5 a 10% de polióis. Xarope BP  66,7% p/p; Simples (F.Bras)  85% p/p. Sorbitol  líquido viscoso, translúcido, incolor e inodoro. Solução aquosa a 70%p/p com densidade relativa igual a 1.293 g/mL a 25oC e índice de refração de 1.458. Veículo único, solvente auxiliar ou edulcorante. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 24. Cossolventes Propilenglicol  líquido claro, incolor, viscoso, praticamente inodoro, com densidade relativa de 1.035 a 1.040 g/mL e índice de refração igual a 1.431 a 1.433, a 20oC. O PPG é miscível com água e etanol e imiscível com óleo mineral e óleos fixos, mas pode dissolver alguns óleos essenciais. É higroscópico, devendo ser armazenado em recipiente hermético, ao abrigo da luz, calor e umidade. Temperaturas elevadas e exposição ao ambiente podem causar formação de peróxido. PPG é considerado melhor solvente que a glicerina e dissolve corticosteróides, fenóis, sulfas, barbituratos, vitaminas A e D, alcalóides, anestésicos locais e parabenos. A concentração recomendada em soluções orais é de 10% a 25%. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 25. Cossolventes Glicerina  álcool triídrico, viscoso, untuosa ao toque. É higroscópica, incolor, clara, inodora e ligeiramente adocicada. Usualmente empregada em baixa concentração nas formulações orais líquidas. Densidade relativa a 25oC é 1.262 g/mL. Miscível com etanol, PPG e água. Imiscível com óleos. Pode se decompor por aquecimento e em condições inadequadas de armazenagem. Em temperaturas baixas, pode cristalizar. Estocada em recipiente hermético, em local frio e seco. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 26. Cossolventes Polietilenoglicóis (200 a 600)  líquidos viscosos, claros, incolores a ligeiramente amarelados. Apresentam odor característico e sabor ligeiramente amargo. A densidade relativa dos graus líquidos compreende-se entre 1.11 a 1.15 g/mL. Podem sofrer oxidação e devem ser armazenados em recipientes herméticos, ao abrigo da luz, calor e umidade. Recipientes de alumínio, aço ou vidro são preferíveis. A eficácia de parabenos pode ser diminuída na presença dos PEGs, assim como a atividade antibacteriana de penicilinas e da bacitracina. Incompatíveis com alguns corantes. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 27. Cossolventes Etanol  quantidades variáveis. O termo álcool, sem qualquer outra qualificação, refere-se ao etanol 96º (94.9 – 96.7% V/V). É um líquido claro, incolor, volátil, com odor e sabor característicos. Miscível com glicerina e água (contração de volume: ligação de H). Densidade específica: entre 0.8119 - 0.8139 g/mL a 20°C. Atividade antibacteriana (inativado na presença de tensoativos não-iônicos). Inefetivo contra esporos. Age sobre o SNC  uso em medicamentos é controverso. Recomendação FDA  quantidade de álcool não deve produzir, por dose administrada, concentração plasmática > que 25 mg/100 mL. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 28. Formulação - Soluções Composição Flavorizantes Edulcorantes Corantes FF mais atraente e palatável Estabilizantes Conservantes IA(s) Co-solventes Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 29. Transposição - Soluções Considerar: - Cominuição - Aquecimento - Agitação - Clarificação - Envase - Esterilização Equipamentos: - Moinhos - Tanques  simples, parede dupla, com vácuo, de espera - Dispositivos  peso/medida - Filtros - Tubulações - Envasadeira Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 30. Produção - Soluções Adição dos solutos Pré-solubilização Agitação / Aquecimento  Homogeneização Adição de voláteis/termolábeis Filtração (vácuo, pressão)  Limpidez  Tanque de espera Envase Até 80 ° C Gravidade/Volumétrico/Pressão Calor  IA em elevada concentração, de dissolução lenta, baixa solubilidade. Substâncias voláteis ou termolábeis  controle; Sistema de agitação (âncora, hélice) x velocidade (η e bolhas); Espessantes  dispersão prévia. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 31. Produção - Xaropes Tanque 1. Preparo do xarope Tanque 2. Adição de componentes Tanque 3. Espera após filtração Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 32. Produção - Equipamentos Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 33. Produção - Equipamentos Agitação por âncora Agitação helicoidal Agitação turbulenta radial Agitação turbulenta por rotor Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 34. Produção - Equipamentos Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 35. Produção - Equipamentos Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 36. Formulação - Suspensões Características desejáveis Eficácia terapêutica Estabilidade química Boa aparência Conservação adequada Sedimentação lenta e dispersão com agitação suave Tamanho das partículas Escoar com rapidez e permanecer constante uniformidade no recipiente Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 37. Formulação - Suspensões De acordo com a equação: Vs = d2(ρ i-ρ e)g 18η A velocidade de sedimentação (Vs) das partículas em suspensão: • Será menor, quanto menor for a partícula. Reduzindo o tamanho da partícula da fase dispersa, a Vs será diminuída; • Será menor, quanto menor for a densidade das partículas em suspensão; • Será menor, quanto maior a viscosidade do meio dispersante, dentro de certos limites. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 38. Formulação - Suspensões Indesejável Desejável Sedimento defloculado: Sedimento parcialmente * sobrenadante turvo floculado: * partículas com sedimentação * sobrenadante límpido lenta * sedimento pouco compacto * difícil redispersão * fácil redispersão sob agitação Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 39. Formulação - Suspensões Flavorizantes Edulcorantes Corantes FF mais atraente e palatável s nte Floculante Espessante olve C o-s Colóide Estabilidade protetor IA Modificadores de pH Tensoativos Tamponantes Antioxidantes Conservantes Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 40. Formulação - Suspensões Pontos críticos: - Micronização  máximo de 50 µ m; - Agente suspensor  não formar grumos (gelificam). Hidratação (tempo e temperatura) ou mistura com sacarose; - Agitação (misturador de rotor ou turbina)  cisalhamento moderado. Intenso destrói aglomerados; - IA e suspensor  dispersão lenta, com vibração, sob pressão. Dispositivos para descarga lenta, vibração; - Pressão  desaeração e aumento da molhabilidade; - Homogeneização  passagem por homogeneizadores; - Moinho coloidal  cisalhamento intenso; - Envase  sob agitação; - Esterilização. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 41. Equipamentos - Suspensões Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 42. Parâmetro avaliados Soluções: Volume médio, DP, CV; Teor; Suspensões: Limpidez. Volume médio, DP, CV; Teor e UC; Viscosidade; VS e resuspensibilidade. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 43. Formas farmacêuticas semissólidas: cremes, géis, pomadas, pastas Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 44. Semissólidos Generalidades Sistemas emulsionados  fases aquosa, oleosa e emulsificante. Cremes Aplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou cosmética. Melhor espalhabilidade e aceitação. Aplicação na pele ou mucosas com ação medicamentosa ou potetora Pomadas (emoliente, lubrificante). Bases: hidrocarbonetos (ceras e óleos) e hidrossolúveis (PEGs) ou absorção e removíveis com água. Pomadas que possuem elevado conteúdo de sólidos insolúveis (óxido de Pastas zinco). São para aplicação na pele e, por serem mais higroscópicos, absorvem melhor os exsudatos. Dispersões coloidais caracterizadas pela presença de agentes Géis gelificantes (polímeros) dispersos em água ou em mistura hidro alcoólica. Comportamento tixotrópico. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 45. Sistemas emulsionados Manutenção da estabilidade  Lei de Stoke Vs = d2(ρ i-ρ e)g 18η Considerar parâmetros: - Homogeneização  energia mecânica para quebrar fase dispersa; - Temperatura; - Velocidade de homogeneização. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 46. Produção - Sistemas emulsionados Fase interna Fase externa Emulsão Método convencional acabada Método da Fase interna Fase externa 1 inversão (O/A) Emulsão Emulsão concentrada acabada Economia de energia Fase externa 2 térmica e mecânica. