O documento discute as complicações crônicas da diabetes mellitus, incluindo retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia periférica. Apresenta a fisiopatologia, classificação, diagnóstico, monitorização e tratamento destas complicações, enfatizando a importância do controle glicêmico e pressórico para preveni-las. Novas estratégias terapêuticas como inibidores da PKC também são mencionadas.

1. Complicações crônicas Diabetes Mellitus Dra.Adriana Ganam Alves Endocrinologista Graduação e Clínica Médica-UFG Endocrinologia-UNB Prof. Semiologia-UFG

2. Anatomia ocular

3. Retinopatia Diabética Introdução Causa de cegueira:20-74 anos Após 20 anos acomete 100% dos diabéticos tipo 1 e 60% dos tipo 2 DM1:após 5 anos de doença e pós puberdade DM2:até 21% ao diagnóstico IOG:em até 7,5%

4. Introdução Risco entre 2 a 5% do diabético tornar-se cego UKPDS:cegueira em 13% dos diabéticos

5. Retinopatia diabética Fisiopatologia Hiperglicemia -> espessamento membrana basal +proliferação endotelial Menor adesão das cells endoteliais+perda de pericitos-> microaneurismas Expansão de zonas avasculares+hipóxia-> estímulo neovascularização

8. Fisiopatologia

11. Classificação Sem retinopatia Retinopatia diabética não-proliferativa Branda  anormalidades microvasculares microaneurismas,>permeabilidade vascular Moderada,severa e muito severa piora progressiva,anormalidades venosas e oclusão vascular,exsudatos algodonosos

13. Exsudatos duros

14. Não proliferativa

16. Retinopatia diabética proliferativa  vasoproliferação retiniana,hemorragia pré-retiniana,vítrea e proliferação de tecido fibrótico Precoce Alto-risco Severa *Coexistência de edema macular em qualquer fase

17. Retinopatia fase proliferativa

20. Edema macular

21. Monitorização e Tratamento Exame oftalmológico seriado > das causas de cegueira podem ser evitadas c/ diagnóstico e TTO precoce Dilatação pupilar:50% mais efetivo Biomicroscopia:catarata Tonometria:glaucoma Oftalmoscopia

22. Monitorização e Tratamento Seguimento *Trimestral a anual RDP alto risco *Risco de 28% de perda visual em 2 anos *Fotocoagulação:risco  p/ 4% RDP precoce *Risco de 7% de perda visual em 2 anos *Considerar fotocoagulação

23. Monitorização e tratamento Controle intensivo DMtipo1

24. Controle intensivo no DM tipo2 UKPDS Redução do risco de complicações microvasculares  25% no GI *  risco de retinopatia  21%UKPDS *< necessidade de fotocoagulação

25. Medidas gerais Controle pressórico intensivo UKPDS *Redução de 34% no risco de progressão de retinopatia e 47% no risco de perda da AV no grupo de controle intensivo da Pa

26. Medidas gerais Dislipidemia? Exercícios? *RDP-evitar anaeróbios,aeróbicos de alto impacto Tabagismo?  estudos sugerem impacto,outros não Hb < 12g/dl  risco 5  maior de retinopatia severa *Corrigir anemia

27. Monitorização e Tratamento Fotocoagulação Aumenta aporte de O2 p/ retina Resposta variável  regressão ou estabilização de neovasos Indicada:retinopatia não-proliferativa de alto risco e proliferativa Complicações:redução da acuidade visual e contração do campo visual

28. Monitorização e Tratamento Vitrectomia precoce Indicada em casos de proliferação fibrovascular severa Hemorragia vítrea e descolamento de retina Reduz a chance de perda visual Riscos:glaucoma,catarata,descolamento de retina

29. Tomografia de coerência óptica

30. Acetonido de triancinolona Bons resultados no tratamento de membranas neovasculares subretinianas e de edemas maculares -> via intra-vítrea Efeitos antiinflamatórios já conhecidos, ação inibitória sobre a angiogênese e a permeabilidade capilar Tratamento do edema macular diabético refratário à fotocoagulação Duração limitada de seus efeitos, que exige reaplicações

31. Pré e pós triancinolona

32. Drogas anti-VEGF Neovascularização,edema macular e oclusões venosas Permeabilidade vascular aumentada e a formação de neovasos sangüíneos são a causa da perda de visão

33. Drogas anti-VEGF Disponíveis três drogas inibidoras de neovascularização: o Bevacizumab (Avastin®), o Ranibizumab(Lucentis®) e o Pegaptanib (Macugen®). Avastin e o Lucentis(anticorpos monoclonais humanizados)-agem contra todos os tipos de VEGF Macugen é um oligonucleotídeo-ação é somente contra o VEGF165, o principal VEGF na retina humana. Aplicados em injeções intravítreas com intervalos de 4 a 6 semanas

