1) De posse do conhecimento da sequência molde do DNA (gene), necessária para a transcrição, apresente sua sequência do RNAm (mensageiro) correspondente. 2) Após encontrar a sequência do RNAm do paciente (questão anterior), realize a tradução e encontre a sequência de aminoácidos correspondentes. Obs.: para responder a essa questão, utilize a tabela de código genético apresentada ao final desta atividade. 3) De posse da sequência dos 10 aminoácidos, que fazem parte do receptor celular de LDL, compare com a sequência de aminoácidos encontradas em receptores normais e conclua sua análise: o paciente apresenta ou não hipercolesterolemia familiar? Se sim, com chegou a essa conclusão? Justifique.

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MAPA - NUT - GENÉTICA E EMBRIOLOGIA – 51/2024

2. Hipercolesterolemia familiar
Classicamente, a hipercolesterolemia familiar (HF) foi descrita como doença de
herança autossômica dominante (do tipo dominante incompleta), caracterizada
por elevação do colesterol total e do colesterol LDL, causada por mutações no gene
que codifica o receptor da LDL ou nos genes codificadores da apo B e da pró-
proteína convertase subtilisina/kexina 9 (PCSK9).
O defeito primário mais comum na HF é uma mutação no gene específico do
receptor para LDL plasmático. Localizado na superfície das células hepáticas e de
outros órgãos, o receptor se liga ao LDL e facilita sua captação, realizada por
endocitose mediada pelo próprio receptor. A LDL é degradada nos lisossomos e o
colesterol é liberado na célula para uso metabólico. Quando os receptores de LDL
são defeituosos, o nível de remoção de LDL do plasma diminui, e o nível plasmático
de LDL aumenta em proporção inversa ao número de receptores funcionais
presentes.
Em pacientes heterozigotos, um gene defeituoso para o receptor de LDL é herdado
de um dos pais, e um gene normal do outro. Como dois genes funcionais são
necessários para manter o nível plasmático normal do colesterol LDL, a ausência de
um gene funcional causa um aumento no nível de LDL para aproximadamente duas
vezes o normal já na infância.
Os pacientes homozigotos herdam dois genes defeituosos, consequentemente os
receptores de LDL não têm funcionalidade e os pacientes têm uma
hipercolesterolemia grave (650 a 1.000 mg/dl).
O gene que codifica o receptor humano para LDL compreende aproximadamente 45
mil pares de bases de DNA e se localiza no cromossomo 19. O gene está dividido
em 18 éxons e 17 íntrons. Há uma forte correlação entre os domínios estruturais na
proteína (receptor de LDL) e a sequência dos éxons no gene. O receptor de LDL é
uma proteína composta de 839 aminoácidos, contendo vários domínios funcionais.
A produção é finamente regulada por um mecanismo de retroalimentação
sofisticado que controla a transcrição do gene LDLR em resposta a variações no
conteúdo intracelular de esteróis e da demanda celular de colesterol.
Existem mais de 1.600 mutações do gene LDLR documentadas como causadoras
de HF até o momento. Essas mutações representam cerca de 85 a 90% dos casos
de HF. Um grande número de mutações no LDLR foi catalogado em todo o mundo e
os recursos de listagem podem ser pesquisados.

3. Fonte: adaptado de:
https://www.ahfcolesterol.org/prevencao-e-tratamento/diagnostico-genetico-da-
hipercolesterolemia-familiar. Acesso em: 15 dez. 2023.
A Hipercolesterolemia familiar é uma doença genética em que o padrão observado é
de dominância incompleta. Em nosso organismo, existem centenas de alelos
caracterizados para o gene do receptor responsável pela LDL (lipoproteína de baixa
densidade). A presença do receptor controla os níveis de colesterol (LDL) na
corrente sanguínea. Infelizmente, grande parte dos alelos variantes resulta em
funções celulares anormais, que levam a doenças cardiovasculares.
Na hipercolesterolemia, pessoas homozigotas recessivas (bb) têm nenhum ou
níveis muito baixos do receptor de LDL. Por isso, já na infância, apresentam
aterosclerose acelerada e, raramente, chegam na idade adulta. Já os indivíduos
homozigotos dominantes (BB) apresentam níveis normais de receptor de LDL e não
apresentam doenças cardiovasculares causadas por hipercolesterolemia, enquanto
os indivíduos heterozigotos (Bb), por sua vez, apresentam metade do número de
LDL funcional e conseguem sobreviver até a meia-idade. Com mudanças na
alimentação e com uso de remédios que diminuem o colesterol, muitos
heterozigotos são capazes de viver mais.
Fonte: SILVA, L. R.; CAPPARROS, E. M. Genética e embriologia. Maringá:
UniCesumar, 2021.
Suponha que você esteja trabalhando com uma equipe multidisciplinar com
pesquisas e análises moleculares e genéticas em humanos. Para análise de uma
pessoa em que há suspeita de hipercolesterolemia, foi realizado o sequenciamento
de DNA do paciente.
Dentro de toda a sequência do gene, para nosso estudo, vamos restringir nossas
análises para apenas uma pequena parte do segmento do DNA. Essa sequência em
específico é apenas para identificação de um pequeno trecho que codifica a
seguinte sequência de 10 aminoácidos presentes em pessoas que não possuem
hipercolesterolemia, portanto, apresentam o receptor celular de LDL normal:
ARGININA – SERINA – ARGININA – FENILALANINA – ISOLEUCINA –
ASPARAGINA – GLUTAMINA – LISINA – PROLINA – VALINA

4. Qualquer variação à sequência normal de aminoácidos compromete a ação do
receptor celular de LDL, causando a hipercolesterolemia familiar.
Após o sequenciamento, foi encontrada a seguinte sequência do gene (DNA molde
para transcrição do RNA mensageiro) do paciente apresentada. Essa sequência é
correspondente aos 10 aminoácido do receptor de LDL na membrana celular.
Obs.: as sequências de aminoácidos e do DNA molde são apenas representações
para fins de estudos da atividade MAPA, e não correspondem às sequências reais
do gene. Como a sequência analisada está dentro do gene, não levaremos em
consideração aqui os códons AUG (star códon) e UAG, UGA e UAA.
Levando em consideração todas as informações apresentadas no texto e na
situação, responda às seguintes questões para a resolução do caso:
1) De posse do conhecimento da sequência molde do DNA (gene), necessária para
a transcrição, apresente sua sequência do RNAm (mensageiro) correspondente.
2) Após encontrar a sequência do RNAm do paciente (questão anterior), realize a
tradução e encontre a sequência de aminoácidos correspondentes. Obs.: para
responder a essa questão, utilize a tabela de código genético apresentada ao final
desta atividade.
3) De posse da sequência dos 10 aminoácidos, que fazem parte do receptor celular
de LDL, compare com a sequência de aminoácidos encontradas em receptores
normais e conclua sua análise: o paciente apresenta ou não hipercolesterolemia
familiar? Se sim, com chegou a essa conclusão? Justifique.
TABELA DE CÓDIGO GENÉTICO

5. Fonte: http://www.biologia.seed.pr.gov.br/modules/galeria/detalhe.php?
foto=138&evento=2. Acesso em: 15 dez. 2023.