Dra. Patrícia Rocco: "Existe perspectiva futura para a terapia com células-tronco em doenças respiratórias?"
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Nesta apresentação, a professora da UFRJ e Acadêmica, Patrícia Rocco, traz resultados de seu grupo de pesquisa nas investigações do uso de células-tronco em doenças respiratórias. Leia a matéria sobre a palestra em: http://www.anm.org.br/conteudo_view.asp?id=1275
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- 2. EXISTE PERSPECTIVA FUTURA PARA A TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO EM DOENÇAS RESPIRATÓRIAS? Patricia Rieken Macêdo Rocco, MD, PhD Professora Titular em Respiração Chefe do Laboratório de Investigação Pulmonar Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil
- 3. CÉLULAS PROGENITORAS EPITELIAIS • Diversas células apresentam capacidade de proliferação e diferenciação: células do epitélio da traquéia e grandes vias aéreas, células de Clara, pneumócitos tipo II Giangreco el al. 2009; Antunes et al., 2011, 2012
- 4. CÉLULAS PROGENITORAS ENDOTELIAIS Giangreco el al. 2009; Antunes et al., 2011; 2012
- 5. CÉLULAS PROGENITORAS • Incapacidade de tais células em regenerar e reparar os pulmões. Células Progenitoras Administração de Células-Tronco Giangreco el al. 2009; Antunes et al., 2011
- 7. CÉLULAS-TRONCO: DEFINIÇÃO • As células-tronco são células indiferenciadas que podem se diferenciar e constituir diferentes tecidos no organismo. • Outra capacidade especial das células-tronco é a auto-renovação, ou seja, elas podem gerar cópias idênticas de si mesmas. Abreu et al., 2011
- 8. CÉLULAS-TRONCO POTENCIAL DE DIFERENCIAÇÃO TERMO DEFINIÇÃO EXEMPLO Totipotentes São as mais indiferenciadas Zigoto Capacidade de formar todos os tipos celulares e anexos embrionários Células Pluripotentes Capacidade de se diferenciar em provenientes quase todos os tipos celulares dos 3 folhetos folhetos embrionários, exceto embrionários placenta e anexo embrionário Capacidade de se diferenciar em Adultas (somáticas) MULTIPOTENTES tipos celulares de um mesmo folheto embrionário Capacidade de gerar um único Pneumócito Tipo II Unipotentes tipo celular Weiss et al. 2008, Abreu et al., 2011
- 9. • Substituir células ou tecidos lesados em doenças. Abreu et al., 2011
- 10. • Diminuir a morte celular e/ou aumentar a capacidade de regeneração tecidual. Abreu et al., 2011
- 11. CÉLULAS-TRONCO MECANISMOS DE AÇÃO ESPAÇO VASCULAR TECIDO LESADO (PULMÃO) DIFERENCIAÇÃO Mecanismo Mecanismo ainda não ainda não SDF-1α demonstrado demonstrado CXC CÉLULA-TRONCO CÉLULA EPITELIAL INDIFERENCIADA PULMONAR TRANSFERÊNCIA LATERAL DE RNA FUSÃO CELULAR CÉLULA-TRONCO CÉLULA EPITELIAL CÉLULA-TRONCO PULMONAR ADULTAS INDIFERENCIADAS CÉLULA-TRONCO E CÉLULA EPITELIAL EPITELIAL PULMONAR PULMONAR REPARADA LESADA Katsuda et al., 2012
