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Adriana Elias Pires Quevedo
XV ECODEQ – ENCONTRO CENTRO–OESTE DE DEBATES
SOBRE O ENSINO DE QUÍMICA
III SEMANA DE QUÍMICA
MC10 - Controle de qualidade de medicamentos
Msc Adriana Elias Pires Quevedo
12 de Outubro 2007
Adriana Elias Pires Quevedo
 “Produto farmacêutico,
tecnicamente obtido ou
elaborado, com finalidade
profilática, curativa, paliativa
ou para fins de diagnóstico.”
(www.anvisa.gov.br)
MEDICAMENTO (Anvisa)
“Qualquer substância
num produto
farmacêutico usada para
modificar ou explorar
sistemas fisiológicos ou
estados patológicos em
benefício do
recebedor.”(OMS, 1977)
Adriana Elias Pires Quevedo
Adriana Elias Pires Quevedo
MEDICAMENTO (www.anvisa.gov.br)
 Mercado mundial de medicamentos - mais de 300 bilhões de dólares / ano.
 60% - parceria com as universidades e centros de pesquisas. Brasil -
quarto mercado consumidor mundial (14 bilhões de dólares / ano ).
 “Na ânsia de conquistar, a qualquer preço, uma fatia desse imenso
mercado, alguns setores da indústria recorrem à falsificação, má qualidade
e informações enganosas sobre seus produtos.”
Adriana Elias Pires Quevedo
HOMEOPÁTICOS:
-Pode ser derivado de plantas, animais ou minerais. Os
medicamentos têm propriedades terapêuticas produzidas por uma
energia vital proveniente de um processo especial de agitação e
diluição chamado dinamização.
- 2000 substâncias com efeitos específicos testados.
- Os medicamentos homeopáticos estão disponíveis em diferentes
formas farmacêuticas (preparações): tabletes, glóbulos, líquidos,
pós, comprimidos, entre outras.
CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO
MEDICAMENTOS NA ANVISA
Adriana Elias Pires Quevedo
 FITOTERÁPICOS:
- “Todo medicamento tecnicamente obtido e elaborado,
empregando-se, exclusivamente, matérias primas ativas
vegetais com a finalidade profilática, curativa ou para fins de
diagnóstico. Eles são obtidos empregando-se exclusivamente
derivados de droga vegetal (extrato, tintura, óleo, cera,
exsudato, suco, e outros).
- Fitofármacos
CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO
MEDICAMENTOS NA ANVISA
Adriana Elias Pires Quevedo
 SUBSTÂNCIAS QUIMICAMENTE DEFINIDAS
- O medicamento cm substâncias quimicamente definidas faz uso
da tecnologia de produção oriunda de sínteses químicas ou
biológicas ou do isolamento de substâncias da natureza.
 ALOPATIA x HOMEOPATIA
CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO
MEDICAMENTOS NA ANVISA
Adriana Elias Pires Quevedo
Cada categoria, por conta de suas
especificidades, exige legislação própria.
Resolução da ANVISA - RDC nº 214, de 12 de dezembro de
2006: Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de
Medicamentos para Uso Humano em farmácias.
Resolução da ANVISA - RDC nº 48, de 16 de março de 2004:
Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos.
CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO
MEDICAMENTOS NA ANVISA
Adriana Elias Pires Quevedo
Adriana Elias Pires Quevedo
DEFINIÇÕES IMPORTANTES (Wikipédia)
Formas farmacêuticas
Sólidas: pós, granulados,
comprimidos, drágeas, cápsulas,
supositórios e óvulos;
Líquidas: soluções, xaropes, elixires,
suspensões, emulsões, injetáveis e
tinturas;
Semi-sólidas: géis, loções, ungüentos,
linimentos, ceratos, pastas, cremes
e pomadas e;
Gasosas: aerossóis
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DEFINIÇÕES IMPORTANTES (Wikipédia)
Especialidade farmacêutica
medicamento de fórmula conhecida, de ação terapêutica
comprovada, em forma farmacêutica estável, embalado de
modo uniforme e comercializada com o nome convencional
(nome fantasia). Não é medicamento preparado na farmácia.
A especialidade farmacêutica é industrializada e sua
fabricação obedece o regulamento de natureza
governamental.
Adriana Elias Pires Quevedo
REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
Medicamento de Referência
Os medicamentos de referência
são aqueles que tiveram eficácia e
segurança comprovadas por ensaio
clínico de fase 3 (além de terem sido
aprovados nas fases 1 e 2).
É o produto que teve sua eficácia,
segurança e qualidade comprovadas
cientificamente quando da obtenção do
registro. Geralmente é o primeiro
medicamento que surgiu para
determinado fim e sua marca é bastante
conhecida. O laboratório que detém a
patente do produto tem a exclusividade
de produzi-lo durante cinco anos.
Adriana Elias Pires Quevedo
REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
Medicamento Similar
Contém o mesmo princípio ativo, apresenta a mesma
concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e
indicação terapêutica do medicamento de referência. Todos os
similares deverão apresentar até 2014 os testes para garantir que os
efeitos são os mesmos dos medicamentos de referência nos quesitos
quantidade absorvida e velocidade de absorção.
Adriana Elias Pires Quevedo
REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
Medicamento Genérico
É um medicamento que substitui o de referência, a critério
médico, por ter as mesmas características e produzir os mesmos
efeitos sobre o organismo do paciente. Isso é comprovado por
testes de bioequivalência e equivalência farmacêutica exigidos
pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
Adriana Elias Pires Quevedo
Equivalência farmacêutica
mesmo fármaco em
mesma quantidade
mesma forma farmacêutica,
podendo ou não conter excipientes idênticos.
Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da
Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros
códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com
outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à
identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de
conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução,
quando for o caso.
REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
Adriana Elias Pires Quevedo
Biodisponibilidade
Velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em
uma forma de dosagem, a partir de sua curva
concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção
na urina (teste in vivo).
-Fatores farmacêuticos (compressão e tamanho da partícula de
um comprimido);
-Propriedades físico-químicas da droga (solubilidade, peso
molecular) e
-Velocidade de absorção gastrointestinal.
REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
Adriana Elias Pires Quevedo
Bioequivalência
Duas formulações ou preparações farmacêuticas que exibem a
mesma biodisponibilidade são chamadas de bioequivalentes.
 Etapa clínica: 24 voluntários sadios; exames clínicos,
laboratoriais e eletrocardiograma;
 Etapa analítica: métodos analíticos validados (com controles de
qualidade para assegurar a exatidão e precisão dos resultados)
com a estabilidade do fármaco no líquido biológico previamente
determinada;
 Etapa estatística: curvas de concentração sanguínea do
fármaco / tempo.
- 100% biodisponibilidade: injetáveis, gases, sprays nasais ...
- Toxicidade
REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
Adriana Elias Pires Quevedo
Adriana Elias Pires Quevedo
Pesquisa básica de um novo composto
Ensaios pré-clínicos
Ensaios clínicos
Registro do medicamento
PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS
MEDICAMENTOS (Anvisa; Portal Farmacêutico Virtual )
Adriana Elias Pires Quevedo
PESQUISA BÁSICA
Também denominada fase de descoberta, a pesquisa básica
consiste na análise ou na síntese de novos compostos que se
mostrem promissores no combate a alguma patologia.
PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE
MEDICAMENTOS
No caso de medicamentos fitoterápicos, inclui o isolamento,
elucidação estrutural e identificação dos constituintes mais
importantes do vegetal, responsáveis ou não pela ação
biológica. Preparação e análise de extratos, frações ou das
substâncias isoladas a partir da droga vegetal.
