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Etiopatogenia da Osteoartrite Equina
O documento aborda a etiopatogenia da osteoartrite equina, destacando aspectos como anatomia, fisiologia e fatores envolvidos na patologia, incluindo o papel das citocinas e metaloproteinases. Também discute a importância do tratamento e o impacto da osteoartrite na qualidade de vida dos animais, além de considerar novas abordagens terapêuticas. Conclui ressaltando os avanços nos últimos anos na compreensão e gerenciamento dessa doença.
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Etiopatogenia da Osteoartrite Equina
- 1. Etiopatogenia da OsteoartriteEquina Mestrando: Pedro Augusto Cordeiro Borges Orientador: Prof. Dr. Rogério Elias Rabelo Comitê de Orientação: Prof.a Dr.a Luciana Ramos Gaston Brandstetter –EVZ/UFG Prof.a Dr.a Maria Clorinda Soares Fioravantti –EVZ/UFG
- 2. Introdução 2 Atividades diversas Esporte &Lazer Interesse econômico Fonte: Luciano Barreto
- 3.
- 4. Introdução 4 SINE QUA NON (Frisbie,2011; Mcllwraith, 2011) Fonte: Di Flora et al, 2006. Osteoartrose Artrose DAD
- 5. Introdução 5 Osteoartrite OCD Sinovite & Capsulite Traumae infecção o Claudicação o Aumento de volume o Redução da amplitude (Maranhão et al, 2006; Garcia et al, 2009; Mcllwraith, 2011; Milner, 2011; Eliashar, 2011) Fonte: www.dreamstime.com
- 6.
- 7. Objetivo 7 Revisar aspectos relevantes Anatomia,Fisiologia e Etiopatogenia Melhor entendimento
- 8. Classificação das articulações 8 Fibrosas Cartilaginosas Sinoviais (Frisbie,2011; Mcllwraith, 2011)
- 9. 9 Classificação das articulações Sinartrose Anfiartroses Fibrosas Diartroses FibrosasCartilag. Sinoviais - + ou - + (Frisbie, 2011; Mcllwraith, 2011)
- 10. 10 o Permitir movimento oTransferir forças Fonte: Adaptado de De Grauw, 2011 (Frisbie, 2011) Articulação sinovial Fonte: Adaptado de Equioxx®
- 11. 11 Membrana sinovial o Célulassobrepostas o Sem Membrana Basal o Contato direto com o LS o Profunda o Tecido conjuntivo o Rede Vascular (Gronblad et al, 1985; Frisbie, 2011; van Wereen & Brahma 2001; van Wereen, 2016) Articulação sinovial
- 12. 12 Fonte: Adaptado devan Weeren, 2016 (Frisbie, 2011; Mochos, 2007; van Wereen, 2016) Membrana sinovial Articulação sinovial Fagocitose e Pinocitose TIPO A TIPO B Ácido Hialurônico TIPO C Transição
- 13. 13 Fonte: Adaptado deMcllwraith, 2011 (Palmer & Bertone, 1994; Mcllwraith, 2014) Membrana sinovial Articulação sinovial o Barreira seletiva o Reparação o Redundância
- 14. 14 o Estrutura central oMovimento e absorção de atritos o Leitosa e opaca ou translucida a azulada o 1 a 4mm Fonte: Verônica Garcez (Gadner et al, 1971; Michelon et al, 2008; Fox et al, 2009; Frisbie, 2011) Cartilagem Articular Articulação sinovial
- 15. 15 1 a 5%ou 1 a 12% (Palmer & Bertone, 1994; Todhunter, 1996; Dyce et al, 2010; Mcllwraith, 2005; van Weeren, 2016) Cartilagem Articular Articulação sinovial Fonte: Adriano Karpstein, 2014 MEC Água: 70 a 80% Colágeno: 50% Proteoglicanos: 35% Condrócitos
- 16. 16 Fonte: Adaptado deMcllwraith, 2011 (Mochos, 2007; Junqueira & Carneiro, 2012) Cartilagem Articular: colágeno e proteoglicanos Articulação sinovial 85% AGRECCAN Sulfato de condroitina Sulfato de queratana Ácido Hialurônico Proteína de ligação Núcleo proteico
- 17. 17 o Estrutura o 90a 95% tipo II o VI; XI; XII; XIV o Resistência tênsil Fonte: Adaptado de Mcllwraith, 2011 (Weeren & Brahma, 2001) Cartilagem Articular: colágeno e proteoglicanos Articulação sinovial Agreccan Colágeno tipo II Ácido Hialurônico
- 18. 18(Heinegard, 1994; Wereen& Brahma, 2001; Mochos, 2007; Weeren, 2016) Cartilagem Articular: glicoproteínas não colagenosas Articulação sinovial Condrócitos Fibronectina Condronectina COMP Reparação tecidual Colágeno tipo II Dano articular Adesão
- 19. 19 o Desenvolvimento, maturaçãoe reparo o Secreção de componentes da MEC o Equilíbrio anabolismo x catabolismo o Interação Fonte: Ed Uthman (Platt, 2001; Alfrod & Cole, 2005; Fox et al, 2009; Junqueira & Carneiro,2012) Cartilagem Articular: condrócitos Articulação sinovial