- 12. CÉLULAS-TRONCO MECANISMO PARÁCRINO MACRÓFAGOS LIBERAÇÃO CITOCINAS PROCESSO INFLAMATÓRIO NEUTRÓFILOS MIGRAÇÃO PARA O SÍTIO DE LESÃO CITOCINAS E QUIMIOCINAS IL1-R MIOFIBROBLASTOS EXPRESSÃO DE TGF-β COLÁGENO I VEGF CÉLULAS ENDOTELIAIS ESTÍMULO À ANGIOGÊNESE IL-10 CÉLULAS- TRONCO ADULTAS Pulavendran et al., 2012
- 14. ASMA • Prevalência: 300 milhões de pessoas no mundo (OMS) • Mortalidade: 8 pessoas ao dia, 250.000 mortes/ano (Ministério da Saúde, 2008) • Elevados custos públicos HUMANO SOCIAL FINANCEIRO GINA 2011
- 15. ASMA • Asma é caracterizada por um processo inflamatório crônico que acomete as vias aéreas e o parênquima pulmonar associada a hiperresponsividade e episódios reversíveis de broncoconstrição. • A maioria dos pacientes tem seus sintomas controlados com broncoditalatores e corticosteróides. GINA 2011
- 16. • Aproximadamente 5% dos pacientes asmáticos são refratários a terapia convencional. FIBROSE FIBROSE SUBEPITELIAL SUBEPITELIAL HIPERPLASIA HIPERPLASIA ESPESSAMENTO ESPESSAMENTO MUSCULATURA LISA MUSCULATURA LISA DE PAREDE DE PAREDE REMODELAMENTO REMODELAMENTO HIPERPLASIA HIPERPLASIA ANGIOGÊNESE ANGIOGÊNESE MIOFIBROBLASTO MIOFIBROBLASTO ALTERAÇÕES MEC ALTERAÇÕES MEC GINA 2011
- 17. ASMA • Epitélio das vias aéreas do paciente asmático apresenta reduzida capacidade regenerativa. Redução do pool Redução das de células-tronco células-tronco residentes endógenas Kim et al., 2005; Palange et al., 2006
- 18. TERAPIA COM CÉLULAS MONONUCLEARES DERIVADAS DE MEDULA ÓSSEA EM MODELO DE ASMA ALÉRGICA
- 19. DOADORES MACHOS CENTRIFUGAÇÃO CENTRIFUGAÇÃO HISTOPAQUE 1083 CMDMO FÊMUR E TIBIA RECEPTORES FÊMEAS
- 20. Abreu et al., 2011
- 21. Abreu et al., 2011
- 22. COLLAGEN FIBERS ELASTIC FIBERS α- ACTIN (µm2/µm) (µm2/µm) (%) LUNG LUNG TERMINAL ALVEOLAR AIRWAY AIRWAY PARENCHYMA PARENCHYMA BRONCHIOLE DUCT C-SAL 1.04 ± 0.05 0.014 ± 0.003 1.47 ± 0.17 0.26 ± 0.04 3.11 ± 0.36 0.93 ± 0.17 C-CELL 1.02 ± 0.05 0.014 ± 0.001 1.35 ± 0.28 0.25 ± 0.05 2.98 ± 0.36 1.05 ± 0.19 OVA-SAL 3.30 ± 0.40* 0.070 ± 0.007* 1.40 ± 0.15 0.27 ± 0.02 6.70 ± 0.80* 2.08 ± 0..17* OVA-CELL 1.06 ± 0.14 0.011 ± 0.002 1.39 ± 0.20 0.26 ± 0.01 4.08 ± 0.42*# 1.87 ± 0.21*# Abreu et al., 2011
- 23. C-SAL C-CELL 100 µm 100 µm OVA-SAL OVA-CELL 100 µm 100 µm Abreu et al., 2011
- 24. Abreu et al., 2011
- 26. < 1% Abreu et al., 2011
- 28. 3.0 3.0 (Fold changes relative C-SAL) * (Fold changes relative C-SAL) 2.5 2.5 * 2.0 2.0 TGF- β IL-5 1.5 1.5 *# 1.0 1.0 *# 0.5 0.5 * 0 0 SAL CELL SAL CELL SAL CELL SAL CELL C OVA C OVA Abreu et al., 2011
- 29. CONCLUSÃO • A terapia com células mononucleares derivadas de medula óssea reduziu os processos inflamatório e de remodelamento acarretando melhora na função pulmonar no presente modelo de asma alérgica. • Tais resultados ocorrem apesar da pequena quantidade de células implantadas, sugerindo mecanismo parácrino. Abreu et al., 2011
- 30. O ZID REDU NTE A IMPL ONAR M PUL VIA INTRAVENOSA SANGUE
- 31. CMDMO O ZID REDU NTE A VIA IMPL ONAR INTRATRAQUEAL M PUL IMPL VIA PUL ANTE MON INTRAVENOSA AR CMDMO SANGUE
- 32. QUAL É A MELHOR VIA DE ADMINISTRAÇÃO?
