12 de setembro de 2019

1. TERAPIA FARMACOLÓGICA NA
DEPENDÊNCIA QUÍMICA
Ricardo Manzochi Assmé
Psiquiatra especialista em dependências químicas (PUC PR)
agosto 2019

2. O Circuito de Recompensa
 Recompensa a motivação com prazer
 Objetivo de promover a sobrevivência da espécie
 As drogas aditivas aumentam a atividade nesse circuito
 Sofre mudanças duradouras devido ao uso da droga

3. Basesneuroanatômicasdadependência
dedrogas
 Área tegmental ventral: origem da via dopaminérgica.
Cognição, motivação e prazer. Neurônios
dopaminérgicos, de gaba e glutamato.
 Núcleo accumbens: motivação, aprendizado, reforço
 Hipocampo:Aquisição de informação factual e formação
de memórias sobre eventos pessoais
 Amígdala: aquisição, armazenamento e expressão de
memórias emocionais. Resposta emocional diante de um
evento

4. Basesneuroanatômicasdadependência
dedrogas
 Giro do cíngulo anterior: auto controle emocional, função
cognitiva de solução de problemas, detecção de erros
 Córtex pré frontal: controle e planejamento
 Córtex órbito frontal: controle de impulso e tomada de
decisão
 Córtex pré frontal ventro medial: verificação de risco,
medo, decisão, aprendizado por erro, decisões morais

5. Neurobiologiadadependênciaquímica
 Impulsividade: incapacidade de interromper a iniciação de
ações. Ação sem reflexão prévia. Centro no estriado ventral
(núcleo accumbens) ligado ao tálamo, ao córtex pré frontal
ventromedial e ao córtex cingulado anterior.

6. Neurobiologiadadependênciaquímica
 Compulsividade: Incapacidade de interromper ações em
andamento. Envolve o estriado dorsal (caudado e
putâmen), o tálamo e o córtex órbito frontal.

7. Desequilíbrioentresistemas
neurocomportamentais

9. Açãodoglutamatonocircuitode
recompensa
 Receptores de glutamato mGLU 2,3 pré sinapticamente
controlam a liberação de glutamato e dopamina em estruturas
mesocorticolímbicas e sua função é reduzida após exposição
prolongada a droga.
 mGLU regulam tanto o processamento de recompensa quanto
a procura pela droga, controlando a liberação de dopamina
(receptor 2) e glutamato (receptor 3).
 Agonistas mGLU2,3 reduzem recompensa e inibem procura de
drogas em animais.

10. Açãodoglutamatonocircuitode
recompensa
 Os receptores mGLU1 estão envolvidos em recompensa,
reforço e comportamentos de recaída, bem como
aprendizado mal adaptativo, memória e inflexibilidade
comportamental.
 Em animais experimentais, antagonistas mGLU1 e mGLU5
reduzem auto-administração de praticamente todas as
drogas de abuso.

11. Açãodoglutamatonocircuitode
recompensa
 A procura pela droga está associada a aumento da liberação de
glutamato do córtex pré frontal para o núcleo accumbens.
 O excesso de glutamato transborda para fora da fenda sináptica
e ativa receptores de glutamato extra sinápticos.
 Receptores de glutamato mGLU5 e NMDA2b são estimulados
pelo derramamento de glutamato das sinapses, promovendo a
recaída.
 O transportador glial de glutamato minimiza o derramamento.
 Esse transportador é regulado para baixo no accumbens pelo
uso de drogas a longo prazo.
 O aumento de expressão de GLT1 com n acetil cisteína inibe
recaída em modelos animais.

12. Açãodoglutamatonocircuitode
recompensa
 A vulnerabilidade duradoura a recaída de drogas envolve
mudanças durodouras na transmissão sináptica nas
projeções de glutamato ao núcleo accumbens.
 Inputs glutamatérgicos da amígdala, hipocampo e córtex
pré frontal para o accumbens regulam respostas
adaptativas comportamentais.

13. Açãodoglutamatonocircuitode
recompensa
 O transportador glial de glutamato minimiza o
derramamento.
 Esse transportador é regulado para baixo no accumbens
pelo uso de drogas a longo prazo.
 O aumento de expressão de GLT1 com n acetil cisteína
inibe recaída em modelos animais.