- 20. 20 o Condrócitos achatados oColágeno tangencial o +Água -Proteoglicanos o Condrócitos largos o Colágeno aleatório o <água o Condrócitos perpendiculares o <Colágeno o <água e + Proteoglicanos o Condrócitos em degeneração o Cartilagem mineralizada Fonte: Adaptado de van Weeren, 2016 (Lyons et al, 2006; Mcllwraith, 2011; van Weeren, 2016) Cartilagem Articular: histologia Articulação sinovial
- 21. 21(Todhunter, 1996; Hunget al, 1997; Mcllwraith, 2011; Mcllwraith, 2016) Cartilagem Articular: metabolismo Articulação sinovial Tecido Dinâmico TURNOVER MMP’s Citocinas Mecânicas Síntese da MEC
- 22. 22 300 dias 20anos 120 anos 350 anos ? ? Willian Hunter “A cartilagem ulcerada, quando destruída, nunca será reparada.” (1743) (Todhunter, 1996; Hung et al, 1997; Mcllwraith, 2011; Mcllwraith, 2016) Cartilagem Articular: metabolismo Articulação sinovial
- 23. 23 o Tecido sub-articularmineralizado o Funções: Suporte, distribuição, absorção, nutrição o Altamente vascularizado e invervado o Intensa taxa de “turnover” resposta intensa a estímulos (Burr, 1998; Sanz et al, 2006; Guangyi et al, 2013; van Wereen, 2016) Osso subcondral Articulação sinovial Fonte: Adaptado de Li et al, 2014
- 24. 24 Fonte: Adaptado deGuangyi Li, 2013 Osso subcondral Articulação sinovial Osso Trabecular Absorção Cartilagem calcificada Osso Lamelar Placa subcondral + Conexão (Burr, 1998; Sanz et al, 2006; Guangyi et al, 2013; van Wereen, 2016)
- 25. 25(Katzenstein et al,1990; Knowlton et al, 1990; Hough et al, 1997; Dekequer, 1998; Caron, 2011) Etiopatogenia da osteoartrite o Condições normais o Colágeno tipo II o Humanos o Estresse mecânico o Micro-fraturas da PSC e OTB o < absorção de impacto Fonte: Adaptado de Yuan-Hun-Xu, 2015Fonte: Adaptado de Pezaratt, 2014 o Microtraumas o Condrócitos enzimas o Dano a MEC Fonte: Adaptado de Yuan-Hun-Xu, 2015
- 26. 26 o Inicialmente poucoconsiderada o Biologia molecular importância dos sinoviócitos o Primária ou secundária o Afeta a difusão de moléculas e altera o metabolismo o Tecido fibroso o Hiperplasia da camada íntima efusão (Frisbie, 2011;Caron, 2011; Mcllwraith, 2011; Mcllwraith, 2016) Sinovite Etiopatogenia da osteoartrite Fonte: Adaptado de Legend®
- 27. 27 A- Articulação saudável B-Sinovite Aguda C- Fibrilação inicial da cartilagem D- Fibrilação da zona profunda E- Erosões na cartilagem Fonte: Adaptado de Mcllwraith, 2011 Sinovite Etiopatogenia da osteoartrite
- 28. 28 o Peptídeos solúveis oProduzidos em uma célula outros tipos (Morris et al, 1990; Webb et al, 1997; van den Berg, 1999; Sutton et al, 2009; Frisbie, 2011; Mcllwraith, 2011) Papel das citocinas Etiopatogenia da osteoartrite Fonte: Wikipedia IL-1 TNF-α Citocinas Proteases Radicais
- 29. 29 IL-1Ra o < Inibea PGI-E2 o < Produção de colagenases Liga-se ao receptor de IL-1 Elevada no dano articular (May et al, 1992; Martel-Pelletier et al, 1999; Frisbie, 2007; Sutton et al, 2009; Textor, 2011; Mcllwraith, 2011) Papel das citocinas Etiopatogenia da osteoartrite IL-4 IL-10 IL-13 < IL-1 > TIMPs e IL-1Ra IL-6 Mista Fonte: Dreamstime
- 30. 30 o Produzidas porcondrócitos, sinoviócitos e outras células o Capazes de degradar todos os componentes da MEC o Apresentam inibidores naturais (TIMP’s) Papel das metaloproteinases Etiopatogenia da osteoartrite Fonte: Lisa Leary, 2105 (Materl-Pelletier et al, 1994; Lewis et al, 1997; Okada et al, 2001; Burrage et al, 2006; Mcllwraith, 2011)
- 31. 31 Colagenases MMP-1 MMP- 8 MMP-13 Clivagemdo colágeno tipo II Estromelisinas MMP-3 MMP-10 MMP-11 Clivagem do aggrecan (2º as ADAMTS) Gelatinases MMP-2 MMP-9 Clivagem do colágeno e elastina Papel das metaloproteinases Etiopatogenia da osteoartrite Fonte: Pinterest® (Materl-Pelletier et al, 1994; Lewis et al, 1997; Okada et al, 2001; Burrage et al, 2006; Mcllwraith, 2011)
- 32. 32 IL-1 COX-2 PGE sintetase Condrócitos PGI-E2 <proteoglicanos Dor Papel dasprostaglandinas Etiopatogenia da osteoartrite (Grenwald & Moy, 1980; Takafuji et al, 2002; Park et al, 2006; Mcllwraith, 2016)
- 33. 33 Papel das ERO’se radicais livres Etiopatogenia da osteoartrite Ác. Hialurônico Proteog. ERO’s Óxido Nítrico + MMP’s - IL1-Ra (Sasaki et al, 1998; Herotin et al, 2005; Ziskoven et al, 2010; Mcllwraith, 2016)
- 34. 34 Etiopatogenia da osteoartrite Fonte:Adaptado de Mcllwraith, 2011
