O documento discute a doença mista do tecido conjuntivo (DMTC), definindo-a como uma síndrome que apresenta manifestações clínicas de lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, dermatopolimiosite e artrite reumatóide. Apresenta informações sobre epidemiologia, etiologia, manifestações clínicas, critérios diagnósticos e tratamento.

1. Doença mista doDoença mista do
tecido conjuntivotecido conjuntivo
Síndromes de superposiçãoSíndromes de superposição
Disciplina de ReumatologiaDisciplina de Reumatologia
Alambert,PAAlambert,PA

2. Doença mista doDoença mista do
tecido conjuntivotecido conjuntivo
Alambert,PA

3. INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
OA doença mista do tecido conectivo (DMTC) foi descrita
em 1972 com base em estudos com soro de pacientes
que continham altas taxas de anticorpo anti-anti-
ribonucleoproteína (anti-RNP)ribonucleoproteína (anti-RNP) dirigidos a um antígeno
extraível do núcleo, a ribonucleoproteína.
OO conceito original a caracteriza como uma entidade
clínica com manifestações de lúpus eritematoso sistêmico
(LES), esclerose sistêmica (ES), dermatopolimiosite (DPM)
e pela presença do anti-RNP.
OOs principais achados dessa doença difusa costumam
ser edema de mãos, artrite, fenômeno de Raynaud,
miosite inflamatória e esclerodactilia.

4. INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
O Segundo os conceitos atuais, a doença engloba
manifestações de cinco doenças, principalmente:
1- LES1- LES
2-Esclerodermia2-Esclerodermia
3-Polimiosite3-Polimiosite
4-Dermatomiosite4-Dermatomiosite
5-Artrite reumatóide5-Artrite reumatóide.

5. INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
O Manifestações de síndrome de Sjögren também
podem ocorrer, mas caso se dêem isoladamente,
mesmo com altos títulos de anti-RNP, a
nomenclatura denomina que esses pacientes
apresentam síndrome de Sjögren primária.
O Pacientes com manifestações de mais de uma
síndrome reumatológica, mas sem altos títulos desem altos títulos de
anti-RNPanti-RNP, são rotulados como apresentando
síndrome de sobreposição ou overlap.

6. EPIDEMIOLOGIA
Prevalência: 10/100.000
Ocorre mais frequentemente em mulheres,
em uma relação de 9:1, entre a segunda e
terceira década de vida.

7. EPIDEMIOLOGIA
O Nenhum fator ambiental foi associado com
a doença, embora existam relatos da
doença desencadeada pela sílica e pelo vinil
O Associação com DR4 é descrita,
especialmente em pacientes com artrite
erosiva

8. ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
O A etiologia da DMTC é desconhecida e pouco se sabe
sobre sua fisiopatologia.
O Com estudos necroscópicos e pesquisas isoladas órgão-
específicas, obtiveram-se até agora informações sobre
moléculas e células envolvidas na doença, porém
nenhuma evidência concreta em relação à fisiopatologia.
Os estudos anatomopatológicos dos diferentes tecidos
revelam tanto fibrose tecidual como processo inflamatório

9. Quadro Clínico
O Na fase inicial da doença as manifestações
clínicas mais frequentes são o edema difuso
das mãos, artrite, fenômeno de Raynaud,
miosite e esclerodactilia

10. Quadro Clínico
O De início insidioso, as manifestações clínicas mais
frequentes na apresentação da doença são
fenômeno de Raynaud, poliartrite e fraqueza,fenômeno de Raynaud, poliartrite e fraqueza,
presentes em 75% dos casospresentes em 75% dos casos. Sintomas sistêmicos
como febre, perda de peso e adinamia também são
comuns. Disfagia baixaDisfagia baixa é achado também frequente,
mas habitualmente não é queixa espontânea dos
pacientes, devendo ser interrogada ativamente; pode
ou não vir acompanhada de pirose retroesternal e
sintomas de refluxo gastroesofágico. Olhos e bocaOlhos e boca
secaseca (síndrome sicca) podem estar presentes.