Adriana Elias Pires Quevedo
PESQUISA PRÉ-CLÍNICA
Compostos promissores na Fase de Pesquisa Básica - Ensaios
Pré-Clínicos.
Estudos de toxicidade e de atividade in vitro e in vivo -
parâmetros de segurança e de eficácia
Dose e a apresentação farmacêutica
Se o composto for aprovado pelos resultados obtidos nos testes
em animais, comprovadas a sua segurança e a sua eficácia,
passa-se então para os testes em seres humanos, os Ensaios
Clínicos.
PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE
MEDICAMENTOS
Adriana Elias Pires Quevedo
Fase I
A primeira das 4 fases de um estudo clínico, é quando o ser
humano recebe pela primeira vez um novo produto
medicamentoso. Envolve uma pequena população de
voluntários saudáveis, com o objetivo de conhecer dados de
segurança e toxicidade, absorção, distribuição e metabolismo
da nova droga.
PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE
MEDICAMENTOS – ESTUDOS CLÍNICOS
Adriana Elias Pires Quevedo
Fase II
Após completar com sucesso o estudo fase 1, a droga então é
testada quanto à sua segurança e eficácia em uma população
um pouco maior de sujeitos afetados pela doença ou condição
para a qual a nova droga foi desenvolvida. Aqui se procura
estabelecer a relação dose-resposta.
PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE
MEDICAMENTOS
Adriana Elias Pires Quevedo
Fase III
A terceira e última fase pré-aprovação da nova droga é conduzida
em um número maior e variado de sujeitos voluntários, todos
portadores da doença ou condição para a qual a droga foi
desenvolvida, com o objetivo de determinar dados de
segurança e eficácia a curto e longo prazos. Nessa fase são
avaliadas as reações adversas e sua interação com uma
variedade de fatores, tais como sexo, idade, raça ou uso
concomitante de álcool e outras drogas.
O perfil de segurança e eficácia é obtido por meio da análise dos
ensaios clínicos (fase 3), de produtos novos ou da revisão
bibliográfica de utilização em diferentes subgrupos
populacionais em produtos de uso tradicional.
PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE
MEDICAMENTOS
Adriana Elias Pires Quevedo
Fase IV
Após o novo produto ter sido aprovado e registrado, estando já no
mercado, os estudos são conduzidos para explorar novas
reações adversas e estabelecer seu valor terapêutico em uma
população muito maior que a envolvida nos estudos anteriores.
Esta fase é conhecida como Farmacovigilância com o
acompanhamento e controle de problemas decorrentes do uso
já legalmente autorizado e generalizado de medicamentos.
Estudos multicêntricos: estudo clínico conduzido de acordo com
um único protocolo, concomitantemente em vários centros de
pesquisa, nacionais ou internacionais.
PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE
MEDICAMENTOS
Adriana Elias Pires Quevedo
Ensaios Clínicos com psicofármacos Ipq-Instituto de Pesquisa Clínica da USP 1999-
2004
Realizados Andamento Patrocínio Fases
Transtornos do
Humor
(Gruda)
5 3 Industria
Farmacêutica
IV- 7 estudos
II- 1 estudo
Lim 27 1 CNPq Iniciativa do
Investigador
Ansiedade na
infância
(Ambulansia)
Fapesp Iniciativa do
Investigador
Ansiedade
(Amban)
3 __ Industria
Farmacêutica
IV
TOC
( Protoc)
__ 1 Fapesp/
Industria
Farmacêutica
(doação medicam)
Iniciativa do
Investigador
Transtornos
Psicóticos
( Projesq)
6 3 Industria
Farmacêutica
IV- 7 estudos
II- 1 estudo
Terceira Idade
(Proter)
2 __ Industria
Farmacêutica
IV
Total 16 8
Adriana Elias Pires Quevedo
Para as cópias, genéricos e similares, não há necessidade de
repetir os ensaios clínicos (fase 3), desde que seja
comprovada:
Equivalência farmacêutica
e
Biodisponibilidade
REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
Adriana Elias Pires Quevedo
Adriana Elias Pires Quevedo
CONTROLE DE QUALIDADE (Anvisa)
- Conjunto de medidas destinadas a verificar a qualidade de
cada lote de medicamentos e demais produtos (análises
físico-químicas, microbiológicas e biológicas) , para que
satisfaçam às normas de atividade, pureza, eficácia e
inocuidade.
- Refere-se também à amostragem, especificações, ensaios,
procedimentos de organização, à documentação e aos
procedimentos de liberação que devem assegurar que os
ensaios necessários e relevantes sejam executados para
garantir a qualidade do produto final.
Adriana Elias Pires Quevedo
O controle de qualidade tem ainda outras atribuições, tais como:
estabelecer, validar e implementar seus procedimentos, avaliar,
manter e armazenar os padrões de referência das substâncias
ativas utilizadas; verificar a correta rotulagem dos recipientes
de materiais e dos produtos; garantir a estabilidade dos
princípios ativos e garantir que os produtos sejam monitorados;
participar da investigação de reclamações relacionadas com a
qualidade do produto e participar no monitoramento ambiental.
CONTROLE DE QUALIDADE (Anvisa)
Adriana Elias Pires Quevedo
“É impossível fazer controle de qualidade de medicamentos
sem dispor de uma vasta literatura. O levantamento das
especificações e métodos pode ser feito nas farmacopéias,
órgãos legais, ou no próprio departamento de
desenvolvimento da empresa.” (Gil, Orlando, Matias e Serrano, 2005)
CONTROLE DE QUALIDADE
Adriana Elias Pires Quevedo
Procedimentos operacionais padrão são documentos que
descrevem com detalhes como executar corretamente
um determinado processo, a fim de que este seja
repetido sempre com segurança e qualidade.
São necessários à validação, compõem o manual de
qualidade da empresa.
CONTROLE DE QUALIDADE - POPs
Adriana Elias Pires Quevedo
Procedimentos Operacionais Padrão (em Amaral e Vilela, 2002)
Para Paramentação, Entrada e Saída das Áreas de Manipulação;
de Conduta dos Manipuladores / Biossegurança;
para Higienização das Mãos;
para Coleta das Amostras;
para Lavagem da Vidraria do Laboratório de Controle de Qualidade;
para Validação de Equipamentos;
para o Controle de Qualidade Preliminar de Matérias-primas;
para Realização do Teste de Ponto de Fusão;
para Determinação do pH de Líquidos e Pós;
para Realização dos Testes de Solubilidade;
para o Funcionamento e Manutenção do Destilador e Armazenamento da Água
Destilada;
para Realização do Teste de Desintegração;
para Realização do Teste de Perda por Dessecação;
para Determinação da Densidade;
para Teste de Metais Pesados;
para Teste de Incineração;
para o Preparo de Soluções;
para manuseio da Farmacopéia e do Merck Index;
Padrão para Controle de Qualidade de “X” “Y” “Z” ...
Adriana Elias Pires Quevedo
CONTROLE DE QUALIDADE DE MATÉRIA-PRIMA
(Amaral e Vilela, 2002)
Controle de qualidade físico-químico
Análises de características organolépticas e físico-químicas:
aspecto físico, cor, odor, sabor quando requerido, cor,
solubilidade, pH, peso, volume, ponto de fusão, densidade e
avaliação do laudo de análise do fabricante/fornecedor e
ensaios de identificação.
Adriana Elias Pires Quevedo
CONTROLE DE QUALIDADE
Ensaios de autenticidade
Identificação macroscópica;
Identificação microscópica;
Ensaios organolépticos;
Análise qualitativa do marcador
químico.
Ensaios de pureza
Umidade;
Cinzas totais;
Cinzas insolúveis em ácido.