- 35. 35 o Reconhecimento dador e patogênese o Neurotransmissores inflamatórios o Substância P PGI-E2, IL-1 e TNF-α o CRF, Urocortina e VIP Neuropeptídios Etiopatogenia da osteoartrite Substância P Fonte: www.shutterstock.com (Fortier et al, 1997; Mobasheri et al, 2005; Sutton et al, 2009)
- 36. 36 Fatores de crescimento Etiopatogeniada osteoartrite o Polipeptídios ativos o Divisão, crescimento e diferenciação o TGF- β síntese de colágeno e aggrecan o IGF-1 efeitos anabólicos IGF-1 Fonte: www.shutterstock.com (Goldring et al, 2006; Sutton et al, 2009; Halper, 2014)
- 37. 37 Fonte: www.teclasap.com.br Fatores decrescimento Etiopatogenia da osteoartrite
- 38. 38 o Esclerose inicial < absorção o Fragmentação fibrilação e erosão focal o Instabilidade articular Osteoartrite relacionada a doença do osso subcondral Etiopatogenia da osteoartrite Fonte: www.curapelanatureza.com Fonte: Renansan® (Radin et al, 1986; Kawack et al, 2001; Mcllwraith, 2011)
- 39. 39 Grupo controle OAinicial OA avançada Osteoartrite relacionada a doença do osso subcondral Etiopatogenia da osteoartrite
- 40. 40 o Processo patológicosecundário o Osteófitos o Tentativa de estabilizar o Dias ou semanas Resposta morfológica Etiopatogenia da osteoartrite Fonte: Grant Miller, 2014 (Jonhston, 1997; Mcllwraith, 2014; Mcllwraith, 2016)
- 41. 41 o Exposição subcondral oEburnação o Colapso articular Fonte: Adaptado de Julian Stoodart, 2012 Resposta morfológica Etiopatogenia da osteoartrite (Jonhston, 1997; Mcllwraith, 2014; Mcllwraith, 2016)
- 42. Osteoartrite 42 Fonte: Arquivo Pessoal,2017 Fonte: Arquivo Pessoal, 2017
- 43. Osteoartrite 43 Fonte: HV-EVZ-UFG, 2017Fonte: HV-EVZ-UFG, 2017
- 44. Considerações Finais 44 Entre asprincipais enfermidades Aumento na carga de trabalho Avanços nas últimas três décadas Melhores alvos terapêuticos Retardar a progressão da doença Melhor qualidade de vida
- 45.
- 46. Etiopatogenia da OsteoartriteEquina Mestrando: Pedro Augusto Cordeiro Borges Orientador: Prof. Dr. Rogério Elias Rabelo Comitê de Orientação: Prof.a Dr.a Luciana Ramos Gaston Brandstetter –EVZ/UFG Prof.a Dr.a Maria Clorinda Soares Fioravantti –EVZ/UFG
- 47. 47 Osteoartrite relacionada adoença do osso subcondral Etiopatogenia da osteoartrite
Notas do Editor
- #3 Os equinos tem sido utilizados com os mais diversos tipos de finalidade ao longo da história; e a utilização desses animais em atividades esportivas, afim de proporcionar entretenimento e lazer, gerou uma exploração de grande interesse econômico. Nesse contexto, as claudicações representam a principal causa de afastamento desses animais das atividades esportivas o que gera significativas perdas econômicas
- #4 Dentre as artropatias, a osteoartrite, é aquela mais comum, sendo a grande responsável pela diminuição de performance e aposentadoria precoce de animais atletas
- #5 Embora haja uma gama de nomenclaturas utilizadas para caracterizar essa enfermidade, como; osteoartrose, artrose, doença degenerativa articular. O termo osteoartrite é aquele mais utilizado pelo maioria dos autores para nomear o grupo de distúrbios que tem um estágio final comum, caracterizado pela deterioração da cartilagem articular e alterações nos ossos e tecidos moles componentes da articulação sinovial Assim a degeneração da cartilagem articular é entendida como uma condição, sem a qual não se caracteriza a osteoartrite
- #6 Essa enfermidade pode se desenvolver como sequela de um trauma, infecção, subsequentemente a osteocondrose dissecante e cistos subcondrais e como progressão de uma sinovite e capsulite Clinicamente é caracterizada por claudicação de grau variável, aumento de volume articular e redução da amplitude da articulação A osteoartrite do boleto é comumente diagnosticada em cavalos de corrida velhos, que apresentam redução de performance, claudicação moderada a grave e diminuição da amplitude de movimento articular4. Uma outra condição conhecida relacionada a osteoartrite é o “esparavão ósseo”, enfermidade caracterizada por osteoartrite das articulações do tarso, frequentemente observada em equinos utilizados em provas de western, vaquejada, apartação e em animais de tração.
