O documento descreve os principais mecanismos de ação dos antimicrobianos e de resistência bacteriana, incluindo: 1) os mecanismos básicos de ação dos antimicrobianos como inibição da síntese da parede celular, proteínas e ácidos nucleicos; 2) os principais mecanismos de resistência bacteriana como modificação do alvo, redução da permeabilidade e bombas de efluxo; 3) exemplos de patógenos resistentes como MRSA, VRE, ESBL e carbapenemases.

1. Mecanismos de Ação dos Antimicrobianos
&
Mecanismos de Resistência Bacteriana

2. CONCEITOS
 Antibiótico: substância produzida
naturalmente por microrganismos capaz
de inibir ou destruir outros micro-
organismos.
 Antimicrobiano: substância (natural ou
química) com ação inibitória contra
bactérias.
 Quimioterápico: substância sintética, com
ação inibitória contra microrganismos,
vírus ou células neoplásicas.

3. Espectro de ação
 Estreito: contra Gram positivas (penicilinas
naturais, glicopeptideos); contra Gram negativas
(polimixinas).
 Amplo: contra Gram positivas e negativas
(tetraciclinas, sulfas, cefalosporinas,
carbapenêmicos...).

4. FATORES QUE INTERFEREM NA AÇÃO DO ANTIMICROBIANO

5.  A partir dos estudos farmacodinâmicos os
antimicrobianos podem ser classificados em:
 Tempo-dependentes
 Concentração-dependentes
 Tempo-dependentes (vancomicina, b-lactâmicos):
 São aqueles que têm sua ação regida pelo tempo
de exposição das bactérias às suas concentrações
séricas e teciduais.
 A ação destes antimicrobianos independe dos níveis
séricos que atingem, mas dependem do tempo que
permanecem acima da concentração inibitória
mínima para o microrganismo em questão.

6.  Concentração ou dose-dependentes:
São aqueles que exibem propriedades de
destruição de bactérias em função da
concentração, isto é:
Quanto maior a concentração da droga, mais rápida a
erradicação do patógeno.
Aminoglicosídeos e Quinolonas

7. (1910)
606:Salvarsan
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8. Alexander Fleming – Descoberta da Penicilina (1928)

9. Florey & Chain – 1940
Produção da Penicilina
Streptomyces
Bacillus
Penicillium
Cephalosporium

10. 1935
SULFONAMIDAS

11. MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO

12. ANTIMICROBIANOS:
MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO
 Inibição da síntese da parede celular
 Inibição da síntese de proteínas
 Inibição da síntese de ácidos nucléicos
 Alteração da membrana
 Alteração de via metabólica

13. Inibição da
Síntese da Parede Celular
b-lactâmicos Glicopeptídeos
www.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg
N-Acetil-murâmico
N-Acetil-glicosamina
Ligações peptídicas
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
MONOBACTÂMICOS
CARBAPENÊMICOS
VANCOMICINA
TEICOPLANINA

14. Os b-lactâmicos se ligam às PBPs (“Proteínas
Ligadoras de Penicilina”) impedindo as ligações
cruzadas da parede celular.
Inibição da
Síntese da Parede Celular

15.  Penicilinas naturais
- Penicilina G
- Penicilina V
 Penicilinas semi-sintéticas
1. Resistentes à ação das b-lactamases
- Oxacilina
- Meticilina
2. De amplo espectro
- Ampicilina
- Amoxicilina
 Associação de b-lactâmico + inibidor da b-lactamase
- Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin)
- Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn)
- Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)
b-lactâmicos
PENICILINAS

16. 1a Geração:
- Cefalotina (® Keflin)
- Cefalexina (® Keflex)
2a Geração:
- Cefoxitina (® Mefoxin)
- Cefuroxima (® Zinacef)
CEFALOSPORINAS
3a Geração:
- Cefotaxima (® Claforan)
- Ceftriaxona (® Rocefin)
- Ceftazidima (® Fortaz)
4a Geração:
- Cefpirona (® Cefron)
- Cefepima (® Maxcef)
b-lactâmicos
5a Geração:
-Ceftarolina e Ceftobiprole
, que têm se mostrado eficazes contra isolados de MRSA.

17. MONOBACTÂMICOS
- Aztreonam (® Azactam)
CARBAPENÊMICOS
- Imipenem (® Tienam)
- Meropenem (® Meronem)
- Ertapenem (® Invanz)
b-lactâmicos

18. Glicopeptídeos
- Vancomicina (® Vancocina)
- Teicoplanina (® Targocid)

19. Inibição da
Síntese da Parede Celular
Os glicopeptídeos se ligam ao dipeptídeo terminal
(D-ALANINA/D-ALANINA), dos precursores do peptidioglicano
impedindo a formação das ligações cruzadas.

20. Glicopeptideo
b-lactãmicos

21. Inibição da
Síntese de Proteínas
Aminoglicosídeos
- Amicacina (®Amicacina)
- Arbecacina (®Harbekacin)
- Gentamicina (®Gentamicina)
- Netilmicina (®Netrocina)
Macrolídeos
- Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone)
- Claritromicina (® Klaricid)
- Azitromicina (® Zitromax)
Lincosaminas
- Lincomicina (® Frademicina)
- Clindamicina (® Dalacin C)
Tetraciclinas
- Doxiciclina (® Vibramicina)
- Minociclina (® Minomax)
Cloranfenicol
Oxazolidinonas
- Linezolida (® Zivox)
Estreptogramina
- Quinupristina/dalfopristina (® Synercid)
- Pristinamicina (® Piostacina)
Glicilciclinas
- Tigeciclina (® Tigacyl)

22. Inibição da
Síntese de Ácidos Nucleicos
Quinolonas
- Ácido nalidíxico (®Wintomylon)
- Ciprofloxacina (®Cipro)
- Norfloxacina (®Floxacin)
- Levofloxacina (®Levaquin)
- Gatifloxacina (®Tequin)
Rifampicina (®Rifaldin)
Metronidazol (®Flagyl)

23. Alteração de via metabólica
Alteração da membrana externa
- Lipopeptídeos (ação contra Gram negativos)
- Polimixina B
- Colistina
- Sulfametoxazol-trimetoprim (®Bactrim)

24. Resistência Bacteriana
 Intrínseca
 Enterobactérias: penicilina G,
vancomicina, macrolídeos, linezolida ...
 Proteus mirabilis: colistina, tetraciclina...
 Enterococcus: cefalosporinas, aminoglicosídeos
(baixos níveis)...
 Pediococcus e Leuconostoc: vancomicina.
 Klebsiella spp: ampicilina, amoxicilina...

25. Resistência Bacteriana
 Adquirida
 Mutações
 Processos de Recombinação Genética
(Conjugação, Transformação e
Transducção)
 Transposição (transposons)

26. Modificação do Sítio de Ação
Interior da bactéria
Parede
Celular
Sítio Modificado
Antibiótico
Alteração estrutural do sítio de ação:
Ligação bloqueada
Com a mudança estrutural do alvo, o antimicrobiano
perde a capacidade de se ligar ao sítio
b-LACTÂMICOS
AMINOGLICOSÍDEOS
QUINOLONAS

27. Alteração de Acesso ao Sítio Alvo:
Diminuição da Permeabilidade
Interior da bactéria
Parede
Celular
Porina
Antibiótico
Antibimicrobianos geralmente entram nas bactérias através de
canais protéicos (porinas) da parede celular de BGN
b-LACTÂMICOS
QUINOLONAS

28. Alteração do Acesso ao Sítio Alvo:
Bombas de Efluxo
Interior da bactéria
Cell wall
Porina
Antibiótico
Entrada Saída
Bomba Ativa
Bombas no interior da bactéria fazem com que, assim que o
antimicrobiano entra na célula, ele seja lançado para o meio externo
TETRACICLINAS
QUINOLONAS
MACROLÍDEOS

29. Inativação do Antibiótico
Interior da bactéria
Parede
Celular
Antibiótico
Sítio de AçãoEnzyme
Antibiótico
destruído
Antibiótico alteredo,
Previne a ligação
As enzimas destroem ou modificam o antimicrobiano
b- LACTÂMICOS
AMINOGLICOSÍDEOS
CLORANFENICOL

30. ENZIMA
BOMBA DE
EFLUXO
PERMEABILIDADE
DIMINUIDA
ALTERAÇÃO
DO ALVO
PRINCIPAIS MECANISMOS DE
RESISTÊNCIA BACTERIANA

31. PRINCIPAIS PATÓGENOS ENVOLVIDOS COM RESISTENCIA
S. aureus resistente a meticilina: HA- MRSA, CA-MRSA
Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina
Enterococcus resistente a vancomicina: VRE
Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae produtores de b-
lactamases de espectro ampliado: ESBL
Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase: KPC
Pseudomonas aeruginosa produtora de metalo-beta-lactamase:
MbL
Acinetobacter produtor de carbapenemase (oxacilinases): OXAs

32. Resistência em S. aureus
PRODUÇÃO DE b-
LACTAMASE
(Atualmente: >90%)
Resistente a:
- Penicilinas naturais
- Penicilinas de amplo-espectro
Sensível a:
- Oxacilina
- Cefalosporinas
- Carbapenêmicos
 Década de 40: resistência a penicilina

33. PRODUÇÃO DE PBP
ALTERADA: PBP2a
(gene mec A)
SCCmec (Cassete
Cromossômico
estafilocócico)
Resistente a:
- Oxacilina (MRSA/ORSA)
-TODOS os b-lactâmicos
- NOVA CEFALOSPORINA:
CEFTAROLINA (S)
 Década de 60: resistência a meticilina
Resistência em S. aureus
 Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired).
- Cepas mais sensíveis às outras classes de antimicrobianos,
porém, geralmente mais virulentas (PVL)

36.  Década de 90: resistência a vancomicina
 1996: VISA (Japão/EUA)
 2002: VRSA (EUA; gene vanA – 12 cepas até 2012)
 2013: Brasil (06/13 - São Paulo)
Resistência em S. aureus
Epidemiological Alert:
Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
27 June 2013

37. RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS - VRE
Ocorrência de VRE no Brasil
 1996: primeiro relato de isolamento de amostras com
resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium
vanD
 2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ e
Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA
 2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ.
E. faecalis, vanA.

38. Distribuição temporal de amostras de Enterococcus
faecium resistentes a vancomicina isoladas em
hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)
Magda de Souza Conceição

39. Bactérias Gram negativas
 Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli: ESBL e
KPC
 Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp.:
MbL (SPM) e OXA
 PRODUÇÃO DE b-LACTAMASES

40.  b- LACTAMASES (esquema de Ambler)
• Classe A: penicilinases, b-lactamases de espectro
estendido (ESBL), carbapenemases (KPC)
• Classe B: Metalo-b-lactamase (carbapenemases)
• Classe C: b-lactamase cromossômica (plasmidial
em algumas espécies)
• Classe D: oxacilinases (algumas:
carbapenemases)

41. Enzimas de amplo espectro: penicilinas de amplo espectro e cefalosporinas de 1ª geração
Enzimas de espectro estendido: cefalosporinas de 1ª, 3ª e 4ª e aztreonam
Metalo-b-lactamases: todos os b-lactâmicos com exceção do aztreonam
KPC: cefalosporinas de 1ª, 3ª e 4a geração e carbapenêmicos
Localizados em elementos genéticos móveis!

42. IPM
Detecção de
Carbapenemases*
* Amostras hiperprodutoras de AmpC podem dar resultados falso +
KPC: Detecção Laboratorial
KPC: K. pneumoniae produtora de ESBL e já tem relatos em P. aeruginosa

43. CAZ
CAZIPM IPM
Teste positivoTeste negativo

45. Figura 2. Disseminação mundial das diferentes classes de
metalo-beta-lactamases
Fonte: Metallo-B-lactamases: a last frontier of b-lactams?. Cornaglia, G. et al., 2011.

46. Agência Nacional de
Vigilância Sanitária
COMUNICAÇÃO DE RISCO NO 001/2013 -
GVIMS/GGTES-ANVISA
Circulação de micro-organismos com mecanismo de resistência
denominado "New Delhi Metalobetalactamase" ou NDM no Brasil.
3 de abril de 2013 Providencia rettgeri

49. Conclusões
 Resistência microbiana é um problema global em
ascensão.
 A redução da emergência de cepas resistentes
e a prevenção da sua disseminação requer,
entre outras medidas:
 uso criterioso dos antimicrobianos,
&
 aderência rigorosa às recomendações para o
controle de infecção hospitalar.