Ensaios específicos:
Amargor, espuma, entumescimento;
Matéria orgância estranha;
Análise quantitativa de marcadores químicos,
No caso de Fitoterápicos
Adriana Elias Pires Quevedo
ENSAIOS DE QUALIDADE (segundo Gil, Orlando, Matias e Serrano, 2005)
Formas farmacêuticas Oficiais* Não-oficiais**
Comprimidos Peso
Desagregação
Dureza / Friabilidade
Dimensões
Aspecto
Cor
Cápsulas Peso
Desagregação
Dissolução
Aderência
Cor
Resistência ao choque
Suspensões e Emulsões Volume
Viscosidade
Taxa de Sedimentação
Grau de Subdivisão
Comportamento
Reológico
Soluções Volume
pH
Densidade
Aspecto, cor, odor
Sedimentação
Coacervação
Viscosidade
Supositórios e óvulos Peso
Desintegração
Homogeneidade
Intervalo de fusão
Capacidade de cessão
Pomadas Peso Consistência
Equilíbrio de fases
Comportamento
Reológico
*Preconizados pelas monografias farmacopéicas
**Aplicados voluntariamente, conforme interesse do fabricante
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ANÁLISE DA QUALIDADE MICROBIANA
Todas as operações empregadas de forma a possibilitar a contagem e pesquisa
de microrganismo devem ser validadas, assegurando a confiabilidade do
ensaio.
 PRODUTOS NÃO ESTÉREIS - assegura que a carga microbiana contida no
produto, seja no aspecto qualitativo ou quantitativo, não compromete a sua
qualidade final ou a segurança do paciente.
 PRODUTOS ESTÉREIS - O emprego de indicadores físicos, químicos e
biológicos é citado como recurso de controle do processo esterilizante.
Indicadores físicos baseiam-se em temperatura de fusão dos mesmos, com
alteração de cor, quando a autoclave ou o forno atinge uma determinada
temperatura.
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MÉTODOS DE DOSEAMENTO
Titulometria
Iodometria
Espectrofotometria no UV / Vis
Volumetria
Cromatografia em fase gasosa
Cromatografia em fase líquida
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Cromatografia
Processo pelo qual diferentes solutos são separados por uma
dinâmica diferencial de migração, em um sistema contendo
uma ou mais fases, das quais uma desloca-se continuamente
em uma dada direção e no qual as substâncias exibem
mobilidades distintas devido a diferenças de : (www.iq.usp.br)
adsorsão
partição
solubilidade
pressão de vapor
tamanho molecular
densidade de carga iônica
Varian
Adriana Elias Pires Quevedo
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA
EFICIÊNCIA HPLC / CLAE
As fases móvel e estacionária ficam em competição pelo soluto.
Adriana Elias Pires Quevedo
A fase móvel a ser escolhida deve, em primeiro lugar, separar a
amostra. Fora isso, ela deve :
• Não alterar a coluna e suas características;
• Ser compatível com o detetor;
• Dissolver a amostra;
• Permitir a recuperação da amostra, se desejada;
• Ser de alta pureza;
• Não ser tóxica;
• Ter baixa viscosidade.
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA
EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian)
Varian
Adriana Elias Pires Quevedo
A fase estacionária difere dependendo do tipo de análise em
HPLC.
• Um gel polimérico pode ser usado para cromatografia de íons de
exclusão.
• Sílica porosa, esférica, microparticulada com substituintes
quimicamente ligados pode ser usada para cromatografia de
fase reversa, de fase normal ou de íons.
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA
EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian)
Varian
Adriana Elias Pires Quevedo
A coluna é o coração do cromatógrafo.
Nela ocorre a separação dos compostos presentes na amostra
para que possam ser analisados pelos detetores.
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA
EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian)
Adriana Elias Pires Quevedo
A função do detetor é monitorar a presença de solutos da
amostra no eluente da coluna.
A saída do detetor é um sinal elétrico que é proporcional a
alguma propriedade química ou física do soluto.
Detetores de absorbância são os mais comuns utilizados
em HPLC.
Detetores de índice de refração (RI) e eletroquímicos
também são utilizados.
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA
EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian)
Adriana Elias Pires Quevedo
Adriana Elias Pires Quevedo
Adriana Elias Pires Quevedo
VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS
Quando não existe método analítico validado descrito para
determinado fármaco, formulação farmacêutica, fitoterápico
ou outra matriz, é necessário o desenvolvimento da
metodologias e validação destas, objeto de pesquisa de
muitas Universidades no país. O mesmo ocorre durante o
desenvolvimento de novos medicamentos.
“É impossível pensar em controle de qualidade sem falar de
desenvolvimento de metodologia e validação”. (Nájla M. Kassab)
“Um dado não validado é apenas um número e não um
resultado.” (Leite, 1998)
Adriana Elias Pires Quevedo
 “Validação significa provar e documentar resultados que
indiquem que o método é seguro dentro dos limites
estabelecidos e que com sua aplicação se conseguem
resultados desejados. Engloba revisão sistemática de cadeia
produtiva, incluindo instalações e equipamentos com o objetivo
de garantir o cumprimento dos procedimentos de forma
reprodutível, a fim de que os produtos possam ser fabricados
com a qualidade desejada.” (Orlando e Serrano, 2005)
VALIDAÇÃO
► ANVISA → Agência Nacional de Vigilância Sanitária
► FDA → US Food and Drug Administration
► USP → United States Pharmacopeia
► ICH → International Conference of Harmonization
Garante confiabilidade às medidas obtidas;
Normas nacionais e internacionais:
Adriana Elias Pires Quevedo
PARÂMETROS DE VALIDAÇÃO
Especificidade
Limite de Quantificação
Limite de Detecção
Linearidade e Faixa de
aplicação
Sensibilidade
Exatidão
Precisão
Estabilidade
Robustez
Diferenciar compostos na presença de outros.
Menor quantidade determinada com precisão/
exatidão.
Menor quantidade detectada.
Produzir resultados lineares numa dada faixa
de variação.
Distinguir quantidades próximas.
Concordância entre os valores encontrados e o verdadeiro.
Inalteração dos resultados apesar de pequenas modificações do
método.
Constância do analito nas amostras.
Proximidade entre os resultados.
Adriana Elias Pires Quevedo
CICLO DE VIDA DE UM MÉTODO ANALÍTICO
Desenvolvimento
Otimização
Validação
Implementação
Revalidação
Adriana Elias Pires Quevedo
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MATRIZ: SOLUÇÕES ORAIS – A, B, C e D
Análises preliminares em CCD → presença de furanocumarinas
Análise direta:
Solução
oral A
Solução
oral A
Psoraleno
sustâncias mais polares
Bergapteno
• Excluísse da solução de análise a maior parte das substâncias mais polares;
• Abrangente;
• Não oneroso;
• Solução de análise capaz de ser analisada em CLAE e CG.
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DESENVOLVIMENTO DO MÉTODO
Soluções Orais A, B, C e D
Extração líquido - líquido
• Solvente extrator – diclorometano, éter etílico, clorofórmio
• Tempo em ultra-som – 10, 20, 30, 40, 50 min
• Tempo em centrifugação – 5, 10, 15 min
 Todos os experimentos foram realizados em triplicata (n=3).
Necessidade de reextração da fase inferior.