14. Açãodoglutamatonocircuitode
recompensa
 O uso de drogas a longo prazo também regula para baixo
os auto receptores pré sinápticos mGLUR2 aumentando
a liberação de glutamato sináptico.
 A n- acetil cisteína restaura GLT1 e restaura a inibição pré
sináptica da liberação de glutamato via mGLUR2.
 Ceftriaxona apresenta o mesmo mecanismo em GLT1.

15. AçãodoGABAnocircuitoderecompensa
 A estimulação farmacológica de receptores GABA B por
agonistas modifica os efeitos reforçadores da cocaína
chegando a suprimir esses efeitos em modelos de auto
administração em ratos e babuínos.
 Há tambem prevenção ou enfraquecimento de efeito
reforçador em metanfetamina, nicotina, heroína,
morfina, etanol
 Não há modificação na auto administração de comida.
 O baclofeno é um agonista seletivo GABA B.

16. AçãodoGABAnocircuitoderecompensa
 Os receptores metabotrópicos GABA B (1 e 2) são pré
sinápticos em neurônios Gabaérgicos (autoreceptores) e não
Gabaérgicos (heteroreceptores) ou pós sinápticos em
neurônios não gabaérgicos.
 A maioria dos dados tem focado no efeito regulatório de
heteroreceptores pré sinápticos na atividade neuronal
dopaminérgica em área tegmental ventral, estriado, núcleo
accumbens e córtex frontal.

17. Álcool-aspectosfarmacológicos
 C2H5OH
 Absorção de 20% pelo estômago e 80 por cento pelo
intestino
 Biotransformação hepática: acetaldeído e acetato
 Em uso frequente indução de sistema microssomal de
oxidação do etanol, produzindo radicais livres e
hepatotoxicidade.

18. Álcool-Aspectosfarmacológicos
 Acetaldeído é transformado em acetato, e este em CO2
e água via Acetil CoA
 Piruvato é transformado em Acetil CoA via vitamina B1
 Vitamina B1 é essencial no metabolismo dos
carboidratos.

19. Síndromedeabstinênciadeálcool

20. Síndromedeabstinênciaalcoólica-
Tratamento
Nível 1 : leve agitação psicomotora, tremores finos de
extremidades, sudorese facial discreta, episódios de
cefaléia, náuseas sem vômitos. Orientado, juízo crítico
preservado, Ansiedade leve.
 Tratamento ambulatorial
Tiamina 300mg IM 7 a 15 dias. Após, oral 300mg ao dia.
Diazepam 20mg / dia ou Clordiazepóxido 100mg / dia ou
Lorazepam 4 mg/ dia, com retirada gradual em uma
semana

21. Nível 2 : agitação psicomotora intensa, tremores generalizados,
sudorese profusa, cefaléias, náuseas com vômitos e
sensibilidade visual intensa, crises convulsivas ou histórico de
convulsão.
Desorientado, juízo crítico comprometido, ansiedade intensa,
delírio, alucinações
Tratamento hospitalar
Reposição vitamínica semelhante
CIWA-AR a cada hora. Se pontuação maior que 8 ou 10:
Diazepam 10 a 20mg/ hora ou Clordiazepóxido 50 a 100mg/ hora
ou Lorazepam 2 a 4 mg/ hora
Diazepam 10mg não diluído em 4 minutos (suporte ventilatório)
Para DT, haldol 5mg IM
Se confusão mental, jejum para evitar aspiração e hidratação:
1000 ml de solução glicosada 5% + 20ml de NaCl 20% + 10ml
de KCl 19,1% de 8 em 8horas
Laranjeira, R.Usuários de substâncias psicoativas: abordagem, diagnóstico e tratamento.2003
Síndromedeabstinênciaalcoólica-
Tratamento

23. Álcool–intervençõesfarmacológicas
 Benzodiazepínicos protegem de convulsões e da maioria
dos sintomas da síndrome de abstinência. ( cochrane,
junho 2011)
 Naltrexona: inibe receptores opióides. Parece ser efetiva
e segura, com efeito de magnitude moderada (cochrane,
dezembro de 2010). Efeito colateral: náusea. Contra
indicada em hepatopatas.