34. Ruboxistaurina Inibe PKC-B Bem tolerada em doses de até 64mg/dia, não se associando a efeitos adversos significativos 252 pacientes com diabetes e retinopatia de base tratados com a medicação ou placebo por 36-48 meses demonstraram menor progressão da retinopatia sem alterações no controle glicêmico nos indivíduos tratados(redução de 32% no risco de progressão)

35. IECA Lisinopril-efeito não estatisticamente significativo Estudo com pequeno número de pacientes:redução de VEGF intra-vítreo Estudo experimental com ramipril:redução de ativação da PKC

36. Nefropatia diabética

37. Nefropatia diabética Acomete 20-40% dos diabéticos tipo 1 e 1/3 dos tipo 2(pico com 15 anos) Causa mais comum de IRC nos EUA 60% dos com IRC tem DM2 Implica em risco maior de HAS,doença cardiovascular e eleva mortalidade Prevenível:controle glicêmico,pressórico e de lípides

38. Nefropatia diabética 7% dos diabéticos tipo 2 tem microalbuminúria ao diagnóstico 30 a 45% dos microalbuminúricos evoluem para proteinúria em 10 anos

39. Fisiopatologia Predisposição genética + hiperglicemia  afeta função de transporte de glicose,formação de ROS,sorbitol,ativação da PKC,formação de AGE e via da hexosamina Hiperperfusão(> fluxo no capilar glomerular) e hipertensão  hiperfiltração  mudanças morfológicas e albuminúria progressiva

40. Fisiopatologia PAN,NO e PGs  arteríolas aferentes Angiotensina 2,endotelina e vasoconstritor prostanóides  arteríolas eferentes Expansão dos capilares e tensão mesangial   matriz mesangial e membrana basal  perda de néfrons

41. Fisiopatologia Glomeruloesclerose clássica:espessamento da membrana basal,esclerose mesangial,hialinose,microaneurismas,ateroesclerose hialina Nódulos de Kimmelstiel-Wilson:áreas de expansão mesangial extrema,observadas em 40% a 50% dos pacientes que desenvolvem proteinúria

42. Nódulos de Kimmelstiel-Wilson

43. Avaliação do paciente Triagem:albuminúria em amostra isolada Se alteração presente,colher amostra de 24h Reavaliar com 3 amostras em intervalo de 3-6 meses ITU,hematúria,febre,exercício, hiperglicemia,HAS e ICC:falso +

44. Diagnóstico diferencial HDA,exame físico,laboratório,imagem Biópsia renal:situações específicas *Proteinúria >1g em 24h,hematúria inexplicada e retinopatia ausente *DM1:proteinúria e Dm de curta duração *Rápido declínio da TFG,sem retinopatia Presença de retinopatia corrobora o diagnóstico

45. Estágios da nefropatia diabética Estágio 1- Hiperfiltração glomerular e aumento renal * hiperglicemia,fatores hormonais e vasoativos Maior fluxo plasmático Maior pressão hidrostática

46. Estágio2- Lesões glomerulares precoces * estágio silencioso c/ excreção normal de albumina * espessamento da membrana basal e expansão mesangial * microalbuminúria após exercícios

47. Estágio 3- Nefropatia diabética incipiente ou microalbuminúria *microalbuminúria persistente e progressiva *Persistência da hiperfiltração *Microalbuminúria maior c/ HAS,exercício,febre,controle glicêmico ruim e ICC

48. Estágio 4- Nefropatia diabética clínica *HAS e redução da GFR *Proteinúria variável,sobrevida de 10 anos após início *Diagnóstico diferencial  biópsia renal  GFR  7,5-28ml/min/ano sem TTO

49. Estágio 5- Doença renal terminal *Após 20-30 anos de DM no tipo1 *Prevenção  TTO intensivo da HAS, hiperglicemia e dislipidemia

50. Clínica Descenso noturno anormal e PA  ;CT,TG e LDL  SM,DC,RD 20-199Mg/min 30-299mg/24h 30-299mg/g Microalbuminúria HAS TG,CT e LDL  Isquemia miocárdica e  GFR  200Mg/min  300mg/24h >300mg/g Macroalbumi núria Clínica Valores de Albuminúria Estágio

51. Estratégias e metas de reno e cardioproteção Previne aterosclerose Cessação tabagismo Prevenir trombose AAS LDL<100 ou 70 Estatinas A1c<7% A1c<7% Glicemia Pa<125/75 Pa<130/80 Anti-hipertensivo GFR<2ml/min/ano Estabilização da GFR Proteinúria<0,5g/ 24h  albuminúria ou normoalbuminúria IECA e/ou ARA e hipoproteica(0,6-0,8g/kg) Macroalbuminúria Microalbuminúria Intervenção

