1) Anemia de doenças crônicas é uma síndrome caracterizada por anemia em pacientes com doenças crônicas inflamatórias ou neoplásicas, associada a diminuição do ferro sérico e da capacidade de ligação do ferro, apesar da quantidade normal de ferro medular.
2) A doença é frequente em pacientes hospitalizados com idade avançada e está associada a artrite reumatoide, infecções crônicas e neoplasias. Citocinas inflamatórias inibem a eritropoese e a mobil
1. ANEMIA DE DOENÇAS CRÔNICAS
Anemiade DoençaCrônicaé umasíndrome clínica que se caracterizapelodesenvolvimentode
anemiaempacientesque apresentam doençasinfecciosascrônicas,inflamatóriasou
neoplásicas.Essa síndrome temcomoaspectopeculiara presençade anemiaassociadaà
diminuiçãodaconcentraçãodoferroséricoe da capacidade total de ligaçãodo ferro,embora
a quantidade doferromedularsejanormal ouaumentada.
1. EPIDEMIOLOGIA
ADC é a causa maisfrequente de anemiaempacienteshospitalizados,particularmente
quandose analisapacientescomidade superiora65 anos,e a segundacausamais
frequente de anemia,apósaanemiapor deficiênciade ferro.
Analisandopacientesanêmicossemhistóriade perdasanguínea,observaramque 52%
dos pacientesestudadospreenchiamcritérioslaboratoriaisparao diagnósticode ADC
(ferrosérico diminuídoe aumentoda ferritinasérica).
Em pacientescomartrite reumatoide,afrequênciade ADCvariaentre 27% e 58%,
sendoessafrequênciamaiornoscasosem que a doençade base encontra-se em
atividade clínica.
2. CAUSAS
ADC estácomumente associadaàsdoençasinflamatóriascrônicascomoartrite reumatoide,às
infecçõescrônicascomotuberculose ouinfecçõesfúngicassistêmicas,e àneoplasia.A artrite
reumatoide é uma doençacrônica, de caráter inflamatório,classificadacomoumadas
doençasdifusasdotecidoconjuntivo,de evoluçãogeralmente progressivae que se
caracteriza,fundamentalmente,peloacometimentodosistemaósteo-articular.Noentanto,
muitasvezes,estaassume aspectodisseminado,comprometendodiferentesestruturase
sistemasextraarticulares(pulmões,coração,olhos,sangue,etc.).Dasalteraçõessanguíneas,a
ADC constitui-senumachadofrequentee é umadas manifestaçõesextraarticularesmais
comuns.Istojustificaofatoda maioriados estudossobre ADCenvolverempacientescom
artrite reumatoide.
2. 3. FISIOPATOLOGIA
Dos váriosmecanismosenvolvidosnaetiopatogeniadaADC,ostrês principaissão: diminuição
da sobrevida das hemácias, resposta medularinadequada frente à anemia e distúrbiodo
metabolismodo ferro.
A ADCcompreende umadasalteraçõesde umcomplexode respostasmetabólicasfrente à
estimulaçãodo sistemaimunológicocelular.Estarespostainicia-se comaativaçãodos
macrófagose a elaboraçãoe secreçãode citocinas.Temsidocada vezmais evidentea
participaçãocentral dos monócitos e macrófagos na patogênese daADC.
I. Diminuiçãoda sobrevidadas hemácias
A constataçãode que hemáciasde indivíduonormal administradasà paciente comartrite
reumatóide apresentasobrevidamenor,enquantoque hemáciasde indivíduocomartrite
reumatóide administradasàindivíduonormal,passamaapresentarsobrevidanormal
demonstrapresençade mecanismohemolíticoextra-globular.Esseachadotemsidoatribuído
ao estadode hiperatividade dosistemamononuclearfagocitáriodesencadeadoporprocesso
infeccioso,inflamatórioouneoplásico.Tal estadohiperreativolevaàremoçãoprecoce dos
eritrócitoscirculantese,portanto,àdiminuiçãodasobrevidadashemácias,que variade 80 a
90 dias,considerandoonormal de 110 a 120 dias (16, 17). Outrosfatorescomo: febre (que
pode causar danoà membranaeritrocitária),liberaçãode hemolisinas(emalgumas
neoplasias)e liberaçãode toxinasbacterianaspodemlevaràcondiçãode hiper-hemólise.