24.  Acamprosato:
 parece ser tratamento efetivo e seguro para
manutenção de abstinência após desintoxicação, com
tamanho de efeito de tratamento bastante moderado.
(cochrane, setembro de 2010)
 Mecanismo de ação: inibição de hiperestimulação de
glutamato, redução de influxo de íons cálcio, aumento de
recaptação de GABA, aumento dos níveis de serotonina e
antagonismo noradrenérgico.
 Posologia: menos de 60kg: 1,3 g dia
mais de 60kg: 2 g dia
Álcool–intervençõesfarmacológicas

25. Álcool–intervençõesfarmacológicas
 Gamahidroxibutirato (GHB): para tratamento de
abstinência de álcool e prevenção de recaídas: GHB 50mg
parece melhor que naltrexona e dissulfiram na
manutenção de abstinência e prevenção de fissura no
médio e longo prazo (3 a 12 meses). Deve ser usado sob
supervisão médica estrita devido risco de abuso e
dependência. (cochrane, fev 2010)

26.  Óxido nitroso (Analgésico psicotrópico) para
abstinência alcoólica: devido a amostras pequenas não
há evidência forte, mas pode ser um tratamento efetivo.
Rápido e com mínimo efeito sedativo, acelera a
recuperação. Não há evidência de que seja mais
prejudicial que benzodiazepínicos. (cochrane, abril 2007)
 Carbamazepina e ácido valpróico: alguma evidência
(Litzen RZ, Allen JP. Advances in development of medications for alcoholism
treatment. Psychopharmacology 139 (1-2)20-30, 1998)
Álcool–intervençõesfarmacológicas

27. Álcool–intervençõesfarmacológicas
 Baclofeno: Estimulante GABA B aprovado para
espasticidade na esclerose múltipla. Reduz o beber na
dose de 30mg ao dia .Eficaz em três ensaios clínicos
controlados nessa dose. (Garbut, 2009)
 Lioresal ou Kemstro – comprimidos de 5, 10 e 25 mg.
 Pode haver exacerbação de doenças mentais ou
Parkinson
 Ef. Colaterais: sedação, fraqueza, fadiga, confusão,
dificuldade de marcha (Miller G.Tackling alcoholism with drugs.
Psychopharmacology.2007, 320(5873): 168-70)

28. Álcool–intervençõesfarmacológicas
 Topiramato: Antagonista do receptor AMPA de
glutamato e agonista GABA. Reduz a propriedade de
reforço positivo (efeito de recompensa) do etanol e reduz
a fissura.
Meia vida de 21 horas
Doses de até 300 mg ao dia.
(Castro Al, Baltieri D. O tratamento farmacológico da dependência de álcool. Rev Bras
Psiquiatria 2004, 26(1) 43-46
(Irismar: Psicofarmacologia Clínica/organizadores Eduardo Pondé de Sena et al- 3 ed- Rio
de Janeiro: Medbook, 2011)

29. Álcool–intervençõesfarmacológicas
 Dissulfiram: inibe ação da aldeído
desidrogenase levando a rubor facial,
hipotensão, tontura, fraqueza, sonolência,
visão turva, náusea, vômito,palpitação,
arritmia, convulsões, delirium, entre
outros.Contra indicações: grávidas, idosos,
cardiopatia, insuficiência renal e hepática,
doença vascular cerebral, doença pulmonar
grave.
Schaffer, A.,Naranjo,C.A. Recommended drug treatment strategies for the alcoholic
patient. Drugs.56(4): 571-585, oct.,1998

30. Álcool:principaisestudosclínicospositivosnos
últimos5anos
 Naltrexona: 140 pacientes, 8 semanas, 25mg por dia mais 25
mg em antecipação ao beber. Reduziu a quantidade de álcool
ingerida ( SS O Malley,The jornal of clinical psychiatry, 2015)
 Acamprosato: 327 pacientes, 1998mg dia, 24 semanas.
Proporção de pacientes abstinentes nas 24 semanas favoreceu
o acamprosato.(Higushi S,The journal of clinical psychiatry
2015)
 Comparação entre lorazepam e clordiazepóxido para
abstinência de álcool. N:108, lorazepam promove menos
sintomas de abstinência em 48 horas e menor duração na SAA.
 Nalmefeno: Selimcro 18mg.Bloqueador opióide. N: 604, 24
semanas, 18mg “quando necessário”. Diminuição dos dias de
beber pesado e do consumo total mensal de álcool, melhora de
enzimas hepáticas e melhora clínica global.(K.Mann, et al. European psychiatry, 2012)

31. Maconha-Açõesfarmacológicas
 Em geral 20% deTHC
 Receptores CB1em várias áreas do cérebro=regulação
negativa da atividade da óxido nítrico sintetase, hemostase
de glicose,insulina, ações sobre o envelhecimento,regulação
de febre, memória, comportamento alimentar, pressão
sanguínea, ereção peniana, espermatogênese, resposta
inflamatória, nocicepcao e secreção de dopamina .