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 47. Produção - Sistemas emulsionados *Fusão dos flóculos: Preparação da batedeira ou tanque fase oleosa com aquecimento e agitação Preparação da fase aquosa Dissolução e filtração *Sólidos untuosos: - Fusão prévia e transferência bombeamento. Simultânea Agitação contínua Mistura Dispersa na dispersante não turbulenta, Dispersante na dispersa à 70oC Homogenização Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 48. Produção - Equipamentos Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 49. Produção - Equipamentos Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 50. Formulação – Sistemas coloidais Teoria: - Sistema sol-gel. Sóis  dispersão e/ou formação de partículas carregadas ou não, com diâmetros típicos de 1-100 nm em meio líquido; - Agregação  coleção de partículas em grupo; - Coagulação  partículas agregadas de modo bem próximo, de difícil redispersção (mínimo primário da DLVO); - Floculação  agregados com estrutura aberta, na qual partículas permanecem à pequena distância (mínimo secundário da DLVO); - Teoria D (Derjaguin) L (Landau) V (Verwey) O (Overbeek)  partículas que formam sóis estão em movimento contante e sujeitas à 2 forças: interações eletrostáticas (repulsão) e interação de van der Waals (atração); Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 51. Formulação – Sistemas coloidais Teoria: - Teoria DLVO  explica a instabilidade dos agregados; Se o máximo de energia potencial for grande em comparação com a energia térmica das partículas, o sistema deverá ser estável, caso contrário, passa a gel. Floculação controlada Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 52. Produção – Semissólidos Principais problemas das EMULSÕES: - Creaming  cremagem. Reversível sob agitação mas  possibilidade de coalescência: uso de colóides hidrofílicos e agentes de η e homogeneização; - Boa estabilidade quando fase interna compreende-se entre 20 e 60% da formulação; - Floculação  agregação em aglomerados frouxos. Gotículas conservam identidade mas comportam-se como unidade física. Precede coalescência; - Coalescência  achatameto das gotículas, perda de forma esférica e  da área superficial. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 53. Produção – Semissólidos Pontos críticos: - Tipo e quantidade de tensoativos; - Aumento indesejado na consistência de emulsões  alto grau de divisão das gotículas.  velocidade de agitação; - Boa textura e estabilidade  0.5 e 2.5 µ m; - Arrefecimento  lento; - Incorporação de ar  degradação, enchimento e UC.  velocidade de agitação e trabalho in line, sob vácuo; Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 54. Produção – Semissólidos - Homogeneização  ao final do processo (moinhos) e/ou durante (misturador-homogeneizador = in line); - Força mecânica que causa redução por  cisalhamento, turbulência, impacto e formação de bolhas (implosão); - Homogeneizadores  alta pressão, rotor-estator, microfluidizador e por ultrassom. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 55. Produção – Semissólidos Pontos críticos: - Grau de hidratação do gel  pH, PM do polímero, concentração e tempo - Equipamentos  design com raspagem nas paredes; - Incorporação de sólidos insolúveis  micronizados; - Transferência  bombeamento à vácuo ou gravidade. - Enchimento  gravidade ou pressão; - Esterilização  método compatível. Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova
  • 56. Microemulsão Sistema fluido e translúcido obtido pela titulação de uma emulsão simples até clarificação. Dispersões de A e O estabilizadas por um emulsionante + co-emulsionante. Sistema transparente, termodinamicamente estável, com partículas de tamanho menor que 1,0 μm. Adição de quantidades elevadas de emulsionantes para estabilizar a grande área interfacial criada pelos nanoglóbulos e a adição de co-emulsionantes para garantir η adequada. Vantagens  intensidade, duração da agitação, temperatura e tempo de emulsificação  ou eliminados. É possível esterilização por filtração. Boa biodisponibilidade. Desvantagens  grante quantidade de tensoativos, scale up e caracterização (CQ). Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova