1) O documento discute a resistência bacteriana aos carbapenêmicos, especialmente as carbapenemases, e as abordagens para o tratamento de infecções causadas por bactérias produtoras dessas enzimas. 2) É enfatizada a importância da terapia combinada contendo altas doses de carbapenêmicos ou polimixina para o tratamento destas infecções. 3) As medidas de controle de infecção também são cruciais para conter a disseminação destes microrganismos resistentes.

1. Resistência bacteriana
aos
Carbapenêmicos
Sidnei Rodrigues de Faria
R2- Infecto HEM.
Março- 2014.

2. ATB
• Surviving sepsis: Início na 1ª hora da suspeita
de Sepse;
• Dose de Ataque
• Terapia combinada: Menos resistência;
• EI: Nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, Colite
por Clostridiun difficile.
• Resistência Bacteriana: Processo natural das
espécies bacterianas X pressão seletiva.

3. Infecções causadas por produtores de
carbapenemases
• Pneumonia nosocomial
• ITU
• Sítio cirúrgico
• Feridas infectadas
• Peritonite
• Endocardite
• Bacteriemia associada a cateteres

4. Mecanismo de resistência aos ß-
lactâmicos
• A. Produção de ß–lactamases: meio mais comum
de resisitências dessas bactérias ;
• Carbapenemases: Mecanismo emergente.
B. Modificações estruturais das proteínas
ligadoras de penicilina (PLP) codificadas pelo
gene mecA;
C. Diminuição da permeabilidade bacteriana ao
antimicrobiano através de mutações e
modificações nas porinas.

5. Carbapenêmicos
• ß-lactâmicos de amplo espectro
• Efeito: bactericida;
• Origem: semi-sintética,
• Imipenem, meropenem, ertapenem,
doripenem;
• Outros: tomopenem, panipenem, biapenem
• Terapia de escolha para infecções hospitalares
por enterobactérias.
• Estáveis frente às Betalactamases ( Esbl e AmpC)

6. Farmacodinâmica/Farmacocinética

9. Fatores de risco: colonização
• Internação em UTI
• Doença grave
• Exposição prévia a diferentes classes de ATBs:
Carbapenêmicos, fluorquinolonas, Cefalosporinas
e Glicopeptideos.
299 pctes em UTI: 7% colonizados à admissão
27% colonizados durante a
internação.
Entre os colonizados 47% desenvolveram infecção

10. Mucosite em pós TMO
Herpes Zoster em
pós Tx renal tardio

11. Carbapenemases
Enzimas que hidrolizam o anel B-lactâmico dos
Carbapenêmicos e demais B-lactâmicos.
KPC foi a primeira encontrada em isolados de
Klebsiella pneumoniae EUA.
Outros microrganismos: Pseudomonas, Acineto
Serratia spp., Enterobacter spp., Escherichia
coli, Salmonella enterica e Proteus mirabilis;
Citrobacter, Providencia spp., Morganella
morgani, Hafnia alvei entre outros.

12. Carbapenemases
• KPC: Enzima plasmidio mediada.
• Metalobetalactamases
IMP, VIM e
NDM: Subcontinente indiano.
• Oxa-carbapenemases: Oxa 48.

13. KPC
• 1: CA: K. pneumoniae;
• 2: k. pneumoniae, Salmonella entérica, K.
Oxytoca, Enterobacter e P. Aeruginosa
• 3: K. pneumoniae. E. cloacae
• 4: Não foram reportadas Bacterias associadas
a essa enzima.

14. Diagnóstico
• Focalização isolelétrica, disco de difusão, E-Test
• Teste de Hodge modificado ( CSLI 2009):
Isolados de enterobacterias resistentes a
Cefalosporinas de amplo espectro e MIC
>2Ug/mL para Imipenem.
Encontra a existência de Carbapenemase mas não
a identifica
• PCR ( gene Bla KPC) Padrão ouro.

15. Teste de Hodge modificado

17. • Enfatizar a importância da higienização das
mãos para todos os profissionais de saúde,
visitantes e acompanhantes ;
• Disponibilizar continuamente insumos para a
corretahigienização das mãos, conforme a
RDC n° 42/2010;
• Disponibilizar continuamente Equipamento
de Proteção Individual (luvas e aventais)
para o manejo do paciente e suas
secreções;

18. • Disponibilizar equipamentos e utensílios para
o uso individual do paciente (estetoscópio,
esfignomanômetro, termômetro, talheres,
copos e outros);
• Estabelecer uma área de isolamento do
paciente;
• correta paramentação para lidar com o
ambiente em torno do paciente, colonizado ou
infectado (ANVISA, 2010);

19. • Avaliar a necessidade de implantar coleta de
culturas de vigilância, de acordo com o perfil
epidemiológico da instituição;
• Considerar a adoção de política de
descolonização para pacientes portadores de
enterobactérias produtoras de
carbapenemases.
• Enfatizar as medidas gerais de prevenção de
IRAS no manuseio de dispositivos invasivos.

20. • Fortalecer a política institucional de uso racional de
antimicrobianos:
1- Restrição ao uso de certas classes de antimicrobianos
potencialmente associadas à maior risco seleção de
resistência, como as fluroquinolonas, as cefalosporinas de
terceira geração e os carbapenêmicos.
2- Estreitamento de espectro do tratamento antimicrobiano
quando da posse dos resultados de antibiogramas;
3- Observação do conceito de “prazo mínimo eficaz” para
definição de tempo de tratamento das síndromes infecciosas;

21. 4- Promoção de uso “heterogêneo” de diferentes
classes de antimicrobianos, evitando prescrições
excessivamente “monótonas” dos mesmos
agentes;
5- Promoção de prescrições de posologias mais
recentes, baseadas em conceitos de PK/PD e
enfatizando a importância das doses de ataque de
antimicrobianos hidrofílicos (p.ex: b-lactâmicos,
glicopeptídeos, aminoglicosídeos e polimixinas) em
pacientes criticamente enfermos.