32. Maconha–AçõesFarmacológicas
 Depósito em tecido adiposo
 Metabolismo hepático
 Eliminação total pode durar até 30 dias
 Dronabinol aprovado pelo FDA para náusea,
quimioterapia e anorexia na AIDS.

33. Síndromedeabstinênciademaconha
 Desconforto generalizado, fissura, diminuição de apetite,
insônia, irritabilidade, angústia.
 Relatos de déficit de memória recente pelo menos até o
primeiro mês de abstinência.

34. Maconha
Podem atenuar sintomas de abstinência :
 Dronabinol
( Levin FR, Kleber HD.Use of dronabinol for cannabis dependence: two case reports and
review. Am J Addict.2008;17(2):161-4
 Lítio
 Canabidiol
 Buspirona
 Antipsicóticos atípicos
(Green Al et al. Alcohol and cannabis use in schizophrenia: effects of clozapine vs
risperidone. Schizophren res; 2003 ;60(1) 81-85.
Berck M.et al, A comparison of olanzapine with haloperidol in cannabis induced
psychotic disorder: a double blind randomized controlled trial. Int Clin.Psycho
pharmacol 1999;14(3) 177-18-

35. Maconha:Principaisestudosclínicosnos
últimos5anos
 Gabapentina: N:50, gabapentina 1200mg ao dia ou
placebo. Medidas: check list de sint de abstinencia, auto
relato de consumo , teste de urina semanal, escala de
medida de função executiva. Resultado significativo para
diminuição de síndrome de abstinência, diminuição de
consumo e aumento de função executiva.
 Nac: N: 116 (15 a 21 anos),1200mg duas vezes ao dia, duplo
cego, randomizado, placebo controlado. Urina negativa
em 41 por cento, comparado a 27 no grupo placebo (Gray
et al.The American Journal of Psychiatry.2012)
 NIDA ClinicalTrials Network 2017: estudo em 300 adultos
em seis centros de estudos nos EUA, com duração de 12
semanas e um follow up após 4 semanas: 22.3/22.4

36. Cocaína-AçõesFarmacológicas
 Metabolismo pelo CYP 3A4
 Metabólitos: norcocaína, benzoilecgonina, cocaetileno
 Meia vida de eliminação: 1 hora
 Excreção renal
 Bloqueio de receptação e reversão de bomba de
serotonina, noradrenalina e dopamina

37. Síndromedeabstinênciadecocaína
 Disforia, anedonia , falta de motivação e fissura pela
droga.
 Crash ( aprox 4 dias): agitação, depressão, anedonia e
fissura intensa.

38. CocaínaeCrack
 Dissulfiram :Medicamento mais apoiado por evidências .Ação
inibitória sobre a enzima dopamina beta hidroxilase, inibindo
conversao de dopamina em noradrenalina.Tendência a
diminuir abandono de tratamento psicossocial e aumentar o
tempo de abstinência
(kosten, 2004) (cochrane, jan 2010) (Reis AD,Laranjeira R.Tratamento farmacológico do uso da
cocaína.ABP,2006)
 Alguma evidência para carbamazepina no controle de
comportamentos impulsivos
(Sadock BJ, Sadock VA. Manual de farmacologia psiquiátrica de Kaplan e Sadock.Terceira
edição. Ed Artes Médicas, Porto Alegre, 2002)

39. CocaínaeCrack
 Topiramato: aumenta os índices de abstinência em
doses de 200mg/dia devido modulação do sistema
dopaminérgico mesolímbico (Kampman, 2004).Estudos
controlados positivos na dose de 300 a 400mg
(Kampman KM et al. A pilot trial of topiramate for the treatment of cocaine dependence.
Drug Alcohol Depend.2004;75(3):233-40)
 Baclofeno 20 a 60 mg reduz a fissura pela cocaína.
( Shoptaw et al, 2003)

40. Cocaína:principaisestudosclínicosnos
últimos5anos
 Topiramato: N:170, dep de cocaína + álcool, 13 semanas,
300mg ao dia. Diferença significativa na taxa de
abstinencia apenas nas últimas 3 semanas.(Kampman et al. Drug
and alcohol dependence, 2013)
 Nac: N:111, 1200mg, 2400mg ou placebo. 8 semanas, 3
amostras de urina por semana. No subgrupo que iniciou
o tratamento abstinente, nac 2400mg proporcionou
menos fissura e mais tempo de abstinência.( Larowe et al,The
American Journal on addictions, 2013)