Adriana Elias Pires Quevedo
MÉTODO OTIMIZADO
Solução Oral
(5 mL)
7 mL de clorofórmio
10 min em ultra-som
10 min em centrifugação
1ª Fração
superior
1ª Fração
inferior
5 mL de clorofórmio
10 min em ultra-som
10 min em centrifugação
2ª Fração
superior
2ª Fração
inferior
Solução de
análise 1 (MeOH)
Solução de
análise 2
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CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
Modelo: Shimadzu LC-6AD
Detector: UV-Vis de comprimento de onda fixo (Shimadzu)
Coluna: fase reversa octadecyl Shim-pack (25cm x 4,6mm x 5µm)
e pré-coluna (2,5cm x 4,6 mm) de mesma fase
CONDIÇÕES CROMATOGRÁFICAS
Eluente: água – acetonitrila
Proporção 45: 55 (v/v)
Fluxo: 1mL/min
Comprimento de onda: 223 nm
Injeção: 10 µL
EQUIPAMENTO
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C adic
(µg ml-1)
Psoraleno (%)
(média ± DP)
Bergapteno (%)
(média ± DP)
A B C A B C
4 95,99 ± 1,17 97,28 ± 0,91 96,13 ± 1,16 98,76 ± 0,74 98,34 ± 1,17 96,43 ± 1,11
40 92,35 ± 0,35 96,55 ± 1,14 97,19 ± 0,99 99,89 ± 0,87 99,97 ± 0,89 97,29 ± 0,67
100 93,76 ± 0,81 99,05 ± 0,74 98,98 ± 1,01 94,43 ± 0,53 98,43 ± 0,79 98,11 ± 1,03
200 96,83 ± 0,97 95,95 ± 0,87 98,37 ± 0,78 98,26 ± 0,93 96,86 ± 1,05 97,81 ± 1,15
Recuperação do método para soluções orais A, B e C (n=5 para cada amostra).
RECUPERAÇÃO
C adic, concentração adicionada.
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SOLUÇÃO ORAL A
Amostra inteira
Solução de
análise 1
Solução de
análise 2
1 – Psoraleno
2 - Bergapteno
Solução de
análise 1
Solução de
análise 2
Solução de
análise 1
Solução de
análise 2
Adriana Elias Pires Quevedo
SOLUÇÃO ORAL B
Amostra inteira
Solução de
análise 1
Solução de
análise 2
1 – Psoraleno
2 - Bergapteno
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SOLUÇÃO ORAL C
Amostra inteira
Solução de
análise 1
Solução de
análise 2
1 – Psoraleno
2 - Bergapteno
Adriana Elias Pires Quevedo
VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros
Especificidade
Os métodos demonstraram boa separação dos picos de interesse em
CLAE-UV, CG-DIC e CG-EM sem interferentes.
Substâncias CLAE-UV CG-DIC CG-EM
Psoraleno 6,1 ± 0,04 4,25 ± 0,03 4,3 ± 0,05
Bergapteno 7,4 ± 0,03 6,35 ± 0,01 6,3 ± 0,04
DT 11,4 ± 0,03 16,55 ± 0,03 16,5 ± 0,05
Psoraleno Bergapteno DT
LD LQ LD LQ LD LQ
CLAE-UV 0,03 0,10 0,07 0,23 0,24 0,80
CG-DIC 1,3 4,3 0,6 2,0 1,5 5,0
CG-EM 0,10 0,33 0,09 0,30 0,24 0,80
Limites de detecção e quantificação
Adriana Elias Pires Quevedo
Estabilidade
Soluções-padrão e soluções de análise.
Curva de calibração – padrão externo
CLAE-UV CG-EM
Substâncias Psoraleno Bergapteno DT Psoraleno Bergapteno DT
FL (µg mL-1) 1-50 1-50 1-50 1-50 1-50 1-50
r 0,9998 0,9999 0,9997 0,9998 0,9998 0,9997
n 10 10 10 10 10 10
VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros
Adriana Elias Pires Quevedo
• As quantidades determinadas de analitos nos medicamentos pela
extrapolação da reta no eixo x das curvas de linearidade dos métodos
foram semelhantes às encontradas empregando-se padrão externo.
Linearidade
• r2 = 0,9998 (n=5) nas matrizes dentro do intervalo das curvas de
calibração.
VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros
VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros
Adriana Elias Pires Quevedo
Acurácia
% Inexatidão= concentração obtida – concentração esperada
concentração esperada
% CV = desvio padrão das medidas
concentração média determinada
Precisão
1 - REPETITIVIDADE → Análises intradia
2 - PRECISÃO INTERMEDIÁRIA → Análises interdia
3 - ANÁLISE INTEREQUIPAMENTO → CG-DIC ou CG-EM
3 repetições (n=5 para cada concentração trabalhada)
Período de 1 dia
3 repetições (n=5 para cada concentração trabalhada)
1 repetição por dia → 3 dias
VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros
Adriana Elias Pires Quevedo
ACURÁCIA E PRECISÃO
Acurácia e precisão intradia em CLAE (n=4 para cada amostra)
PSORALENO BERGAPTENO
C. adicionada
(µg mL –1)
C. determinada
(µg mL –1)
(média ± DP)
Acurácia (%) CV (%) C. determinada
(µg mL –1)
(média ± DP)
Acurácia (%) CV (%)
4 3,9 ± 0,17 -2,5 4,35 3,8 ± 0,18 5,0 4,73
40 41,0 ± 0,83 2,5 2,02 42,0 ± 1,13 5,0 2,69
200 202,0 ± 2,39 1,0 1,18 203,0 ± 3,05 1,5 1,50
Acurácia e precisão interdia em CLAE (n=5 para cada amostra)
PSORALENO BERGAPTENO
C. adicionada
(µg mL –1)
C. determinada
(µg mL –1)
(média ± DP)
Acurácia (%) CV (%) C. determinada
(µg mL –1)
(média ± DP)
Acurácia (%) CV (%)
4 3,9 ± 0,16 2,5 4,10 3,9 ± 0,15 2,5 3,85
40 42,0 ± 2,07 5,0 4,93 42,0 ±1,79 5,0 4,26
200 204,0 ± 3,23 2,0 1,58 203,0 ± 3,91 1,5 1,93
C., concentração.
Adriana Elias Pires Quevedo
DOSEAMENTO DAS FURANOCUMARINAS
Soluções orais Psoraleno (µg mL-1) Bergapteno (µg mL -1)
A1 274 ± 4,3 65 ± 2,9
A2 272 ± 4,1 63 ± 2,1
A3 260 ± 4,9 66 ± 2,0
B1 530 ± 3,1 134 ± 3,6
B2 522 ± 5,9 128 ± 3,2
C1 265 ± 4,9 72 ± 2,8
C2 314 ± 6,7 84 ± 3,4
C3 325 ± 7,3 90 ± 2,1
Não houve discrepâncias entre os lotes dos medicamentos A e B.
C → 20% diferença para as furanocumarinas.
Adriana Elias Pires Quevedo
0
100
200
300
400
500
600
A1 A2 A3 B1 B2 C1 C2 C3
Concentração
(μg
mL
-1
)
Psoraleno: CLAE-UV
Psoraleno: CG-DIC
Bergapeno: CLAE-UV
Bergapteno: CG-EM
Comparação entre as quantidades determinadas (µg mL-1) de
psoraleno e bergapteno nos diferentes lotes de soluções orais
A, B e C por análise em CLAE-UV e CG-DIC.
ANÁLISE INTEREQUIPAMENTO
Não houve diferenças significativas entre os dois aparelhos.
Adriana Elias Pires Quevedo
Adriana Elias Pires Quevedo
 GCP/ICH - Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, 1996.
 FARMACOPÉIA Brasileira, 4 ed. São Paulo: Atheneu, 1988
 BRITISH Pharmacopeia, London: Hers Magesty Stationary Office, 1993, 2v.
 LOUSANA G. Boas Práticas Clínicas nos Centros de Pesquisa. Rio de Janeiro:
Revinter, 2005.