- #7 O tratamento da osteoartrite ainda é realizado com intuito apenas de retardar o processo de degeneração da cartilagem articular; administrações intra-articulares de anti-inflamatórios, ácido hialurônico e glicosaminoglicanos são incluídos na terapia, tendo-se recentemente crescido o interesse pelo uso de terapias celulares, como; plasma rico em plaquetas, soro autólogo condicionado e células tronco mesenquimais10.
- #8 Embora essa enfermidade tenha enorme importância econômica, o conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos que levam ao seu desenvolvimento ainda é limitado1;11. Assim a presente revisão tem por objetivo descrever e discutir aspectos relevantes ao entendimento da osteoartrite equina.
- #9 De maneira geral as articulações podem ser classificadas com base na estrutura e na amplitude de movimentação. Quanto a estrutura as articulações podem ser classificadas como; fibrosas, quando os ossos adjacentes são conectados por tecido conjuntivo fibroso; cartilaginosas, quando os ossos se conectam através de cartilagem hialina ou fibrocartilagem; e sinoviais, quando os ossos adjacentes entram em contato dentro de uma cavidade articular preenchida com fluído
- #10 Quanto a amplitude normal de movimento, as articulações podem ser divididas em três grupos distintos; as sinartroses, que são articulações praticamente imóveis, na maioria das vezes de natureza fibrosa, como as suturas que conectam os ossos do crânio; as anfiatroses, que permitem movimentação parcial e podem ser de natureza fibrosa ou cartilaginosa, como as articulações intervertebrais; e as diartroses, que são articulações de movimentação ampla, sempre de natureza sinovial.
- #11 A articulação do tipo sinovial/diartrodial tem duas funções primordiais; permitir o movimento e transferir forças, de maneira a contribuir com a biomecânica da locomoção dos equinos. Essas articulações são as mais corriqueiramente envolvidas nas afecções do sistema locomotor de equinos e consequentemente nas claudicações, merecendo especial atenção clínica A articulação sinovial/diartrodial, é constituída pelas superfícies articulares dos ossos revestidas pela cartilagem articular e fixadas pela capsula articular e ligamentos, além de um espaço cavitário formado por essas estruturas, que contém o líquido sinovial. O funcionamento das articulações sinovias depende da manutenção da integridade anatômica e atividade celular de cada um desses componentes
- #12 A membrana sinovial, ou sinóvia, consiste de um tecido mesenquimatoso que envolve toda a cavidade articular; histologicamente composto por duas camadas; a íntima e a subíntima A íntima consiste de um tecido de revestimento celular incompleto, composto de uma a quatro camadas de células (sinoviócitos), sobrepostas, sem que haja uma membrana basal verdadeira. A camada íntima se sobrepõe subíntima, mantendo contato direto com o líquido sinovial, e é com isto grande responsável na determinação do conteúdo desse líquido . A subíntima, por sua vez, consiste de uma camada profunda de tecido conjuntivo fibroso, areolar e adiposo, contendo uma rica rede vascular e inúmeros vasos linfáticos, bem como inervação originada de ramos de nervos periféricos próximos e de músculos relacionados a articulação A ausência de membrana basal e a proximidade da rede vascular em relação a superfície na camada íntima, associados, a lacunas existentes entre os sinóviocitos, facilita o efluxo de exsudato capilar para cavidade sinovial19.
- #13 As células da camada íntima, os sinoviócitos, apresentam duas funções básicas; fagocitose e secreção proteica. De acordo com as características imuno-histológicas e ultraestruturais, essas células podem ser classificadas em dois tipos; tipo A e tipo B3. As células do tipo A se assemelham a macrófagos enquanto as células do tipo B são semelhantes a fibroblastos18. Os sinoviócitos tipo A são responsáveis por fagocitose e pinocitose, enquanto os sinoviócitos tipo B são encarregados da produção de ácido hialurônico Há na literatura a descrição de sinoviócitos intermediários entre os do tipo A e tipo B, ocasionalmente denominadas sinoviócitos tipo C; pela dinâmica demonstrada pelos sinoviócitos, é provável que essas células sejam uma transição entre sinoviócitos do tipo A e tipo B3.