41. Cocaína:Principaisestudosclínicosnos
últimoscincoanos
 Vacina : succinylnorcocaína conjugada a toxina B da
cólera. Estudo duplo-cego placebo controlado de fase 3 ,
6 sites, semanas 8 a 16. Medidas de metabólitos na urina
3 vezes por semana.300 pacientes, cocaína fumada em
média 13 dias por mês. De 130 pacientes vacinados, 67
por cento tinham alto Igg anti cocaína ( maior que 42
microgramas por ml) (5 vacinações). 3 vezes menos
sujeitos com Igg alto versus com Igg baixo deixaram o
estudo ( 7 versus 20 por cento). No total de 16 semanas
não ouve diferença entre os três grupos – placebo, Igg
alto e Igg baixo. Entretanto, após a semana 8 mais
vacinados conseguiram abstinência por pelo menos 2
semanas do estudo, sendo que o Igg alto tinha a maioria
das urinas negativas, com OR 3.02.
Devido a falta de significância estatística, foi considerada
eficácia parcial.

42. Cocaína:Principaisestudosclínicosnos
últimoscincoanos
 Modafinil: N: 29, 200mg, pacientes tratados com
modafinil relataram menos fissura ao ver figuras. À RM
funcional, havia diminuição da reatividade em área
relacionada a recompensa (ATV), e aumento em área de
controle cognitivo ( córtex cingulado anterior)
(Gaudriaan et al. Addictive Behaviours, 2013)

43. Nicotina-Aspectosfarmacológicos
 Se Liga a receptores nicotínicos colinérgicos, facilitando
a liberacão de neurotransmissores (dopamina, glutamato
e GABA).
 Metabolizada por CYP 2 A 6.
 80 por cento dos fumantes que tentam parar recaem em
30 dias e 6 por cento permanecem abstinentes em 6
meses.
 Receptor predominante alfa 4 beta 2

44. Nicotina

45. Síndromedeabstinênciadenicotina
 Fissura, humor disfórico ou depressivo, insônia ou
hipersonia, irritabilidade, ansiedade, difiuldade de
concentração, inquietação, cefaléia, obstipação
intestinal, aumento de apetite.
 Começa em poucas horas, duração média de 4 semanas.
Fissura e irritabilidade podem perdurar por 6 meses ou
mais.

46. Nicotina
 Todos os tipos de terapia de reposição de nicotina
aumentam a taxa de abstinência em 50 a 70 por cento,
não importando o setting terapêutico e o suporte
adicional
(cochrane, 14 nov 2012)
 Vareniclina aumenta a chance entre duas e três vezes se
comparada a placebo. Superior a bupropiona ou
reposição de nicotina
(cochrane, 9 maio 2016)
 Bupropiona e nortriptilina tem eficácia semelhante a da
terapia de reposição de nicotina e inferior a da
vareniclina
( cochrane, 8 jan 2014)

47. Nicotina
Visão geral de metanálises -101000 fumantes
 Reposição de nicotina mais bupropiona ajudaram 80 por
cento mais pessoas que placebo. A cada 10 pessoas com
placebo, 18 com bup maisTRN
 A cada 10 pessoas que param com placebo, 28 param
com vareniclina
 Vareniclina é 50 por cento mais eficaz que um tipo de
reposição de nicotina.
 A combinação de dois tipos de reposição é tão efetiva
quanto vareniclina
 Combinação patch com vareniclina é mais efetiva que
vareniclina isolada. (medline, embase, clinicaltrial.gov, cochrane- BMC
public health,2015)

48. Nicotina
Medicação Razão de chances
Adesivo +TRN 3,6
Vareniclina 2mg/dia 3,1
Adesivo + bupropiona 2,5
Adesivo alta dose 2,3
Goma 2,2
Bupropiona 2,0
A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence: 2008
update.A US Public Health Service Report. Am J Prev Med. 2008, 35(2):
158-76.