- 33. Abreu et al., 2013
- 34. Abreu et al., 2013
- 35. Abreu et al., 2013
- 36. Abreu et al., 2013
- 37. CONCLUSÃO CMDMO INJEÇÃO INTRAVENOSA IMPLANTE PULMONAR (1%) VIA REDUZIU DEPOSIÇÃO COLÁGENO INTRATRAQUEAL REDUZIU IL-4, IL-13, TGF-β E VEGF MELHORA FUNÇÃO PULMONAR INSTILAÇÃO INTRATRAQUEAL IMPLANTE PULMONAR (4%) REDUZIU DEPOSIÇÃO COLÁGENO REDUZIU IL-4, IL-13, TGF-β E VEGF VIA MELHORA FUNÇÃO PULMONAR INTRAVENOSA CMDMO SANGUE
- 39. Goodwin et al., 2011
- 40. Goodwin et al., 2011
- 41. Qual é a melhor estratégia terapêutica a ser utilizada na asma alérgica: células mononucleares derivadas de medula óssea ou células mesenquimais?
- 42. BMMC MSC EFEITOS DIFERENTES?
- 43. BMMC Vantagens: Transplante autólogo, Baixo custo, administrado no mesmo dia da obtenção
- 44. MSC Vantagens: Atividade anti-inflamatória e permite uso alogênico
- 45. FEMALE C57BL/6 MICE CONTROL (C) OVALBUMIN (OVA) SAL BMMC MSC SAL BMMC MSC
- 46. Abreu et al., 2013
- 47. Abreu et al., 2013
- 48. Abreu et al., 2013
- 49. Abreu et al., 2013
- 50. CONCLUSÕES • Tanto as células mononucleares como as células mesenquimais reduziram os processos inflamatório e de remodelamento. • Entretanto, as células mononucleares acarretaram melhor resposta benéfica em reduzir os fatores de crescimento e a fibrogênese em comparação às células mesenquimais. Abreu et al., 2013
- 51. ESTUDO CLÍNICO Patricia R.M. Rocco, Sergio A.L. Souza, Bianca Gutfilen, Alexandre P. Cardoso, Lea Mirian B. Fonseca, Regina C. Goldenberg, Marcelo M. Morales, Jose Roberto Lapa e Silva
- 52. ESTUDO FASE 1 • Estudo clínico prospectivo e não-randomizado. • Avaliação da segurança • 10 pacientes com asma persistente que não respondem às terapias com corticosteróide, broncodilatador e anti-IgE. • Transplante autólogo de células mononucleares derivadas de medula óssea.