II. Resposta medularinadequada
No paciente comADC,a eritropoese encontra-senormal oudiscretamente aumentadae a
contagemde reticulócitosnormal ouinadequadamente aumentadafrente aograude anemia
do paciente.A respostamedularinadequadaobservadadeve-se,basicamente àsecreção
inapropriadamente baixade eritropoetina(EPO),àdiminuiçãodarespostadamedulaósseaà
EPO e à diminuiçãodaeritropoese conseqüenteàmenorofertade ferroà medulaóssea(13).
A medulaósseanormal é capaz de aumentar6 a 8 vezessuacapacidade eritropoéticae,
portanto,facilmente compensariaadiminuiçãomodestadasobrevidadashemácias.No
entanto,nãoé istoque se observanospacientescomADC.Tal falhado aumentoda
eritropoese deve-se,particularmente,àsecreçãoinapropriadamente baixade EPO.
Normalmente,existe correlaçãopositivaentre síntese de eritropoetinae intensidadeda
anemia,ouseja,a diminuiçãodahemoglobinapromove aumentodasecreçãodaeritropoetina
emindivíduoscomfunçãorenal normal.Entretanto,váriostrabalhostêmmostradoque nos
pacientescomartrite reumatóide e ADCtal aumentoocorre,porémé muitopequenoquando
comparadoao aumentoobservadonosindivíduoscomartrite reumatóide semADC,o qual é
capaz de corrigir a anemia(5,14). Uma das explicaçõesparaessarespostamedular
inadequadaestádiretamente relacionadaàativaçãodos macrófagose à liberaçãode
citocinasinflamatórias,principalmente dainterleucina-1e interleucina-6(IL-1,IL-6),dofator de
necrose tumoral alfa(TNFα) e do interferongama(INFγ),que atuaminibindoaproliferação
dos precursoreseritrocitáriose,portanto,inibindoaeritropoese.Alémdisso,aação
supressoradessascitocinassobre aeritropoesesuperaaação estimuladoradaEPOresultando
na diminuiçãodarespostadamedulaósseaàEPO e à eritropoese (figura1).Invitro,observa-
se aumentosignificativodaproliferaçãode unidadesformadorasde colôniaseritrocitáriasde
pacientescomartrite reumatóide quandose adicionaanticorpoanti-TNFe anticorpoAnti-IL-1.
O mesmonãoé observadoquandose adicionaanticorpoAnti-TNF(9,14, 17). Outra alteração
é a diminuiçãodaofertadoferroarmazenadonosmacrófagoslevandoàdiminuiçãoda
3. eritropoese.NaADC observa-se discretadiminuiçãodasobrevidadashemácias,porémo
principal mecanismoparaodesenvolvimentodaanemiaresultadaincapacidade damedula
ósseaemaumentarsua atividade eritropoéticasuficientemente paracompensaramenor
sobrevidadashemácias.Issoé devido,basicamente,àação de citocinasque atuamcomo
supressoresdaeritropoese,taiscomo:TNFα , INFγ, e IL-1.
III. Distúrbio do metabolismodoferro
O ferroé umelementoessencialnamaioriadosprocessosfisiológicosdoorganismohumano,
desempenhandofunçãocentral nometabolismoenergéticocelular.Emadultosnormais,a
quantidade de ferroabsorvidadiariamenteequivale àquantidade excretadae oferrodo
organismoé continuamente recicladoatravésde umeficientesistemade reutilizaçãodeste
metal dasfontesinternas,principalmentedoferroprovenientedahemoglobinadashemácias
após hemólise intrae extravascular.A maiorparte doferroplasmáticodestinaseàmedula
óssea,sendoque 80% do ferroligase aoheme e passaa fazerparte da hemoglobinacomo
ferrofuncional,e os20% restantespermanecemligadosàtransferrinacomoferrode
transporte (18).Aproximadamente 25% doferrodo organismode um adultonormal encontra-
se armazenado,principalmentedofígadoe do baço. Quandonecessário,esseferroretornaao
plasmae dirige-seàmedulaósseaparaa formaçãode novashemácias.Essaliberaçãodoferro
armazenadoocorre didaticamente sobduasformas:formalenta,proveniente doferrode
depósitoe formarápida(“pool”lábil),que é aformaque o organismoutilizaemsituaçõesde
urgência(19).Na ADC ocorre distúrbiodareutilizaçãodoferroque se mantémsoba forma de
depósito.Esse bloqueiodeve-seaoaumentodasíntese dalactoferrina,promovidopelaIL-1,
que é umaproteína semelhante àtransferrina(transferrina-like)secretadapelosneutrófilos,
que compete comessa.A lactoferrinadifere funcionalmente datransferrinaemtrês
importantesaspectos:temmaiorafinidade peloferro,especialmenteempHmaisbaixos,não
transfere oferroàs célulaseritropoéticase é “retida”rápidae ativamente pelosmacrófagos.