- #14 Figura: Membrana sinovial concentrada no aspecto dorsal da extensão (A) e palmar da flexão (B) do boleto. A função primordial da membrana sinovial é prover uma barreira seletiva para realizar a filtração de componentes do plasma e assim determinar a composição do líquido sinovial Além disso, a membrana sinovial ainda exerce um papel importante em mecanismos de reparação de lesões articulares e permite a movimentação ampla da articulação ao se preguear por toda sua extensão, característica essa, a qual se denomina redundância, podendo ser observada durante a extensão e flexão do boleto, por exemplo, onde a membrana se pregueia no aspecto dorsal e palmar, respectivamente, da articulação metacarpo-falangeana. Caso haja fibrose ou aderências na membrana, a movimentação plena é impossibilitada2.
- #15 A cartilagem articular é a estrutura central da articulação sinovial e está intimamente envolvida, juntamente do líquido sinovial, na promoção de movimento e absorção atritos É uma estrutura que se encontra aderida ao osso subcondral e se caracteriza, macroscopicamente, por ser leitosa e opaca em regiões mais densas e translucida e levemente azulada em regiões mais delgadas Embora macroscopicamente aparente; não é totalmente lisa, o que foi constatado por meio de um experimente utilizando MEV A sua espessura varia de acordo com a articulação e a idade, estando em média de 1 a 4mm
- #16 A cartilagem articular é um tecido parcialmente acelular, avascular e aneural, dependendo do suporte neural de outras estruturas articulares para percepção da dor e propriocepção O volume de células (condrócitos) presentes no tecido cartilaginoso representa apenas, segundo Palmer e Bertone (1994), 1 a 5%; e segundo van de Weeren (2016), 1 a 12% do volume tecidual total. O volume restante do tecido cartilaginoso é atribuído a matriz extracelular, que por sua vez apresenta três componentes principais; colágeno, proteoglicanos e água3. Á agua compõe de 70 a 80% da matriz extracelular, o que varia de acordo com a idade, de tal maneira que em animais jovens a percentagem é maior do que em animais adultos3;12. No que se refere a composição da matéria sólida da matriz extracelular; 50% é representado por colágeno, 35% por proteoglicanos, 10% de proteínas, 3% de minerais, 1% de lipídeos e 1% de componentes mistos14.
- #17 Os proteoglicanos são formados a partir de glicosaminoglicanos (sulfato de dermatana; sulfato de condroitina; sulfato de queratana ou sulfato de heparana) coerentemente arranjados ao redor de um núcleo proteico A maioria deles, cerca de 85%, forma agregados espessos, a partir da ligação monovalente do seu núcleo proteico ao ácido hialurônico, sob estabilização de uma proteína de ligação; a esse agregado dar-se o nome de aggrecan O aggrecan é principal responsável por fornecer resistência as forças de compressão dentro da cartilagem articular os demais proteoglicanos, embora menos abundantes, apresentam funções importantes em interações com colágeno e no metabolismo da cartilagem articular3.
- #18 O colágeno é o componente da matriz extracelular que concebe a estrutura na qual todos os outros componentes estão inseridos3. O colágeno presente em maior escala na matriz cartilaginosa é o colágeno tipo II, que forma fibras e fibrilas entrelaçadas ao longo de toda essa matriz e pode chegar a representar 90 a 95% do colágeno total desta, diferindo de outros tecidos como tendões e ligamentos onde colágeno do tipo I é predominante Os grupos ácidos dos proteoglicanos fazem com que estes se liguem a resíduos básicos de aminoácidos encontrados no colágeno . Há ainda, na matriz extracelular da cartilagem articular, pequenas quantidades de colágenos dos tipos; VI, XI, XII e XIV que ajudam na formação e estabilidade das fibrilas de colágenos tipo II, que por sua vez vai conferir resistência tênsil à cartilagem7.
- #19 Essas proteínas desempenham um papel importante na adesão dos condrócitos a matriz extracelular20 Fibronectina: tem um papel importante nos processos de reparação tecidual e embora sua atuação na cartilatem articular não esteja totalmente esclarecida, é sabido que há um aumento na sua concentração, durante as fazes iniciais da osteoartrite Condronectina: A condronectina liga-se, através de interações com os condrócitos, na presença de sultafo de condroitina, ao colágeno tipo II COMP: A COMP, talvez seja dessas proteínas aquela mais estudada; está presente em maior abundancia na cartilagem em desenvolvimento e o aumento de seus níveis no líquido sinovial pode evidenciar a ocorrência de um dano articular em andamento. Uma das possíveis justificativas para que essa glicoproteína receba uma maior atenção frente as demais é que, em humanos, o gene que a codifica, está relacionado a dois tipos de displasia; a pseudoacondroplasia e a displasia epifisária