- 55. DESTRUIÇÃO DA SUPERFÍCIE DE TROCA GASOSA DPOC INFLAMAÇÃO CRÔNICA REMODELAMENTO GOLD 2011
- 56. DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA Doença caracterizada por limitação do fluxo aéreo que não é totalmente reversível. A limitação do fluxo aéreo é geralmente progressiva e associada a uma resposta inflamatória anormal do pulmão a partículas ou gases nocivos. GOLD 2011
- 57. DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA ENFISEMA DPOC BRONQUITE PULMONAR CRÔNICA GOLD 2011
- 58. ENFISEMA $ 50 BILHÕES QUARTA CAUSA MUNDIAL DE MORTALIDADE EUA 2008-2009 (CUSTOS DPOC) $ 29.5 ELEVADOS CUSTOS DIRETOS BILHÕES PÚBLICOS $ 20.4 INDIRETOS BILHÕES WHO 2008, GOLD 2011
- 59. ENFISEMA TERAPIA REABILITAÇÃO FARMACOLÓGICA CARDIOPULMONAR PROGRESSÃO DA PATOLOGIA TERAPIA NUTRICIONAL OXIGÊNIO TERAPIA TRANSPLANTE ABORDAGEM PULMONAR CIRÚRGICA SUPORTE VENTILATÓRIO GOLD 2011
- 60. Cruz et al., 2012
- 61. SAL CEL L C 50 µm 50 µm 50 µm 50 µm
- 62. Cruz et al., 2012
- 63. Cruz et al., 2012
- 65. Medula Óssea INFLAMAÇÃO INFLAMAÇÃO REMODELAMENTO REMODELAMENTO Tecido Adiposo Enfisema Elastase Antunes et al., 2013
- 66. Antunes et al., 2013
- 67. C ELA-SAL ELA-BMSC ELA-ADSC Antunes et al., 2013
- 68. ESTUDO CLÍNICO
- 69. Effect of Bone Marrow Derived Mesenchymal Stromal Cells From Healthy Patients Associated with Endobronchial Valves for Severe Pulmonary Emphysema- a Phase I Safety and Feasibility Study Hugo Oliveira, Amarilio Vieira de Macedo Neto, Paulo Brofman, Alexandra Cristina Senegaglia, Carmen Rebelatto, Marcelo M. Morales, Jose Roberto Lapa e Silva, Patricia R.M. Rocco
- 70. ESTUDO FASE 1 • Segurança do uso de células mesenquimais derivadas de medula óssea em 10 pacientes com enfisema associado ou não a inserção de válvulas.
- 71. SILICOSE
- 72. SILICOSE • Doença pulmonar do grupo das pneumoconioses gerada pela inalação de poeira de sílica. • O número estimado de trabalhadores potencialmente expostos a poeiras contendo sílica no Brasil é superior a 6 milhões. Carneiro et al., 2006
- 73. SILICOSE • Doença pulmonar caracterizada por nódulos inflamatórios de células mononucleares nos locais onde as partículas se acumulam, levando ao compromentimento da troca gasosa.
- 75. SILICOSE
- 76. SILICOSE CAMUNDONGOS C57BL/6 FÊMEAS (20- 25 g) CONTROLE SÍLICA (C) (SIL) n=16 n=16 Dia 0 1 hora Dia 15 Instilação de salina (50 µl it) ou sílica Injeção de CMMO Mecânica e histologia (20 mg/50 µl saline it) (2 x 106 iv) pulmonares e biologia molecular Maron-Gutierrez et al., 2011
- 77. SILICOSE * Significativamente diferente de C Maron-Gutierrez et al., 2011
- 78. Lassance et al ., 2009
- 79. Dia 0 Dia 15 Dia 30 Dia 60 Instilação de Instilação intratraqueal de células- salina ou sílica Mecânica e Mecânica e tronco nos grupos tratados células Histologia Histologia aderentes derivadas da medula óssea Pulmonares Pulmonares 107cells / 100 µL Lassance et al ., 2009
- 80. Lassance et al ., 2009
- 81. Lassance et al ., 2009
- 82. Macrófago Macrófago Sílica Alvéolo
- 83. CONCLUSÃO - Efeito benéfico a curto prazo, da terapia celular em modelo de silicose: Melhora dos parâmetros funcionais Melhora dos parâmetros histológicos - Efeito terapêutico não foi observado a longo prazo Lassance et al ., 2009
- 84. ESTUDO CLÍNICO Luiz Paulo Loivos, Marina A. Lima, Amir Szklo, Leandro Vairo, Tais H.K. Brunswick, Sergio A.L. Souza, Bianca Gutfilen, Alberto J. Araújo, Alexandre P. Cardoso, Lea Mirian B. Fonseca, Regina C. Goldenberg, Jose Roberto Lapa e Silva, Patricia R.M. Rocco, Marcelo M. Morales
- 85. TERAPIA COM CÉLULAS TRONCO EM PACIENTES COM SILICOSE
- 86. TERAPIA COM CÉLULAS TRONCO EM PACIENTES COM SILICOSE
- 87. TERAPIA COM CÉLULAS TRONCO EM PACIENTES COM SILICOSE
- 88. D30 D180
- 89. Right Lung Left Lung
- 90. CONCLUSÃO • Estudos experimentais e clínicos sugerem que a terapia com células-tronco reduzem o processo inflamatório e estimulam o reparo pulmonar. • Entretanto, sugiro cautela antes de iniciar estudos clínicos.