52. Prevenção e tratamento Normoalbuminúricos TTO intensivo da hiperglicemia DCCT  reduz microalbuminúria em 39% UKPDS  reduz microalbuminúria em 30%

53. Redução da Pa *UKPDS :  de 154 p/ 144 mmHg  microalbuminúria em 29% *Redução de PaD de 85 p/ 81mmHg  redução de risco de eventos cardiovasculares em 50% nos diabéticos Uso de IECA- estudo micro-HOPE   de nefropatia em 24% e de risco cardiovascular em 37% c/ ramipril Cessar tabagismo e tratar dislipidemia

54. Micro e macroalbuminúricos Prevenir queda da função,progressão da proteinúria e eventos cardiovasculares Controle glicêmico intensivo : *Eficácia isolada divergente nos estudos,mas deve ser realizado

55. Controle pressórico Metas<130/80 ou <125/75mmHg(se prot>1g/24h) Se PaS>20 ou PaD>10mmHg  2agentes *ARA e IECA  combinar p/ alcançar metas *IECA+tiazídico *Furosemida se Cl de C<30 ou C>2,5-3mg/dl *MAPA  Pa resistente,jaleco branco ou hipotensão

56. Dieta *Trocar carne vermelha por branca  reduz proteinúria,CT e LDL *Melhora hemodinâmica glomerular Dislipidemia *LDL<100 no geral ou 70 nos cardiopatas *Estudos sugerem redução da queda da GFR em 25%

57. Anemia *Deficiência de eritropoietina(mesmo c/ C<1,8) *Fator de risco para progressaõ de doença renal e retinopatia *Eritropoietina  iniciar mais precocemente *Hb alvo  12-13 g/dl

58. Aspirina *Não altera função renal *Reduz risco cardiovascular Abordagem multifatorial(estudo Steno-2) *  do risco de microalbuminúria em 61%

59. Novas estratégias Tiamina e benfotiamina *Retardam microalbuminúria(experimental) *Ativação reduzida da PKC,glicosilação reduzida de proteínas e < estresse oxidativo Aminoguanidina *quebra ligações dos produtos finais de glicosilação *redução de albuminúria e lesão renal

60. Novas estratégias Ruboxistaurina *Inibidor da prot KC- B *Normalizou GFR,reduziu albuminúria e lesões renais Glicosaminoglicano de heparina *previniu albuminúria,acúmulo de matriz glomerular em cobaias

61. Novas estratégias Pimagedina *Inibidor de 2 geração de produtos finais da glicosilação *Reduziu proteinúria e queda da GFR em DM tipo1(estudo placebo-controlado)

62. Neuropatia diabética

63. Neuropatia diabética Definição:conjunto de síndromes clínicas que afeta diversas áreas do sistema nervoso,isoladamente ou em combinação

64. Epidemiologia Prevalência de difícil determinação:10 a 90% dos diabéticos *Nervos sensitivos e motores e sistema nervoso autonômico Responsável maior por hospitalizações associadas a complicações diabéticas 50 a 75% das amputações não traumáticas

65. Neuropatia periférica + de 50% dos diabéticos tipo2 < proporção dos diabéticos tipo1

66. Fisiopatologia Hiperglicemia Via poliol Hiperglicemia  aumento da atividade da PCK   da atividade da ATPase Na/K nos nervos   da condução nervosa  disponibilidade de cofatores vitais na formação do NO

67. Fisiopatologia Hiperglicemia Não-enzimática Produtos estáveis da glicosilação  formação de AGE Estresse oxidativo Auto-oxidação da glicose   de ROS e  de espécies que recolhem O2

68. Fisiopatologia Hiperglicemia Alterações em neurotrofinas Anormalidades bioquímicas c/ apoio neurotrófico alterado(neurotrofina-3 e fator neurotrófico derivado do cérebro)  neurodegeneração

69. Fisiopatologia Alterações vasculares Disfunção de moléculas de adesão celular  predizem o desenvolvimento e progressão da neuropatia  na expressão da óxido nítrico-sintetase  edema endoneural

70. Fisiopatologia Alterações vasculares Shunts arteriovenoso e neoformação vascular  hiperplasia e hipertrofia da íntima  desnervação

71. Classificação clínica da neuropatia Polineuropatias simétricas-difusas-persistentes Sensitivomotora simétrica distal Autonômica

72. Classificação clínica da neuropatia Mononeuropatias-focal/multifocal-reversíveis Craniana Radiculopatias toracoabdominais Focal Compressiva Formas mistas

73. Neuropatias reversíveis Mononeuropatias focais Recuperação:1 –12 meses(6 a 8 semanas) Neuropatias cranianas *microinfartos focais mesencefálicos *instalação súbita *idosos *afastar tumor,aneurisma e isquemia

74. Neuropatias reversíveis Mononeuropatias focais-radiculopatias truncais *raízes nervosas torácicas *dor,perda de peso *idosos *diferenciar de angina