Portanto,dificultaamobilizaçãodoferrode depósitoe,conseqüentemente,aeritropoese(19)
4. (figura2).VáriosestudosdemonstraramaparticipaçãodoLinfócitoT ativado,que liberando
IL-2, TNFα e INFγ promovemaativaçãodos macrófagos,que por suavez,liberamIL-1,IL-6 e
TNF α e atuam promovendoaretençãodoferrono sistemamononuclearfagocitário(9,20).
Alémdisso,olinfócitoTativadoinibe aaçãodo INFγ, que atravésda viado óxidonítricoe da
transcriçãodo ácido ribonucléicomensageiro(RNAm) doreceptordatransferrinapromovem
aumentodasíntese de ferritinae dosreceptoresdatransferrina,respectivamente,
aumentandoacaptação e armazenamentodoferro nomacrófago.Por outrolado,o linfócito
T, principalmente viaIL-4e IL-13, estimulamasíntese de ferritinae dosreceptoresda
transferrina,que resultamnoaumentodoferrode depósito(3,9,12, 14, 20) (figura3). Outra
hipótese,que explicamelhorodefeitodaliberaçãodoferrodoshepatócitose dosenterócitos,
é o aumentodasíntese da apoferritina,que porsuavezestimulaavialenta,favorecendo a
permanênciadoferrosoba forma de depósitonointeriordosmacrófagos.Emresumo,todo
processoinflamatóriocrônicoé capaz de aumentara síntese e a liberaçãode citocinas
endógenasque,porsuavez,induzemalteraçõesdometabolismodoferroe diminuiçãoda
síntese dahemoglobina(14).NaTabela2 relacionamososprincipaismecanismos
patofisiológicosenvolvidosnaADC
6. dias,usualmente nãoprogride e,freqüentemente,normaliza-secomotratamentoda doença
de base.Aspectorelevante é acorrelaçãopositivaentre anemiae atividade e/ouintensidade
da doençade base,ou seja,quantomaiora intensidadedossintomasdopaciente,maioro
grau de anemiae,uma vezinstituídootratamento,a anemiatende amelhorare,até mesmo,
havera normalizaçãodosvaloresdahemoglobina.Assim, apresençae/ouintensidadeda
anemiaconstitui-se numparâmetrolaboratorialutilizadoparamonitorarocurso clínico da
doençabemcomo a eficáciadotratamentoinstituído.
5. DIAGNÓSTICO
Os parâmetroslaboratoriaisutilizadosparaodiagnósticodaADC bemcomo para o diagnóstico
diferencialcomoutrascausas de anemiasão:hemograma,morfologiaeritrocitária,contagem
de reticulócitos,ferrosérico,índicede saturaçãoda transferrina,ferritinasérica,receptorda
transferrinae análise doferromedular.ADCcaracteriza-se poranemianormocítica/
normocrômicadotipo hipoproliferativacomferroséricoe saturação da transferrina
diminuídose,paradoxalmente,aumentodaconcentraçãodoferrode depósito(6,12, 13). A
anemiaé de intensidade leve àmoderada(hemoglobinaentre 9e 12 g/dl),raramente ovalor
da hemoglobinaé inferiora8 g/dl e o hematócritovaria entre 25% e 40%. As hemáciassão
normocrômicase normocíticas,emboraem50% doscasos sejamhipocrômicas(concentração
da hemoglobinacorpuscularmédiavariaentre 26g/dl e 32 g/dl) e,em20 a 50%, microcíticas.
Entretanto,quandohámicrocitose,estanãocostumaser tão intensaquantoaobservadano
paciente comanemiaferropriva(raramenteovolume corpuscularmédioé inferiora72 fl).À
extensãodosangue periférico,pode-se observaranisocitose e poiquilocitose discretas,
alteraçõesestasmenosevidentesque asencontradasnaanemiaferropriva(10,11, 12). A
contagemde reticulócitosé normal oupoucoelevada,oumelhor,inadequadamente
aumentadaemrelaçãoao grau de anemia(13). A ferritinemiaencontra-senormal ou
aumentada.Entretanto,comoa ferritinaé umaproteínade fase aguda, pacientescomdoença
inflamatóriaouneoplásicapodemapresentarvaloresnormaisouelevados,porém,que não
expressamde maneiracorretaaquantidade de ferrodoorganismo(22).Portanto,esses
pacientespodemapresentardeficiênciade ferromesmocomvaloresnormaisde ferritinemia.