- #20 Os condrócitos são células originadas a partir de células tronco mesenquimais, altamente especializadas e metabolicamente ativas que desempenham um papel único no desenvolvimento, manutenção e reparo da matriz extracelular32. Variam em forma, número e tamanho, de acordo com a região da cartilagem articular São os condrócitos que secretam o colágeno tipo II, proteoglicanos e as glicoproteínas26. São responsáveis por manter um equilíbrio entre a degradação e o reparo da matriz extracelular, ou seja, entre os eventos de anabolismo e catabolismo que ocorrem na matriz, a partir de uma complexa interação entre enzimas, citocinas, fatores de crescimento e estímulos mecânicos33. Condrócitos x condroblastos:
- #21 Histologicamente a cartilagem articular pode ser dividida em quatro camadas ou zonas; a zona superficial, zona intermediaria e zona profunda, as quais juntas formam a parte hialina da cartilagem, e a zona calcificada que forma a interface entre a cartilagem hialina e o osso subcondral Superficial:é caracterizada por condrócitos achatados, fibras de colágeno tipo II orientadas tangencialmente, um pequeno volume de proteoglicanos e um alto teor de água Intermediaria: contem condrócitos largos, podendo serem únicos ou em pares, e fibras de colágeno orientadas aleatoriamente; há um maior volume de prostaglandinas e um menor teor de água que na camada superficial Profunda: por sua vez é aquela que apresenta a menor proporção de colágeno, maior concentração de prostaglandinas e menor teor de água de todas as camadas; os condrócitos se arranjam em colunas verticais, perpendicularmente ao osso subcondral Tidermark: . A linha divisória entre a camada profunda e a camada calcificada é denominada de “tidemark” que consiste de uma complexa estrutura tridimensional que imerge completamente na zona calcificada mantendo contato com osso subjacente Calcificada: . A camada calcificada é uma camada constituída de cartilagem mineralizada e condrócitos em vários estágios de degeneração
- #22 Assim como qualquer outro tecido vivo, a cartilagem articular se comporta de maneira dinâmica, estando sob constante remodelamento Um serie de Eventos de degradação e síntese, mantem um equilíbrio para que ocorra o turnover da matriz cartilaginosa, que consiste na degradação fisiológica e síntese de uma nova matriz Essa degradação é mediada por diversas citocinas e metaloproteinases, bem como fatores mecânicos. e os condrócitos possuem vilosidades que se estedem para dentro da matriz e reconhecem alterações na mesma, respondendo com uma mudança metabólica que leva a síntese de nova matriz
- #23 As taxas de “turnover” do colágeno e dos proteoglicanos são bem distintas; o “turnover” dos proteoglicanos leva em torno de 300 dias na cartilagem articular de cães e pode levar até 20 anos em humanos; o “turnover” do colágeno, entretanto, é estimado em 120 anos para cães e 350 anos para humanos14. Dados comparáveis para os equinos não existem até então, porém assume-se que ocorra na mesma magnitude de tempo. O longo tempo de “turnover” e a capacidade de reparo limitada, estão colocados como ponto central da famosa observação do Médico Escocês, Willian Hunter, feita em 1743, onde o mesmo diz; “a cartilagem ulcerada, quando destruída, nunca será reparada34. E é essa característica que torna a doença articular degenerativa uma enfermidade tão debilitante e de pobre prognóstico, tanto em humanos quanto em cavalos
- #24 O osso subcondral consiste de um tecido subarticular mineralizado diretamente adjacente a camada calcificada da cartilagem articular Suas funções incluem; o suporte a cartilagem articular supradjacente, a distribuição da carga mecânica sobre a diáfise cortical subadjacente e absorção da tensão provocada por impactos mecânicos contínuos47. Além disso, o osso subcondral, é responsável por alimentar as camadas profundas da cartilagem hialina, principalmente no período de crescimento é extremamente vascularizado, inervado e apresenta uma alta taxa de “turnover”, o que propicia uma resposta intensa a estímulos fisiológicos e patológicos, bem como concebe ao osso subcondral papel fundamental na percepção da dor
- #25 Três estruturas distintas compõe o osso subcondral; a cartilagem calcificada e o osso lamelar cortical, comumente denominados em conjunto de placa subcondral, e o osso subcondral trabecular PSC: estrutura cortical e porosa através da qual vários canais se estendem proporcionando uma conexão direta entre o osso e a cartilagem OST: estrutura ainda mais porosa que tem importante função na absorção de impactos +
- #26 Hipotese 1: primeira, envolve essencialmente uma cartilagem articular defeituosa com propriedades biomecânicas alteradas; por essa hipótese o dano a cartilagem ocorre sob condições normais de tensão Em humanos esse tipo de osteoartrite pode ser atribuído a uma falha na composição do colágeno tipo II Em cavalos, entretanto, não há uma descrição que atribua a osteoartrite a falhas na composição dos constituintes da matriz cartilaginosa Hipotese 2:A segunda hipótese propõe que a osteoartrite é oriunda de alterações no osso subcondral54. Uma vez que a cartilagem articular é consideravelmente fina para absorver de maneira total os impactos, parte destes, são absorvidos por tecidos moles periarticulares e pelo osso subcondral . Por essa hipótese, os estresses mecânicos repetitivos levam a microfraturas da placa subcondral e do osso trabecular de tal maneira que exceda a velocidade de reparação e remodelamento ósseo Hipotese 3:Microtraumas repetitivos podem causar dano à matriz extracelular e aos condrócitos, levando a alterações metabólicas destes, o que por sua vez, promove a liberação de enzimas proteolíticas. Essas enzimas, então, levam a um desarranjo na rede de proteoglicanos e colágeno que sobrepõe a remodelação fisiológica