 III Simpósio de Pesquisa Clínica HCFMUSP
 BRASIL. Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVS) RDC 48; RDC 214. www.anvisa.gov.br Acessado em 09/10/2007.
 AMARAL, M.P.H. e VILELA, M.A.P. Controle de qualidade na farmácia de
manipulação. Juiz de Fora: UFJF, 2002.
 MERCK Index, Twelfth Edition, N.J.: Merck e Co., Inc., 1996.
 GIL, E.S.; ORLANDO, R.M.; MATIAS, R.; SERRANO. Controle Físico-Químico
de Qualidade de Medicamentos. Campo Grande: UNIDERP, 2005.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
REFERÊNCIAS CONSULTADAS
Adriana Elias Pires Quevedo
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  • 1. Adriana Elias Pires Quevedo XV ECODEQ – ENCONTRO CENTRO–OESTE DE DEBATES SOBRE O ENSINO DE QUÍMICA III SEMANA DE QUÍMICA MC10 - Controle de qualidade de medicamentos Msc Adriana Elias Pires Quevedo 12 de Outubro 2007
  • 2. Adriana Elias Pires Quevedo  “Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.” (www.anvisa.gov.br) MEDICAMENTO (Anvisa) “Qualquer substância num produto farmacêutico usada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos em benefício do recebedor.”(OMS, 1977)
  • 4. Adriana Elias Pires Quevedo MEDICAMENTO (www.anvisa.gov.br)  Mercado mundial de medicamentos - mais de 300 bilhões de dólares / ano.  60% - parceria com as universidades e centros de pesquisas. Brasil - quarto mercado consumidor mundial (14 bilhões de dólares / ano ).  “Na ânsia de conquistar, a qualquer preço, uma fatia desse imenso mercado, alguns setores da indústria recorrem à falsificação, má qualidade e informações enganosas sobre seus produtos.”
  • 5. Adriana Elias Pires Quevedo HOMEOPÁTICOS: -Pode ser derivado de plantas, animais ou minerais. Os medicamentos têm propriedades terapêuticas produzidas por uma energia vital proveniente de um processo especial de agitação e diluição chamado dinamização. - 2000 substâncias com efeitos específicos testados. - Os medicamentos homeopáticos estão disponíveis em diferentes formas farmacêuticas (preparações): tabletes, glóbulos, líquidos, pós, comprimidos, entre outras. CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO MEDICAMENTOS NA ANVISA
  • 6. Adriana Elias Pires Quevedo  FITOTERÁPICOS: - “Todo medicamento tecnicamente obtido e elaborado, empregando-se, exclusivamente, matérias primas ativas vegetais com a finalidade profilática, curativa ou para fins de diagnóstico. Eles são obtidos empregando-se exclusivamente derivados de droga vegetal (extrato, tintura, óleo, cera, exsudato, suco, e outros). - Fitofármacos CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO MEDICAMENTOS NA ANVISA
  • 7. Adriana Elias Pires Quevedo  SUBSTÂNCIAS QUIMICAMENTE DEFINIDAS - O medicamento cm substâncias quimicamente definidas faz uso da tecnologia de produção oriunda de sínteses químicas ou biológicas ou do isolamento de substâncias da natureza.  ALOPATIA x HOMEOPATIA CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO MEDICAMENTOS NA ANVISA
  • 8. Adriana Elias Pires Quevedo Cada categoria, por conta de suas especificidades, exige legislação própria. Resolução da ANVISA - RDC nº 214, de 12 de dezembro de 2006: Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Medicamentos para Uso Humano em farmácias. Resolução da ANVISA - RDC nº 48, de 16 de março de 2004: Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos. CATEGORIAS PRINCIPAIS DE REGISTRO MEDICAMENTOS NA ANVISA
  • 10. Adriana Elias Pires Quevedo DEFINIÇÕES IMPORTANTES (Wikipédia) Formas farmacêuticas Sólidas: pós, granulados, comprimidos, drágeas, cápsulas, supositórios e óvulos; Líquidas: soluções, xaropes, elixires, suspensões, emulsões, injetáveis e tinturas; Semi-sólidas: géis, loções, ungüentos, linimentos, ceratos, pastas, cremes e pomadas e; Gasosas: aerossóis
  • 11. Adriana Elias Pires Quevedo DEFINIÇÕES IMPORTANTES (Wikipédia) Especialidade farmacêutica medicamento de fórmula conhecida, de ação terapêutica comprovada, em forma farmacêutica estável, embalado de modo uniforme e comercializada com o nome convencional (nome fantasia). Não é medicamento preparado na farmácia. A especialidade farmacêutica é industrializada e sua fabricação obedece o regulamento de natureza governamental.
  • 12. Adriana Elias Pires Quevedo REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR Medicamento de Referência Os medicamentos de referência são aqueles que tiveram eficácia e segurança comprovadas por ensaio clínico de fase 3 (além de terem sido aprovados nas fases 1 e 2). É o produto que teve sua eficácia, segurança e qualidade comprovadas cientificamente quando da obtenção do registro. Geralmente é o primeiro medicamento que surgiu para determinado fim e sua marca é bastante conhecida. O laboratório que detém a patente do produto tem a exclusividade de produzi-lo durante cinco anos.
  • 13. Adriana Elias Pires Quevedo REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR Medicamento Similar Contém o mesmo princípio ativo, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica do medicamento de referência. Todos os similares deverão apresentar até 2014 os testes para garantir que os efeitos são os mesmos dos medicamentos de referência nos quesitos quantidade absorvida e velocidade de absorção.
  • 14. Adriana Elias Pires Quevedo REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR Medicamento Genérico É um medicamento que substitui o de referência, a critério médico, por ter as mesmas características e produzir os mesmos efeitos sobre o organismo do paciente. Isso é comprovado por testes de bioequivalência e equivalência farmacêutica exigidos pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
  • 15. Adriana Elias Pires Quevedo Equivalência farmacêutica mesmo fármaco em mesma quantidade mesma forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso. REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
  • 16. Adriana Elias Pires Quevedo Biodisponibilidade Velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina (teste in vivo). -Fatores farmacêuticos (compressão e tamanho da partícula de um comprimido); -Propriedades físico-químicas da droga (solubilidade, peso molecular) e -Velocidade de absorção gastrointestinal. REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
  • 17. Adriana Elias Pires Quevedo Bioequivalência Duas formulações ou preparações farmacêuticas que exibem a mesma biodisponibilidade são chamadas de bioequivalentes.  Etapa clínica: 24 voluntários sadios; exames clínicos, laboratoriais e eletrocardiograma;  Etapa analítica: métodos analíticos validados (com controles de qualidade para assegurar a exatidão e precisão dos resultados) com a estabilidade do fármaco no líquido biológico previamente determinada;  Etapa estatística: curvas de concentração sanguínea do fármaco / tempo. - 100% biodisponibilidade: injetáveis, gases, sprays nasais ... - Toxicidade REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
  • 19. Adriana Elias Pires Quevedo Pesquisa básica de um novo composto Ensaios pré-clínicos Ensaios clínicos Registro do medicamento PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS (Anvisa; Portal Farmacêutico Virtual )
  • 20. Adriana Elias Pires Quevedo PESQUISA BÁSICA Também denominada fase de descoberta, a pesquisa básica consiste na análise ou na síntese de novos compostos que se mostrem promissores no combate a alguma patologia. PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS No caso de medicamentos fitoterápicos, inclui o isolamento, elucidação estrutural e identificação dos constituintes mais importantes do vegetal, responsáveis ou não pela ação biológica. Preparação e análise de extratos, frações ou das substâncias isoladas a partir da droga vegetal.