49. Opióides–aspectosfarmacológicos
 Receptores no sistema nervoso central e periférico.
Ativação leva a fechamento de canais de cálcio voltagem
dependentes e estimulação de efluxo de potássio,
determinando redução na excitabilidade celular neuronal
e diminuindo impulso nociceptivo.
 Agonistas opióides puros: morfina, petidina,
 Agonista parcial: buprenorfina, pentazocina
 Antagonista: naloxona, naltrexona

50. Opióides
 Buprenorfina é mais efetiva que clonidina para manter
pacientes em tratamento e parece resolver mais
rapidamente os sintomas de abstinência e promover
maior sucesso na abstinencia.Temgesic sublingual
0,2mg . Usar até 2 cp sublinguais a cada 6 horas
 3mg metadona=30 mg morfina=0.4mg
buprenorfina=200mg codeína=300mg petidina
(serviço de anestesiologia do instituto portugues de oncologia de Lisboa.
www.oncoanestesia.org)
 Na manutenção, doses altas de metadona – 60 a 100mg-
são mais efetivas que baixas (até 40mg )
(cochrane, maio 2015)

51. Opióides
Modelodetratamentodesíndromedeabstinência
 Observar sinais:
 Midríase
 Sudorese, calafrios, lacrimejamento ou rinorréia
 Aumento do pulso em 10 bpm
 Aumento de PA sist em 10mmHg
A cada 4 horas: 2 ou mais sinais = 10mg metadona
Segundo dia dividir dose total em dois
Retirar 5 mg ao dia
Clonidina prescrita na interrupção da metadona (0,15 mg 4 x ao
dia até 2mg ao dia)
Baltieri DA. Opióides: Aspectos Gerais.In: FocchiGRA, Leite MC, Laranjeira R, Andrade
AG.Dependência química: novos modelos de tratamento. São Paulo: Roca;2001.p.109-16

52. Referências
 Dependência química: prevenção, tratamento e políticas públicas. Alessandra Diehl et al.
Porto Alegre: Artmed, 2011
 Psicofarmacologia clínica.Irismar.Organizadores Eduardo Pondé de Sena et al- 3.ed.- Rio
de Janeiro: Medbook,2011
 Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas –Stahl, Stephen M 4ed-Rio
de janeiro: Guanabara Koogan, 2016
 Tratamentos farmacológicos para dependência química: da evidência científica á prática
clínica/ Alessandra Diehl et al- Porto Alegre: Artmed,2010
 Tratamento Farmacológico do alcoolismo/ Danilo Antonio Baltieri- São Paulo: Lemos
Editorial, 2004
 Neurociências para psiquiatria clínica: a fisiopatologia do comportamento e da doença
mental/ Edmund S. Higgins e Mark S. George;PortoAlegre: Artmed, 2010
 Dependência de drogas. Seibel, Sérgio Dario. São Paulo: Editora Atheneu, 2000
 Manual de psicofarmacologia clínica/ irismar Reis de Oliveira, Eduardo Ponde de Sena- 2 ed
. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006
 Panorama atual de drogas e dependências/organizadores Dartiu Xavier Da Silveira, ,
Fernanda Gonçalves Moreira-1ed- São Paulo: Editora Atheneu, 2006
 Diretrizes gerais para tratamento da dependência química-Gigliotti, Analice.Rio de Janeiro:
Editora Rubio,2010.
 Aconselhamento em dependência química/Neliana Buzi Figlie, Selma Bordin, Ronaldo
Laranjeira- São Paulo: Roca,2004.
 Cochrane tobacco Addiction Group

53. Referências
 Group II metabotropic glutamate receptors in drug addiction. European Journal
of pharmacology.August 2010
 Cognitive effects of group I metabotropic glutamate receptor ligands in the
context of drug addiction. MF Olive. European journal of pharmacology 2010
 The story of glutamate in drug addiction and of n acetylcysteine as a potential
pharmacotherapy.JAMA psychiatry, 2013
 Glutamate homeostasis and synaptic plasticity in drug addiction,2015
 A double blind randomized controlled trial of n acetylcysteine in cannabis –
dependent adollescents.The American Journal of psychiatry, 2012
 Efficacy of n acetylcisteine in the treatment of nicotine dependence: a double
blind placebo controlled study. Eur. Addict Res 2011.
 Gaba B receptor agonists for the treatment of drug addiction: a review of recent
findings. Drug and alcohol dependence, 2002.
 Gaba B receptors in drug addiction. Pharmacol Rep, 2008
 Dopamina reuptake transporter inverse agonism - a novel hypothesis to explain
the enigmatic pharmacology of cocaine