- 91. PERSPECTIVAS FUTURAS Integração? / Diferenciação/ Liberação de fatores? Subpopulação(ões) mais indicada? Único ou Combinado? Dosagem? Via de Administração? Melhor momento para o transplante?
- 92. Obrigada! Apoio Financeiro: CNPq, FAPERJ, INCT-NOFAR, PRONEX, CAPES, CE-TARKINAID
Notas do Editor
- Excelentíssimo Sr. Presidente da Academia Nacional de Medicina, Acadêmico Prof. Pietro Novelino Excelentíssimas Senhoras Acadêmicas Excelentíssimos Senhores Acadêmicos Ilustríssimas Autoridades Presentes Senhoras e Senhores
- As células-tronco adultas podem atuar através de diferentes mecanismos de ação. O primeiro e pouco frequente in vivo é decorrente da sua capacidade de diferenciação, fenômeno denominado de plasticidade celular. Nesse caso, células-tronco adultas presentes no espaço vascular são recrutadas para o tecido lesado por meio da liberação de diversos mediadores. No tecido essas células podem sofrer: (1) diferenciação, (2) transferência lateral de RNA: célula-tronco compartilha microvesículas contendo RNAm com uma célula diferenciada que passa produzir a proteína traduzida a partir deste RNAm e, (3) fusão celular: mecanismo pelo uma célula-tronco se funde a uma célula mais especializada, normalmente lesada, promovendo a reprogramação gênica da mesma.
- Outro mecanismo pelo qual as células-tronco podem atuar é o chamado efeito parácrino. E de que forma essa ação acontece??? O processo inflamatório no tecido lesado, no nosso caso o tecido pulmonar, libera citocinas e quimiocinas que atuam tanto sobre as células-tronco residentes quanto sobre as presentes na circulação, estimulando-as a liberarem diferentes citocinas e fatores de crescimento que modulam diretamente a função de células imunes e estruturais, inclusive de algumas envolvidas no processo inflamatório do enfisema.
- First of all I’d like to thank the committee for the invitation to talk in this conference.. Where I’m pleased to present my study entitled: MESENCHYMAL STEM CELL THERAPY COMPARING BONE MARROW AND ADIPOSE TISSUE-ORIGINATED CELLS IN A MURINE MODEL OF ELASTASE-INDUCED EMPHYSEMA
- Despite the several therapies that have been applied to these patients, all have failed to avoid COPD progression.. Even though several therapies have been applied...
- In fact, some studies have already been performed using bone marrow mesenchymal cells in experimental models of emphysema..
- In fact, some studies have already been performed using bone marrow mesenchymal cells in experimental models of emphysema..
- O processo de fibrose foi quantificado através do conteúdo de fibras colágenas presente no tecido pulmonar.. E novamente, o tratamento com CMMO minimizou a deposição de colágeno em pequenas vias aéreas, característica do enfisema...
- Como pode ser observado, o grupo SIL-Sal apresentou um aumento na elastância, ∆P1 e ∆P2. O tratamento com as células mononucleares derivadas de medula óssea evitou tais mudanças na mecânica respiratória.