11. Quadro Clínico
O Geralmente, são necessários vários anos,
até que se faça o diagnóstico de DMTC, pois
é raro que todas as características clínicas
ocorram simultaneamente

12. Algumas características!
O Raramente desenvolvem uma
glomerulonefrite proliferativa difusa, psicose
ou convulsões (características do LES).
O Maior predisposição para o
desenvolvimento de hipertensão pulmonar
(HAP) do que pacientes com LES ou ES,
O Apresentam valores mais altos de fator
reumatóide positivo do que o LES, com
maior aparecimento de artrite erosiva.

13. Quadro Clínico
O O diagnóstico inicial da DMTC tem suas
dificuldades pois, como já o dissemos,
raramente todas as características clínicas
se apresentam, simultaneamente.
O Muitas vezes os pacientes começam a ser
conduzidos, como LES ou ES e só
tardiamente a combinação de várias
características levam ao diagnóstico de
DMTC.

14. Comprometimento cutâneo
O O rash pode ser malar ou em outras áreas
expostas, como no LES, assim como de
localização semelhante à da
dermatomiosite, estas mais raras, todas
fotossensíveis.

16. Comprometimento cutâneo
O O fenômeno de Raynaud é a manifestação
mais frequente e mais precoce, geralmente
associado ao edema difuso dos dedos e em
algumas vezes de toda a mão (Figura 1)

17. Figura 1 - Edema difuso dos dedos (de
Robert M. Bennet, UptoDate, 2007).

19. Comprometimento cutâneo
O A aparência das mãos na DMTC reflete o
"overlap" (superposição) de doenças que
constitui a síndrome, somando
características clinicas da esclerodermia
(espessamento cutâneo, esclerodactilia,
calcinose), do lúpus eritematoso sistêmico
(rash malar, lesão discóide) e da
dermatomiosite (pápulas de Grotton).

20. Comprometimento cutâneo
O Espessamento cutâneo distal às
articulações metacarpofalângicas é
frequente e encontrado em
aproximadamente 75% dos pacientes na
apresentação.
O O espessamento em geral é leve e
independente do edema difuso de dedos ou
mãos, também muito prevalente.

21. Febre
O Na DMTC, febre de origem desconhecida
pode ser uma manifestação inicial da
doença. Pode também vir associada com
miosite, meningite asséptica, serosite ou
adenopatias.

22. Manifestações articulares
O Dor e rigidez articular são sintomas
precoces na DMTC.
O O envolvimento articular é mais freqüente e
mais severo que no lúpus.
O Aproximadamente 60% dos pacientes
desenvolvem artrite franca, frequentemente
com deformidades semelhantes às da
artrite reumatóide (AR), como desvio ulnar
dos dedos, dedos em "pescoço de cisne" e
em "casa de botão" (Figura 2).

23. Figura 2 - Artrite deformante da DMTC
caracterizada pelo desvio ulnar dos dedos e
pelos dedos em "pescoço de cisne". Essas
deformidades também podem ser vistas na
artrite reumatóide.Fator reumatóide positivo
é encontrado em 70% a 80% dos casos.

24. Manifestações articulares
O Em poucos pacientes uma forma articular
destrutiva (artrite mutilante) pode se
desenvolver (Figura 3).

25. Figura 3 - Artrite destrutiva na DMTC, com
dedos em "telescópio" (de Robert M.Bennet,
UpToDate, 2007).

26. Achados musculares
O Mialgia é um sintoma comum na DMTC.
O Os pacientes podem apresentar fraqueza
muscular, alterações
eletroneuromiográficas e aumento sérico
das enzimas musculares.
O É histologicamente e clinicamente idêntica
a polimiosite.