  • 21. Adriana Elias Pires Quevedo PESQUISA PRÉ-CLÍNICA Compostos promissores na Fase de Pesquisa Básica - Ensaios Pré-Clínicos. Estudos de toxicidade e de atividade in vitro e in vivo - parâmetros de segurança e de eficácia Dose e a apresentação farmacêutica Se o composto for aprovado pelos resultados obtidos nos testes em animais, comprovadas a sua segurança e a sua eficácia, passa-se então para os testes em seres humanos, os Ensaios Clínicos. PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
  • 22. Adriana Elias Pires Quevedo Fase I A primeira das 4 fases de um estudo clínico, é quando o ser humano recebe pela primeira vez um novo produto medicamentoso. Envolve uma pequena população de voluntários saudáveis, com o objetivo de conhecer dados de segurança e toxicidade, absorção, distribuição e metabolismo da nova droga. PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS – ESTUDOS CLÍNICOS
  • 23. Adriana Elias Pires Quevedo Fase II Após completar com sucesso o estudo fase 1, a droga então é testada quanto à sua segurança e eficácia em uma população um pouco maior de sujeitos afetados pela doença ou condição para a qual a nova droga foi desenvolvida. Aqui se procura estabelecer a relação dose-resposta. PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
  • 24. Adriana Elias Pires Quevedo Fase III A terceira e última fase pré-aprovação da nova droga é conduzida em um número maior e variado de sujeitos voluntários, todos portadores da doença ou condição para a qual a droga foi desenvolvida, com o objetivo de determinar dados de segurança e eficácia a curto e longo prazos. Nessa fase são avaliadas as reações adversas e sua interação com uma variedade de fatores, tais como sexo, idade, raça ou uso concomitante de álcool e outras drogas. O perfil de segurança e eficácia é obtido por meio da análise dos ensaios clínicos (fase 3), de produtos novos ou da revisão bibliográfica de utilização em diferentes subgrupos populacionais em produtos de uso tradicional. PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
  • 25. Adriana Elias Pires Quevedo Fase IV Após o novo produto ter sido aprovado e registrado, estando já no mercado, os estudos são conduzidos para explorar novas reações adversas e estabelecer seu valor terapêutico em uma população muito maior que a envolvida nos estudos anteriores. Esta fase é conhecida como Farmacovigilância com o acompanhamento e controle de problemas decorrentes do uso já legalmente autorizado e generalizado de medicamentos. Estudos multicêntricos: estudo clínico conduzido de acordo com um único protocolo, concomitantemente em vários centros de pesquisa, nacionais ou internacionais. PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
  • 26. Adriana Elias Pires Quevedo Ensaios Clínicos com psicofármacos Ipq-Instituto de Pesquisa Clínica da USP 1999- 2004 Realizados Andamento Patrocínio Fases Transtornos do Humor (Gruda) 5 3 Industria Farmacêutica IV- 7 estudos II- 1 estudo Lim 27 1 CNPq Iniciativa do Investigador Ansiedade na infância (Ambulansia) Fapesp Iniciativa do Investigador Ansiedade (Amban) 3 __ Industria Farmacêutica IV TOC ( Protoc) __ 1 Fapesp/ Industria Farmacêutica (doação medicam) Iniciativa do Investigador Transtornos Psicóticos ( Projesq) 6 3 Industria Farmacêutica IV- 7 estudos II- 1 estudo Terceira Idade (Proter) 2 __ Industria Farmacêutica IV Total 16 8
  • 27. Adriana Elias Pires Quevedo Para as cópias, genéricos e similares, não há necessidade de repetir os ensaios clínicos (fase 3), desde que seja comprovada: Equivalência farmacêutica e Biodisponibilidade REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR
  • 29. Adriana Elias Pires Quevedo CONTROLE DE QUALIDADE (Anvisa) - Conjunto de medidas destinadas a verificar a qualidade de cada lote de medicamentos e demais produtos (análises físico-químicas, microbiológicas e biológicas) , para que satisfaçam às normas de atividade, pureza, eficácia e inocuidade. - Refere-se também à amostragem, especificações, ensaios, procedimentos de organização, à documentação e aos procedimentos de liberação que devem assegurar que os ensaios necessários e relevantes sejam executados para garantir a qualidade do produto final.
  • 30. Adriana Elias Pires Quevedo O controle de qualidade tem ainda outras atribuições, tais como: estabelecer, validar e implementar seus procedimentos, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência das substâncias ativas utilizadas; verificar a correta rotulagem dos recipientes de materiais e dos produtos; garantir a estabilidade dos princípios ativos e garantir que os produtos sejam monitorados; participar da investigação de reclamações relacionadas com a qualidade do produto e participar no monitoramento ambiental. CONTROLE DE QUALIDADE (Anvisa)
  • 31. Adriana Elias Pires Quevedo “É impossível fazer controle de qualidade de medicamentos sem dispor de uma vasta literatura. O levantamento das especificações e métodos pode ser feito nas farmacopéias, órgãos legais, ou no próprio departamento de desenvolvimento da empresa.” (Gil, Orlando, Matias e Serrano, 2005) CONTROLE DE QUALIDADE
  • 32. Adriana Elias Pires Quevedo Procedimentos operacionais padrão são documentos que descrevem com detalhes como executar corretamente um determinado processo, a fim de que este seja repetido sempre com segurança e qualidade. São necessários à validação, compõem o manual de qualidade da empresa. CONTROLE DE QUALIDADE - POPs
  • 33. Adriana Elias Pires Quevedo Procedimentos Operacionais Padrão (em Amaral e Vilela, 2002) Para Paramentação, Entrada e Saída das Áreas de Manipulação; de Conduta dos Manipuladores / Biossegurança; para Higienização das Mãos; para Coleta das Amostras; para Lavagem da Vidraria do Laboratório de Controle de Qualidade; para Validação de Equipamentos; para o Controle de Qualidade Preliminar de Matérias-primas; para Realização do Teste de Ponto de Fusão; para Determinação do pH de Líquidos e Pós; para Realização dos Testes de Solubilidade; para o Funcionamento e Manutenção do Destilador e Armazenamento da Água Destilada; para Realização do Teste de Desintegração; para Realização do Teste de Perda por Dessecação; para Determinação da Densidade; para Teste de Metais Pesados; para Teste de Incineração; para o Preparo de Soluções; para manuseio da Farmacopéia e do Merck Index; Padrão para Controle de Qualidade de “X” “Y” “Z” ...
  • 34. Adriana Elias Pires Quevedo CONTROLE DE QUALIDADE DE MATÉRIA-PRIMA (Amaral e Vilela, 2002) Controle de qualidade físico-químico Análises de características organolépticas e físico-químicas: aspecto físico, cor, odor, sabor quando requerido, cor, solubilidade, pH, peso, volume, ponto de fusão, densidade e avaliação do laudo de análise do fabricante/fornecedor e ensaios de identificação.