- #27 Por um bom tempo desconsiderou-se o papel da sinovite na etiopatogenia da osteoartrite, amparando-se na ideia de que os sinoviócitos teriam uma taxa metabólica insuficiente para influenciar processos de depleção dos constituintes da articulação Até o momento em que os conhecimentos de biologia celular permitiram entender que estas células também tem um papel central na degradação da MEC Pode ser primária em virtude de repetidos traumas, ou secundária a presença de fragmentos osteocondrais por exemplo, onde o dano físico e a presença de debris ira afetar a cápsula e a membrana Lesões na membrana sinovial podem afetar a difusão de moléculas pela mesma, afetar diretamente o metabolismo dos sinoviócitos e condrócitos e atuar através de citocinas pró-inflamatórias e mediadores solúveis da inflamação para acelerar o catabolismo da cartilagem articular, contribuindo assim para a progressão do processo degenerativo A resposta da capsula articular a injúria leva a formação de um tecido fibroso que não apresenta propriedades biomecânicas compatíveis com o tecido original, o que leva a articulação a perder grande parte de sua amplitude de movimento Alterações histológicas explicam alterações clinicas
- #28 Na imagem pode se visualizar o desenvolvimento da osteoartrite associada a sinovite capsulite no boleto de um equino A: inicialmente se tem uma articulação saudável com todos os seus componentes íntegros B: é possível observar uma sinovite aguda, sem alterações na morfologia da cartilagem articular C: persistência da sinovite e fibrilação inicial da cartilagem D: sinovite e capsulite tornam-se crônica e a fibrilação atende a zona profunda da cartilagem E: áreas de sinovite ativa ainda persistem e desenvolvem-se erosões na cartilagem articular
- #29 As citocinas pro inflamatórias são outro componente importante na osteoartrite As citocinas podem ser definidas como peptídeos solúveis produzidos por uma célula, que são capazes de afetar a atividade exercida por outros tipos celulares expressão dessas citocinas é inicialmente estimulada pelos macrófagos sinoviais, e a partir de então elas passam a se difundir no líquido sinovial, estimulando macrófagos e condrócitos a sintetizarem outras citocinas e proteases A IL-1 é a principal citocina pró inflamatória, atuando não só na estimulação de fatores deletérios, mas também na supressão de inibidores desses fatores como o IL-1ra e TIMPs Il-1: inibe a síntese de proteoglicanos, estimula enzimas proteolíticas, ON, reabsorção de cartilagem e MMPs Outras citocinas pro inflamatórias: IL-8, 17, 18
- #30 Além das citocinas pró-inflamatórias, existem as citocinas moduladoras que irão atuar inibindo a síntese de IL-1, TNF e PGE e estimulando a cintese de TIMP e IL-1Ra IL-1Ra: O IL-1Ra é uma citocina que passou a receber atenção, uma vez que se entendeu que está naturalmente se faz presente em resposta a danos articulares. Esta se liga ao receptor de IL-1, prevenindo vários efeitos deletérios observados no desenvolvimento da osteoartrite, tais como; síntese de PGE2 pelos sinoviócitos, produção de colagenases pelos condrócitos e consequentemente degradação da matriz extracelular. Experimentos já demonstraram que a IL-1Ra se encontra aumentada tanto em sinovite natural quanto induzida e estudos clínicos tem sido realizados, avaliando os efeitos do soro autólogo condicionado contendo IL-1Ra tanto em equinos quanto em humanos. Il-6: potencializa IL1 e estimula os inibidores
- #31 São enzimas produzidas por sioviocitos, condrócitos e outros tipos celulares capazes de degradar todos os companentes da MEC tanto na cartilagem saudável quanto na que está em um processo patológico Na cartilagem saudável sua expressão é controlada por uma seria de mecanismos dentre os quais se destacam os inibidores teciduais sintetizados por condrócitos, sioviocitos e células endoteliais ligam-se a as MMPs por ligações não covalentes inativam uma quebra na relação harmoniosa aumento na taxa de degradação
- #32 As metaloproteinases podem ser divididas em três grupos principais: colagenases, estromelisinas e gelatinases As colagenases desempenham seu papel sobretudo na clivagem do colágeno tipo 2 As estromelisinas foram inicialmente apontadas como principais responsáveis pela clivagem do colágeno tipo 2; porém hoje se sabe que está é atribuída principalmente a proteases denominadas agrecanases que são estruturalmente semelhantes as estromelisinas. Além de agir secundariamente na clivagem do agrecam agem na clivagem de outras proteínas como laminina e fibronectina Gelatinases clivagem do colágeno e elastina
- #33 A PGI-E2 é produzida pelos condrócitos, diante da estimulação pela IL-1, a partir de duas enzimas; a cicloxigenase-2 (COX-2) e prostaglandina E sintetaze. Alguns autores, citam a mensuração da PGI-E2 como uma ferramenta na detecção e avaliação da sinovite34.