27. Acometimento cardíaco
Alteraçãos eletrocardiográficas, incluindo,
hipertrofia ventricular esquerda, defeitos de
condução intraventricular e aumento de átrio
direito.
A manifestação clinica mais comum é a
pericardite, que ocorre entre 10% a 30% dos
pacientes.
O tamponamento cardíaco é raro.

28. Hipertensão pulmonar
O A principal causa de morte na DMTC é, em
geral, a hipertensão pulmonar (Figura 4).

29. Figura 4 - A vasculopatia pulmonar na DMTC
é caracterizada pela proliferação da íntima e
pela hipertrofia da camada média nas
arteriolas pulmonares (de Robert M. Bennet,
UpToDate, 2007).

30. Hipertensão pulmonar
O A presença da hipertensão pulmonar deve ser suspeitada
através da história, do exame físico, dos testes laboratoriais e
caso o paciente apresente quatro ou mais das seis
características a seguir
O 1. Dispnéia aos esforços;
O 2. Pulsação sistólica na borda esternal esquerda;
O 3. Hiperfonese de P2;
O 4. Dilatação da artéria pulmonar em radiografia de
tórax;
O 5. Hipertrofia ventricular direita ao ECG;
O 6. Hipertrofia ventricular direita ao ecocardiograma.
O A presença de quatro dos seis critérios acima dá uma
sensibilidade de 92% e especificidade de 100% para o
diagnóstico de hipertensão pulmonat

31. Envolvimento pulmonar
O A maioria dos pacientes com DMTC
apresenta comprometimento pulmonar,
geralmente assintomático nos estágios
iniciais da doença, mas podendo se
apresentar com dispnéia, dor torácica e
tosse.
O A dor pleurítica é comum e a doença
intersticial pulmonar é geralmente
progressiva.

32. Manifestações radiográficas
O Manifestações radiográficas de doença
pulmonar incluem alterações intersticiais,
derrame pleural, infiltrado pneumônico e
espessamento pleural

33. A tomografia de tórax (TC)
A tomografia de tórax (TC) de alta resolução é o método mais sensível para
determinar a presença de doença pulmonar intersticial. As alterações mais
frequentes na TC de tórax são o espessamento septal, opacidades em
"vidro fosco e favo de mel" e estão presentes em 48% a 78% dos pacientes
com DMTC.

34. Acometimento Renal
O Ausência de comprometimento renal severo
é o marcador da DMTC nestes órgãos. Isso
é possível, por que os altos títulos de anti-
U1 RNP parecem proteger os rins do
desenvolvimento da glomerulonefrite
proliferativa difusa grave.

35. Acometimento Renal
O Apenas 25% dos pacientes apresentam
comprometimento renal e a forma mais
comum é a glomerulonefrite membranosa,
geralmente assintomática ou manifestando-
se com síndrome nefrótica.

36. Doença gastrointestinal
O A alteração mais comum é a dismotilidade
esofageana, presente em 70% dos casos e
quase sempre assintomática na fase inicial
da doença.
O As alterações na manometria são similares
às encontradas na esclerodermia, com
redução da peristalse no terço inferior do
esôfago e redução da pressão no esfíncter
esofageano inferior. (Figura 5).

37. Doença gastrointestinal

38. Doença gastrointestinal
Outras manifestações gastrointestinais observadas são
pseudo-divertículos ao longo do cólon (Figura 6).

39. Doença gastrointestinal
O Dor abdominal pode acontecer, geralmente
decorrente de hipomotilidade intestinal,
serosite, vasculite mesentérica, pancreatite
ou perfuração colônica

40. Sistema nervoso central
O As manifestações do SNC não são
freqüentes. A mais comum manifestação é
a neuropatia do trigêmeoneuropatia do trigêmeo. As cefaléias
também são comuns, de provável origem
vascular, com características de enxaqueca,
mas também podendo ser decorrentes de
meningite assépticameningite asséptica, apresentando nestes
casos ao exame físico sinais de irritação
meníngea

41. Vasculopatia
O A lesão vascular mais característica é a
proliferação da íntima e a hipertrofia da
camada média, afetando tanto pequenos
como médios vasos.
O São alterações que se assemelham as
encontradas na esclerodermia, mas que
diferem daquelas do LES.