  • 35. Adriana Elias Pires Quevedo CONTROLE DE QUALIDADE Ensaios de autenticidade Identificação macroscópica; Identificação microscópica; Ensaios organolépticos; Análise qualitativa do marcador químico. Ensaios de pureza Umidade; Cinzas totais; Cinzas insolúveis em ácido. Ensaios específicos: Amargor, espuma, entumescimento; Matéria orgância estranha; Análise quantitativa de marcadores químicos, No caso de Fitoterápicos
  • 36. Adriana Elias Pires Quevedo ENSAIOS DE QUALIDADE (segundo Gil, Orlando, Matias e Serrano, 2005) Formas farmacêuticas Oficiais* Não-oficiais** Comprimidos Peso Desagregação Dureza / Friabilidade Dimensões Aspecto Cor Cápsulas Peso Desagregação Dissolução Aderência Cor Resistência ao choque Suspensões e Emulsões Volume Viscosidade Taxa de Sedimentação Grau de Subdivisão Comportamento Reológico Soluções Volume pH Densidade Aspecto, cor, odor Sedimentação Coacervação Viscosidade Supositórios e óvulos Peso Desintegração Homogeneidade Intervalo de fusão Capacidade de cessão Pomadas Peso Consistência Equilíbrio de fases Comportamento Reológico *Preconizados pelas monografias farmacopéicas **Aplicados voluntariamente, conforme interesse do fabricante
  • 37. Adriana Elias Pires Quevedo ANÁLISE DA QUALIDADE MICROBIANA Todas as operações empregadas de forma a possibilitar a contagem e pesquisa de microrganismo devem ser validadas, assegurando a confiabilidade do ensaio.  PRODUTOS NÃO ESTÉREIS - assegura que a carga microbiana contida no produto, seja no aspecto qualitativo ou quantitativo, não compromete a sua qualidade final ou a segurança do paciente.  PRODUTOS ESTÉREIS - O emprego de indicadores físicos, químicos e biológicos é citado como recurso de controle do processo esterilizante. Indicadores físicos baseiam-se em temperatura de fusão dos mesmos, com alteração de cor, quando a autoclave ou o forno atinge uma determinada temperatura.
  • 38. Adriana Elias Pires Quevedo MÉTODOS DE DOSEAMENTO Titulometria Iodometria Espectrofotometria no UV / Vis Volumetria Cromatografia em fase gasosa Cromatografia em fase líquida
  • 39. Adriana Elias Pires Quevedo Cromatografia Processo pelo qual diferentes solutos são separados por uma dinâmica diferencial de migração, em um sistema contendo uma ou mais fases, das quais uma desloca-se continuamente em uma dada direção e no qual as substâncias exibem mobilidades distintas devido a diferenças de : (www.iq.usp.br) adsorsão partição solubilidade pressão de vapor tamanho molecular densidade de carga iônica Varian
  • 40. Adriana Elias Pires Quevedo CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE As fases móvel e estacionária ficam em competição pelo soluto.
  • 41. Adriana Elias Pires Quevedo A fase móvel a ser escolhida deve, em primeiro lugar, separar a amostra. Fora isso, ela deve : • Não alterar a coluna e suas características; • Ser compatível com o detetor; • Dissolver a amostra; • Permitir a recuperação da amostra, se desejada; • Ser de alta pureza; • Não ser tóxica; • Ter baixa viscosidade. CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian) Varian
  • 42. Adriana Elias Pires Quevedo A fase estacionária difere dependendo do tipo de análise em HPLC. • Um gel polimérico pode ser usado para cromatografia de íons de exclusão. • Sílica porosa, esférica, microparticulada com substituintes quimicamente ligados pode ser usada para cromatografia de fase reversa, de fase normal ou de íons. CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian) Varian
  • 43. Adriana Elias Pires Quevedo A coluna é o coração do cromatógrafo. Nela ocorre a separação dos compostos presentes na amostra para que possam ser analisados pelos detetores. CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian)
  • 44. Adriana Elias Pires Quevedo A função do detetor é monitorar a presença de solutos da amostra no eluente da coluna. A saída do detetor é um sinal elétrico que é proporcional a alguma propriedade química ou física do soluto. Detetores de absorbância são os mais comuns utilizados em HPLC. Detetores de índice de refração (RI) e eletroquímicos também são utilizados. CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA HPLC / CLAE (Varian)
  • 47. Adriana Elias Pires Quevedo VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS Quando não existe método analítico validado descrito para determinado fármaco, formulação farmacêutica, fitoterápico ou outra matriz, é necessário o desenvolvimento da metodologias e validação destas, objeto de pesquisa de muitas Universidades no país. O mesmo ocorre durante o desenvolvimento de novos medicamentos. “É impossível pensar em controle de qualidade sem falar de desenvolvimento de metodologia e validação”. (Nájla M. Kassab) “Um dado não validado é apenas um número e não um resultado.” (Leite, 1998)
  • 48. Adriana Elias Pires Quevedo  “Validação significa provar e documentar resultados que indiquem que o método é seguro dentro dos limites estabelecidos e que com sua aplicação se conseguem resultados desejados. Engloba revisão sistemática de cadeia produtiva, incluindo instalações e equipamentos com o objetivo de garantir o cumprimento dos procedimentos de forma reprodutível, a fim de que os produtos possam ser fabricados com a qualidade desejada.” (Orlando e Serrano, 2005) VALIDAÇÃO ► ANVISA → Agência Nacional de Vigilância Sanitária ► FDA → US Food and Drug Administration ► USP → United States Pharmacopeia ► ICH → International Conference of Harmonization Garante confiabilidade às medidas obtidas; Normas nacionais e internacionais:
  • 49. Adriana Elias Pires Quevedo PARÂMETROS DE VALIDAÇÃO Especificidade Limite de Quantificação Limite de Detecção Linearidade e Faixa de aplicação Sensibilidade Exatidão Precisão Estabilidade Robustez Diferenciar compostos na presença de outros. Menor quantidade determinada com precisão/ exatidão. Menor quantidade detectada. Produzir resultados lineares numa dada faixa de variação. Distinguir quantidades próximas. Concordância entre os valores encontrados e o verdadeiro. Inalteração dos resultados apesar de pequenas modificações do método. Constância do analito nas amostras. Proximidade entre os resultados.
  • 50. Adriana Elias Pires Quevedo CICLO DE VIDA DE UM MÉTODO ANALÍTICO Desenvolvimento Otimização Validação Implementação Revalidação
  • 52. Adriana Elias Pires Quevedo MATRIZ: SOLUÇÕES ORAIS – A, B, C e D Análises preliminares em CCD → presença de furanocumarinas Análise direta: Solução oral A Solução oral A Psoraleno sustâncias mais polares Bergapteno • Excluísse da solução de análise a maior parte das substâncias mais polares; • Abrangente; • Não oneroso; • Solução de análise capaz de ser analisada em CLAE e CG.
  • 53. Adriana Elias Pires Quevedo DESENVOLVIMENTO DO MÉTODO Soluções Orais A, B, C e D Extração líquido - líquido • Solvente extrator – diclorometano, éter etílico, clorofórmio • Tempo em ultra-som – 10, 20, 30, 40, 50 min • Tempo em centrifugação – 5, 10, 15 min  Todos os experimentos foram realizados em triplicata (n=3). Necessidade de reextração da fase inferior.
  • 54. Adriana Elias Pires Quevedo MÉTODO OTIMIZADO Solução Oral (5 mL) 7 mL de clorofórmio 10 min em ultra-som 10 min em centrifugação 1ª Fração superior 1ª Fração inferior 5 mL de clorofórmio 10 min em ultra-som 10 min em centrifugação 2ª Fração superior 2ª Fração inferior Solução de análise 1 (MeOH) Solução de análise 2
  • 55. Adriana Elias Pires Quevedo CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA Modelo: Shimadzu LC-6AD Detector: UV-Vis de comprimento de onda fixo (Shimadzu) Coluna: fase reversa octadecyl Shim-pack (25cm x 4,6mm x 5µm) e pré-coluna (2,5cm x 4,6 mm) de mesma fase CONDIÇÕES CROMATOGRÁFICAS Eluente: água – acetonitrila Proporção 45: 55 (v/v) Fluxo: 1mL/min Comprimento de onda: 223 nm Injeção: 10 µL EQUIPAMENTO
  • 56. Adriana Elias Pires Quevedo C adic (µg ml-1) Psoraleno (%) (média ± DP) Bergapteno (%) (média ± DP) A B C A B C 4 95,99 ± 1,17 97,28 ± 0,91 96,13 ± 1,16 98,76 ± 0,74 98,34 ± 1,17 96,43 ± 1,11 40 92,35 ± 0,35 96,55 ± 1,14 97,19 ± 0,99 99,89 ± 0,87 99,97 ± 0,89 97,29 ± 0,67 100 93,76 ± 0,81 99,05 ± 0,74 98,98 ± 1,01 94,43 ± 0,53 98,43 ± 0,79 98,11 ± 1,03 200 96,83 ± 0,97 95,95 ± 0,87 98,37 ± 0,78 98,26 ± 0,93 96,86 ± 1,05 97,81 ± 1,15 Recuperação do método para soluções orais A, B e C (n=5 para cada amostra). RECUPERAÇÃO C adic, concentração adicionada.