- #34 EROS: são liberados em articulações lesadas e atuam na clivagem do ácido hialurônico, prostaglandinas e colagenases ON: é um radical livre extremamente citotóxico e agressivo; capaz de inibir a atividade dos condrócitos, aumentar a expressão de MMP’s e reduzir a síntese de IL-1RA
- #35 EROS: são liberados em articulações lesadas e atuam na clivagem do ácido hialurônico, prostaglandinas e colagenases ON: é um radical livre extremamente citotóxico e agressivo; capaz de inibir a atividade dos condrócitos, aumentar a expressão de MMP’s e reduzir a síntese de IL-1RA
- #36 Os neuropeptídios têm um papel importante não só na percepção da dor, na osteoartrite, mas também na patogênese da doença, uma vez que a ativação de nervos articulares pode resultar na liberação de neurotransmissores de potencial inflamatório que exercem efeitos deletérios ao metabolismo sinovial A substancia P é um neuropeptídio que age diretamente sobre os condrócitos, alterando seu potencial de membrana e com isso sua função Outros neuropeptídios que atuam na osteoartrite são o CRF, urocortina e VIP O VIP é um neuropeptídio produzido por células do sistema imune, que se destaca por seus efeitos anti-inflamatórios, reduzindo a resposta imuno-mediada em várias enfermidades, como a doença de Parkinson e a sepse de origem bacteriana, a partir da inibição de IL-1β e TNF-α
- #37 Os fatores de crescimento, são um grupo de polipeptídios biologicamente ativos, que podem estimular a divisão, crescimento e diferenciação celular Embora existam vários desses fatores envolvidos na osteoartrite equina, o Fator de Crescimento Transformador β (TGF- β) e o Fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1), são aqueles que tem papel relevante Os fatores de crescimento, diferentemente do que foi falado até aqui, irão exercer efeitos benéficos a cartilagem --> como síntese de colágeno e aggrecan e efeitos anabólicos que antagonizam os efeitos de degradação da cartilagem
- #38 Esses fatos são amparados por estudos que mostraram o aumento na taxa de degeneração da cartilagem articular, associado a redução dos níveis de isoformas de TGF- β89 e IGF-1 na cartilagem de camundongos
- #39 O osso subcondral pode desempenhar um papel central na patogenia da osteoartrite, uma vez que sua fragmentação pode contribuir para fibrilação e erosão focal da cartilagem articular Existe um conceito de que a destruição mecânica da cartilagem articular, há um conceito de que uma esclerose inicial do osso subcondral causa uma redução na sua capacidade de absorção de choque e consequentemente redução na estabilidade articular
- #40 50 metacarpos de cavalos de corrida após morte e pelo exame visual eles dividiram em 3 grupos controle; AO inicial e AO avançada retiraram dois fragmentos endocondrais de cada um desses ossos e fizeram microtomografia, reconstruindo modelos 2d pra avaliar a estrutura histológica e um modelo 3d pra avaliar o volume tecidual então atribuíram scores com base na degradação tecidual 1,2,3 e no final das contas foi possível perceber que a media dos escores aumentava na direção do grupo osteoartrite avançada lesões no osso subcondral eram mais frequentemente observadas nos grupos em que os animais apresentavam osteoartrite. Subchondral bone pits with deep focal areas of porosity were seen more frequently in AOA than EOA but never in CO. Articular cartilage damage was seen in association with a reduction in bone mineral and loss of bone tissue.
- #41 Além disso um processo patológico secundário, caracterizada pela proliferação de tecido cartilaginoso fibroso e formação de osteofitos também ocorre Ainda não se sabe ao certo o papel dos osteofitos na osteoartrite, mas especula-se de que se formem na tentativa de estabilizar a articulação Osteofitos são compostos por um núcleo ósseo aderido ao osso subcondral e revestido por fibrocartilagem E podem se formar em até mesmo dias ou semanas
- #42 As alterações morfológicas que ocorrem em reposta a osteoartrite podem culminar com a fragmentação da cartilagem, de tal maneira que o osso subcondral torne-se exposto, processo esse a qual da-se o nome de eburnação Essas alterações podem progredir levando a uma perda da realção harmoniosa dos componentes articulares e das propriedades biomecânicas da articulação –culminando com colapso e anquilose
- #45 A osteoartrite apresenta-se atualmente como uma das principais enfermidades do sistema locomotor de equinos O aumento da carga de trabalho a qual os animais são submetidos tem criado maiores desafios a manutenção da integridade e funcionamento pleno dos componentes articulares Avanços obtidos nas ultimas três décadas acerca dos mecanismos que desencadeiam a osteoartrite melhores alvos terapêuticos estabelecendo estratégias que retardam mais ainda a progressão dessa enfermidade
- #48 Um estudo realizado por norrdin em 1998, onde o mesmo utilizou 12 equinos de corrida dos quais 9 tinham claudicação; e os comparou com animais que foram submetidos a exercício controlado em esteira. Observou que a sobrecarga ocasionada por lesões nosso subcondral está intimamente relacionada a fragilização da cartilagem articular bem como a morte de células componentes do osso subcondral e cartilagem o que ampara a ideia de participação do osso subcondral na etiopatogenia da osteoartrite.