75. Neuropatias reversíveis Mononeuropatias nos membros *início abrupto-origem vascular *início insidioso-fenômeno compressivo *DM:causa + comum de neuropatia compressiva *Mediano e tibial

76. Neuropatias reversíveis Neuropatias simétricas agudas *Descompensação intensa ou após controle *Alterações neurológicas mínimas

77. Neuropatias progressivas Neuropatia autonômica *menos predominante *+ comum:manifestações cardiovasculares *  da variação da FC e descenso noturno *Taquicardia sinusal,hipotensão,  de fração de ejeção

78. Neuropatias progressivas Neuropatia autonômica *Gastroparesia *Hipotonia vesical *Sudorese gustatória *Disfunção erétil *Déficit de acomodação pupilar *Ressecamento de pele e vasodilatação dorsal dos pés

79. Neuropatias progressivas Polineuropatia simétrica crônica distal *Forma + prevalente de neuropatia por DM *50% PSCD,25% mononeuropatias,7% neuropatia autonômica *Associada à exposição crônica à hiperglicemia *8% ao diagnóstico,50% com 25 anos

80. Polineuropatia simétrica crônica distal Clínica *Predomínio sensitivo *Instalação gradual *Envolvimento difuso de fibras sensitivas (longas e grossas) *Envolvimento distal p/ proximal *Fibras motoras  estágio avançado

81. Polineuropatia simétrica crônica distal Dor *Tipo *Disparo espontâneo:lancinante,pontada *Disparo assíncrono:queimação *Alodínea,hiperalgesia *Sensação de frio ou calor intenso *  dos sintomas c/ 3,6 anos

82. Polineuropatia simétrica crônica distal Sinais *Testes eletrofisiológicos *Sinais sensitivos *Reflexos

83. Avaliação da sensibilidade Monofilamento de 10 g - 1º, 3º, 5º pododáctilos e metatarsos * insensibilidade  risco 18 x maior Alteração dos reflexos aquileus – risco 6x maior

84. Testes para neuropatia Fibras grossas Monofilamento 10g Limiar da percepção de pressão plantar fibras grossas martelo Motora fibras grossas diapasão 128 Hz Sensibilidade vibratória fibras finas cabo do diapazão Sensibilidade térmica fibras finas chumaço algodão Sensibilidade tátil fibras finas pino, palito Sensibilidade dolorosa

85. Avaliação com monofilamento

86. Sensibilidade dolorosa

87. Sensibilidade tátil

88. Sensibilidade vibratória

89. Screening do pé em risco Pé neuropático hipotrofia mm. dorsais proeminência metatarsos vasodilatação dorsal dedos em martelo / em garra calosidades pele seca, fissuras, rachaduras pé quente, rosáceo alt. articulares

90. Neuropatia por DM

91. Neuropatia diabética

92. Tratamento Controle metabólico Mudança no estilo de vida Exclusão de outras causas Abordagem com fisioterapia Medicação *Boa interação c/ paciente

93. Tratamento Polineuropatia Analgésico simples Paracetamol,aspirina e AINE Anti-depressivos tricíclicos Amitriptilina,imipramina,nortriptilina Bloqueio na recaptação sináptica de norepinefrina e efeito modulador nos receptores nociceptivos das fibras C

94. Tratamento-polineuropatia Anticonvulsivantes *Carbamazepina:2 linha *Gabapentina -agente neurotransmissor do GABA *Topiramato -inibe canais sensíveis ao Na

95. Tratamento Opióides *Curto período,quadros resistentes e de intensidade dolorosa *Tramadol

96. Tratamento Disfunções autonômicas Gastroparesia *Metoclopramida *Domperidona *Eritromicina:agonista da motilina

97. Tratamento Disfunções autonômicas Gastroparesia *Metoclopramida *Domperidona *Eritromicina:agonista da motilina

98. Tratamento Cardiovasculopatia-hipotensão postural Aumento da ingestão de sal Meias de compressão Elevação da cabeçeira Fludrocortisona:100-400 mcg/d Propranolol,clonidina:status adrenérgico

99. Tratamento Drogas em experimentação Inibidores da aldose redutase:inibem acúmulo de sorbitol e frutose *Ponalrestat,tolrestat,zenarestat *melhora de disfunção autonômica e periférica Aminoguanidina:inibidor das AGEs;elevada toxicidade Ácido gamalinolênico:Constituinte da membrana neuronal e substrato de prostaglandinas Fator de crescimento neural

100. Bibliografia Endocrinologia Clínica-Lúcio Vilar-3 edição Williams Textbook of endocrinology-tenth edition Arquivos Brasileiros Endocrinologia Metab vol.47 no.6 São Paulo Dec. 2003 www.medscape.com www.google-imagens.com.br Diabetes Care-março/2005