42. Critérios Diagnósticos
*Para o diagnóstico deve-se ter o critério
sorológico, acompanhado de pelo menos um
dos critérios clínicos.

43. Tratamento
O Até o momento não há cura ou tratamento
específico para DMTC, sendo que as
recomendações terapêuticas atuais são
baseadas na terapia convencional das
demais colagenoses,
O O tratamento medicamentoso da patologia
depende dos sintomas e do padrão de
envolvimento orgânico.

44. Tratamento
O 33% dos pacientes terão doença controlada apenas
com analgésicos e antiinflamatórios não hormonais.
O Tratamento da HAP Anticoagulação sistêmica e
terapia vasodilatadora, com bloqueadores do canal
de cálcio e análogos da prostaciclina, têm sido
benéficos neste sentido, assim como o bosentan, um
recente antagonista oral do receptor da endotelina,

45. Tratamento
O Miosite, pleurite, pericardite, miocardite,
geralmente são intermitentes e tendem ter
boa resposta ao uso de corticóides,
O Síndrome nefrótica decorrente de
glomerulonefrite membranosa, fenômeno de
Raynaud, artropatias deformantes,
acroesclerose e neuropatias periféricas são,
em geral, resistentes aos corticosteróides.

46. Tratamento
O Altas doses de corticóides podem ser
necessárias para controle de manifestações
severas como vasculite, alveolite fibrosante
e miosite grave.

47. Tratamento
O Manifestações comuns "ES-símile" devem
ser conduzidas à maneira tradicional.
Fenômeno de Raynaud tem bom resultado
com bloqueadores do canal de cálcio, assim
como sintomas decorrentes de refluxo
gastroesofágico têm melhora com inibidores
de bomba de prótons e pró-cinéticos.

48. Tratamento
À semelhança do LES, manifestações como
artrite e dermatopatia "LES-símile" também
tendem a responder ao uso de
antimaláricos.

49. Tratamento
O Efeitos iatrogênicos decorrentes da
corticoterapia (miopatia, infecções
oportunistas, diabetes, necrose asséptica e
osteoporose) Usar fármacos
imunossupressores poupadores de
corticóides.

50. Tratamento
O O citostático mais atualmente usado como
poupador de corticosteróide é a ciclofosfamida,
na dose de 1 a 2 mg/kg/dia, ou em pulsos
mensais (infusões endovenosas),
O O uso racional de metotrexate, azatioprina e
antimaláricos também podem ser úteis para
amenizar os efeitos colaterais da corticoterapia
prolongada.

51. Síndromes de
superposição
(sobreposição)
Alambert,PA

52. Síndromes de superposição
O Para definir uma síndrome de sobreposição é
necessário identificar uma constelação de
características distintas que constituem uma
síndrome verdadeira.
O Os pacientes que apresentam características
incompletas (por exemplo, um paciente com
fenômeno de Raynaud, artralgias e um FAN em
baixos títulos) são melhor descritos como sendo
portadores de uma doença indiferenciada do tecido
conjuntivo

53. Síndromes de superposição
O As síndromes de sobreposição podem ser
definidas através de duas bases: a primeira
se baseia nas manifestações clínicas, e a
segunda, através da detecção de auto-
anticorpos.

54. Síndromes de superposição
-características clínicas-
O O fenômeno de Raynaudfenômeno de Raynaud, a esclerodactiliaesclerodactilia e
a alveolitealveolite são características comuns de
inúmeras doenças autoimunes
reumatológicas e não podem ser usadas
isoladamente para definir uma síndrome.