Recente estudoretrospectivo,correlacionandoaquantidadede ferrode depósitoe adosagem
da ferritinasérica,evidenciouque cercade 50% dos pacientescomausênciade ferromedular
apresentavamferritinemiadentrodanormalidade,e umterçodos pacientescomdeficiência
de ferroapresentamvaloresde ferritinamaioresque 100 ng/ml (23).Paradoxalmente,a
análise doferromedularrevelapresençanormal ouaumentadade ferro,que se deve,
particularmente,aodistúrbiodasuamobilizaçãoe/oureutilizaçãopelosprecursores
eritrocitárioshematopoéticos.A eritropoese encontra-se normal oudiscretamente
hiperplásica.Outrasalteraçõesbioquímicaspodemestarpresentesnopaciente comADC,tais
como: aumentodofibrinogênioe daproteínaC reativa,aumentodaceruloplasmina,
diminuiçãodahaptoglobina,aumentodavelocidadede hemossedimentação,aumentodo
cobre sérico, diminuiçãodaalbuminae datransferrinasérica(6,26, 27). A alteraçãodesses
parâmetrostemrelaçãodiretacom a fase aguda da doençade base e podemserutilizados
para monitoraro curso clínicoda doençae a eficáciadotratamentoinstituído.A dosagem
séricadas citocinas:IL-1,Il-6,TNF α e INFγ encontra-se aumentadae daeritropoetina,normal
ou poucoaumentada.
7. 6. TRATAMENTO
O tratamentoespecíficodaADCconsiste notratamentoda doençade base com o objetivode
corrigiros mecanismosenvolvidosnodesenvolvimentodaanemia(9).Ousode terapiaanti-
citocinapode ofereceralgumbenefícioaopaciente,porémsuautilizaçãoaindaé controversa
(30). A anemianopaciente comADCcostuma serleve àmoderadae,em menosde 2% dos
casos,o hematócritoé inferiora25% (10). Estima-se que 20% a 30% dos pacientesrequerem
tratamentoque inclui:reposiçãode ferro,administraçãodaeritropoetinae,eventualmente,
transfusãode hemácias.Taismedidasdevemserconsideradascasoacaso (11, 12, 13). O ferro
é umelementoessencial namaioriadosprocessosfisiológicos,desempenhandofunçãocentral
no metabolismoenergéticocelular.Nocasodasinfecçõese dasneoplasiasemque oagente
etiológicoe ascélulasneoplásicasdependemintrinsicamente doferroparasuaproliferação,
algunsestudiososadotamahipótese de que aretençãode ferronaforma de depósito
constitui-se ummecanismodesenvolvidopeloorganismohumanocomoformade defesa
contra essesagentesagressores.Assim, nessescasos,deve-seevitaraadministraçãode ferro
oral ouparenteral.Jánas doençasinflamatóriascomonaartrite reumatóide,recomenda-se o
uso doferro,quandonecessário(7,31, 32). A administraçãodaeritropoetina(EPO) deve ser
consideradanasdoençasinflamatóriasagudasoucrônicas,cuja atividade dadoençaé
prolongadae a intensidade daanemiacompromete aqualidadede vidadopaciente.
Recomenda-se adose inicialde eritropoetinade 100 U/Kg, por viasubcutânea,divididaem
trêsdosessemanaisporum períodode,pelomenos,8a 12 semanas.Se,após8 a 12 semanas,
não houverrespostaterapêuticadesejadaouesperada,recomenda-se aumentaradose de
EPO para 150 U/Kg até 300 U/Kg.Alémdisso,recomenda-se aadministraçãoconcomitante do
ferrooral (325 mg/dia),mesmonospacientescomestoquesadequadosde ferro.Istose
justificapelodistúrbiodamobilizaçãoe/oureutilizaçãodoferrodoorganismo,mecanismo
patofisiológicocaracterísticonaADC (12, 33, 34). A transfusãode concentradode hemácias
pode sernecessária,especialmente nospacientesmaisidosose nospacientescomneoplasia,
nos quaisoutrosmecanismos(como:supressãodahematopoese pósquimioterapia,infiltração
da medulaóssea) possamestarenvolvidosnodesenvolvimentodaanemia(3).Portanto,
compreendemsituaçõescujaintensidade daanemiacomprometeaqualidade de vidae coloca
emrisco a sobrevidadopaciente.