23. Pacientes com Infecção por produtor
de Carbapenemases
507 pctes tratados por mais de 48h:
416: Especificava o tipo de tratamento
206: Monoterapia com agente in vitro ativo
216: Terapia combinada com agentes ativos in vitro
65 tinham Carbapenêmicos no esquema

24. • Mortalidade:
Monoterapia: 49,1%
Terapia combinada: 18,3%
A menor mortalidade foi observada entre os que
receberam terapia combinada com
Carbapenêmico.
Pacientes com Infecção por produtor
de Carbapenemases

25. Tumbarello e col.
125 pctes Infecção corrente sanguínea por
produtores de carbapenemases
• Mortalidade geral em 30 dias: 42%
• Monoterapia: 54%
• Terapia Combinada: 34%
Combinação Meropenem
Tigeciclina Menor Risco de morte
Polimixina

26. Tratamento
• Detectar: MDR;
• Cumprir com medidas de Isolamento e controle;
• Terapia combinada:
Evitar monoterapia.
Dose de Ataque e dose dobrada;
Tratamento guiado antibiograma e MIC

27. Dose de ataque

28. Terapia combinada:
• Carbapenêmico em altas doses
Polimixina B ou E
Considerar associar: Tigeciclina, Gentamicina,
Fosfomicina ou Rifampicina;
Direcionar o Tratamento pelo MIC;

29. Carbapenêmicos

30. Carbapenêmicos
• Essenciais no tratamento de infecções
associadas aos serviços de saúde;
• Distribuição corporal: ampla incluindo pâncreas,
ossos, articulações, SNC, feto
• RESISTÊNCIA DAS CARBAPENEMASES:
<4MG/L: BAIXA
8-16MG/L: MODERADA Dose dobrada e infusão continua
> 16MG/L : ALTA.

31. Farmacodinâmica/Farmacocinética
Meia-vida: 1h (IMP, MER, DOR), 4h (ERT);

32. Níveis séricos de Meropenem. comparativo dose em bolus e
infusão continua em pacientes com sepse sem disfunção renal
PLASMA TECIDO CELULAR SUBCUTÂNEO

33. meropenem regimens over a range
of hypothetical pathogen MICs. High-dose extended or continuous-infusion meropenem
regimens had high probability pharmacokinetic:pharmacodynamic target attainment up
to an MIC of 8–16 mg/l.
CARBAPENÊMICOS:
Tempo de infusão: no mínimo 1h. O prolongamento para 3-4h é desejável
ou contínua se possível;

34. Polimixina: 1950’s.
• É dose dependente;
• Contraindicada em monoterapia: Resistência.
• Deve ser dada em altas doses
• Nefrotoxicidade reversível:
Necessita mais estudos

35. Altas doses!!!!!!!!!!

37. Conclusões
• A resistência a Carbapenêmicos teve grande aumento nos
últimos anos pela aquisição pela K. pneumoniae e outras
enterobacterias de genes codificando Carbapenemases.
• A disseminação dessas enzimas se dão no contexto do uso de
ATB de amplo espectro, maior sobrevida de pacientes graves,
imunocomprometidos e pelo não cumprimento de medidas
de isolamento de contato e higiene por parte de profissionais
de saúde;
• As medidas de controle são tão importantes quanto a
terapêutica medicamentosa;
• O tratamento baseia-se em terapia combinada contendo
Carbapenêmico no esquema base associado a Polimixina ou
Tigeciclina ou amioglisideos;

38. “ Desmaterializando a matéria
Com a arte pulsando na artéria
Boto fogo no gelo da Sibéria
Faço até cair neve em Teresina
Com o clarão do raio da silibrina
Desintegro o poder da bactéria”.
Bienal

39. bibliografia
• http://biomedicinaemacao-unip.blogspot.com.br/2013/06/teste-de-hodge-verificacao-
de-bacterias.html ( Acessado em 16032014).
• J. Monteiro, S.S. Andrade, T.T. Rocchetti, A.C.Gales e A.C.C. Pignatari. Os testes de
triagem e confirmatório para detecção de carbapenemases são úteis para isolados de
Klebsiella
• pneumoniae em amostras brasileiras
• Monalize Vieira de Oliveira e Alessandra Marques Cardoso. A Importância da Detecção
de Enterobactérias Produtoras de Carbapenemases pelo Teste de Hodge Modificado.
Revista Newslab, Ed 113, 2012.
• http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/ea4d4c004f4ec3b98925d9d785749fbd/
Microsoft+Word+-
+NOTA+T%C3%89CNICA+ENTEROBACTERIAS+17+04+2013(1).pdf?MOD=AJPERES
Acessado em 15/03/2014.
• http://www.medscape.com/viewarticle/814975 Combination Therapy for Carbapenem-
resistant Gram-negative Bacteria Alexandre P Zavascki, Jurgen B Bulitta, Cornelia B
Landersdorfer DisclosuresExpert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(12):1333-1353. Acesso
17/03/2014.
• http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=6222&Ite
mid=2291 Acessado em 16/03/2014.
• http://www.medscape.com/viewarticle/814975_14