  • 57. Adriana Elias Pires Quevedo SOLUÇÃO ORAL A Amostra inteira Solução de análise 1 Solução de análise 2 1 – Psoraleno 2 - Bergapteno Solução de análise 1 Solução de análise 2 Solução de análise 1 Solução de análise 2
  • 58. Adriana Elias Pires Quevedo SOLUÇÃO ORAL B Amostra inteira Solução de análise 1 Solução de análise 2 1 – Psoraleno 2 - Bergapteno
  • 59. Adriana Elias Pires Quevedo SOLUÇÃO ORAL C Amostra inteira Solução de análise 1 Solução de análise 2 1 – Psoraleno 2 - Bergapteno
  • 60. Adriana Elias Pires Quevedo VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros Especificidade Os métodos demonstraram boa separação dos picos de interesse em CLAE-UV, CG-DIC e CG-EM sem interferentes. Substâncias CLAE-UV CG-DIC CG-EM Psoraleno 6,1 ± 0,04 4,25 ± 0,03 4,3 ± 0,05 Bergapteno 7,4 ± 0,03 6,35 ± 0,01 6,3 ± 0,04 DT 11,4 ± 0,03 16,55 ± 0,03 16,5 ± 0,05 Psoraleno Bergapteno DT LD LQ LD LQ LD LQ CLAE-UV 0,03 0,10 0,07 0,23 0,24 0,80 CG-DIC 1,3 4,3 0,6 2,0 1,5 5,0 CG-EM 0,10 0,33 0,09 0,30 0,24 0,80 Limites de detecção e quantificação
  • 61. Adriana Elias Pires Quevedo Estabilidade Soluções-padrão e soluções de análise. Curva de calibração – padrão externo CLAE-UV CG-EM Substâncias Psoraleno Bergapteno DT Psoraleno Bergapteno DT FL (µg mL-1) 1-50 1-50 1-50 1-50 1-50 1-50 r 0,9998 0,9999 0,9997 0,9998 0,9998 0,9997 n 10 10 10 10 10 10 VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros
  • 62. Adriana Elias Pires Quevedo • As quantidades determinadas de analitos nos medicamentos pela extrapolação da reta no eixo x das curvas de linearidade dos métodos foram semelhantes às encontradas empregando-se padrão externo. Linearidade • r2 = 0,9998 (n=5) nas matrizes dentro do intervalo das curvas de calibração. VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros
  • 63. Adriana Elias Pires Quevedo Acurácia % Inexatidão= concentração obtida – concentração esperada concentração esperada % CV = desvio padrão das medidas concentração média determinada Precisão 1 - REPETITIVIDADE → Análises intradia 2 - PRECISÃO INTERMEDIÁRIA → Análises interdia 3 - ANÁLISE INTEREQUIPAMENTO → CG-DIC ou CG-EM 3 repetições (n=5 para cada concentração trabalhada) Período de 1 dia 3 repetições (n=5 para cada concentração trabalhada) 1 repetição por dia → 3 dias VALIDAÇÃO DAS METODOLOGIAS - Parâmetros
  • 64. Adriana Elias Pires Quevedo ACURÁCIA E PRECISÃO Acurácia e precisão intradia em CLAE (n=4 para cada amostra) PSORALENO BERGAPTENO C. adicionada (µg mL –1) C. determinada (µg mL –1) (média ± DP) Acurácia (%) CV (%) C. determinada (µg mL –1) (média ± DP) Acurácia (%) CV (%) 4 3,9 ± 0,17 -2,5 4,35 3,8 ± 0,18 5,0 4,73 40 41,0 ± 0,83 2,5 2,02 42,0 ± 1,13 5,0 2,69 200 202,0 ± 2,39 1,0 1,18 203,0 ± 3,05 1,5 1,50 Acurácia e precisão interdia em CLAE (n=5 para cada amostra) PSORALENO BERGAPTENO C. adicionada (µg mL –1) C. determinada (µg mL –1) (média ± DP) Acurácia (%) CV (%) C. determinada (µg mL –1) (média ± DP) Acurácia (%) CV (%) 4 3,9 ± 0,16 2,5 4,10 3,9 ± 0,15 2,5 3,85 40 42,0 ± 2,07 5,0 4,93 42,0 ±1,79 5,0 4,26 200 204,0 ± 3,23 2,0 1,58 203,0 ± 3,91 1,5 1,93 C., concentração.
  • 65. Adriana Elias Pires Quevedo DOSEAMENTO DAS FURANOCUMARINAS Soluções orais Psoraleno (µg mL-1) Bergapteno (µg mL -1) A1 274 ± 4,3 65 ± 2,9 A2 272 ± 4,1 63 ± 2,1 A3 260 ± 4,9 66 ± 2,0 B1 530 ± 3,1 134 ± 3,6 B2 522 ± 5,9 128 ± 3,2 C1 265 ± 4,9 72 ± 2,8 C2 314 ± 6,7 84 ± 3,4 C3 325 ± 7,3 90 ± 2,1 Não houve discrepâncias entre os lotes dos medicamentos A e B. C → 20% diferença para as furanocumarinas.
  • 66. Adriana Elias Pires Quevedo 0 100 200 300 400 500 600 A1 A2 A3 B1 B2 C1 C2 C3 Concentração (μg mL -1 ) Psoraleno: CLAE-UV Psoraleno: CG-DIC Bergapeno: CLAE-UV Bergapteno: CG-EM Comparação entre as quantidades determinadas (µg mL-1) de psoraleno e bergapteno nos diferentes lotes de soluções orais A, B e C por análise em CLAE-UV e CG-DIC. ANÁLISE INTEREQUIPAMENTO Não houve diferenças significativas entre os dois aparelhos.
  • 68. Adriana Elias Pires Quevedo  GCP/ICH - Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, 1996.  FARMACOPÉIA Brasileira, 4 ed. São Paulo: Atheneu, 1988  BRITISH Pharmacopeia, London: Hers Magesty Stationary Office, 1993, 2v.  LOUSANA G. Boas Práticas Clínicas nos Centros de Pesquisa. Rio de Janeiro: Revinter, 2005.  III Simpósio de Pesquisa Clínica HCFMUSP  BRASIL. Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVS) RDC 48; RDC 214. www.anvisa.gov.br Acessado em 09/10/2007.  AMARAL, M.P.H. e VILELA, M.A.P. Controle de qualidade na farmácia de manipulação. Juiz de Fora: UFJF, 2002.  MERCK Index, Twelfth Edition, N.J.: Merck e Co., Inc., 1996.  GIL, E.S.; ORLANDO, R.M.; MATIAS, R.; SERRANO. Controle Físico-Químico de Qualidade de Medicamentos. Campo Grande: UNIDERP, 2005. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS REFERÊNCIAS CONSULTADAS
  • 69. Adriana Elias Pires Quevedo OBRIGADA PELA ATENÇÃO !!!