55. Síndromes de superposição
-características clínicas-
O A combinação de características específicas
de distintas entidades nosológicas num
mesmo paciente, como o espessamento
cutâneo proximal da pele dos dedos na
esclerodermia ou as erosões articulares na
artrite reumatóide (AR), é muito sugestiva
de uma síndrome de sobreposiçãosíndrome de sobreposição

56. Síndromes de superposição
-características clínicas-
O Uma característica notável das doenças auto-
imunes do tecido conjuntivo é que a grande
maioria dos pacientes possui auto-anticorpos
específicos ao DNA, RNA ou proteínas que se
ligam a elas.
O A especificidade antigênica destes anticorpos
tem ajudado muito na distinção das doenças
reconhecidas tradicionalmente.

57. Síndromes de superposição
-características clínicas-
O O LES está associado com alguns "marcadores", anti-
DNA nativo ou de dupla hélice ou anti-Sm.
O Muitos anticorpos coincidem nas síndromes de
sobreposição. Ex.anticorpos que reagem
principalmente com o U1-ribonucleoproteína (RNP).
O Estes anticorpos são encontrados em pacientes com
características de sobreposição de LES, ES e
polimiosite.

58. Outras síndromes
O Síndrome rara associada a DMTCDMTC e
anticorpos U2-RNPU2-RNP e U3-RNAU3-RNA,
O A sobreposição polimiosite/alveolitepolimiosite/alveolite
fibrosantefibrosante encontrada em pacientes com
anticorpos anti-Jo-1 e outras t-RNA
sintetases.
O A sobreposição polimiosite/esclerodermiapolimiosite/esclerodermia
associada com anti-Pm/Sclanti-Pm/Scl

59. Síndromes que combinam
características de doenças e que estão
associadas com anticorpos
específicos.O As tRNA-sintetases associadas a síndromes
de sobreposição
O As tRNA-sintetases são enzimas
citoplasmáticas que fazem parte de uma
proteína de síntese, através da adição de
aminoácidos específicos codificados pelo
tRNA durante a junção dos polipeptídeos

60. Síndromes que combinam
características de doenças e que estão
associadas com anticorpos específicos
O Anti-Jo1 foi relacionado como um marcador para
miosite, sendo detectado em mais de 26 pacientes
com polimiosite, e raramente na dermatomiosite.
O Mais tarde foi demonstrado que pacientes com
anticorpos anti-Jo-1 tinham polimiosite e alveolite
fibrosante; subsequentemente, outras
características das doenças do tecido conjuntivo
foram descritas, incluindo o fenômeno de Raynaud,
artrite e um algumas características semelhantes a
esclerodermia.

61. Síndromes que combinam características de
doenças e que estão associadas com
anticorpos específicos
O A sobreposição polimiosite/esclerodermia
associada com anti-Pm/Scl vem se
tornando reconhecida como uma
importante síndrome de sobreposição que
era subdiagnosticada anteriormente.

62. Síndromes que combinam
características de doenças e que estão
associadas com anticorpos específicos
O Anticorpos anticomplexo nuclear e
citoplasmático envolvidos na transcripção
da polimerase III no RNA, Ro (SS-A) e La (SS-
B), aparecem em pacientes com síndrome
de Sjögren que também têm manifestações
de LES, isto é, a sobreposição Sjögren/LES.

63. Diagnóstico
O Uma das maiores dificuldades no
diagnóstico das síndromes de sobreposição
associadas a anti-tRNA sintetases é a
detecção de anticorpos. Visto que as
enzimas envolvidas na aminoacetilação
pelo tRNA são citoplasmáticas, os
anticorpos antinucleares são
freqüentemente negativos.

64. Diagnóstico
1- A imunofluorescência citoplasmática com
uma distribuição perinuclear leva á procura
de anticorpos anti-Jo1 ou outros relacionados
as tRNA sintetases.
2-Pacientes com miosite, alveolite fibrosante e
artrite devem ser também testados.
3-É importante ressaltar que muitos pacientes
com anticorpos anti-Jo1 não apresentam
miosite no ínicio da doença.