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Antitrombóticos
Denis Rangel
Monitor de Farmacologia
Niterói, RJ – Janeiro de 2017
Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança

Introdução
Classes de Drogas a serem discutidas:
-Antiagregantes Plaquetários;
-Anticoagulantes Parenterais;
-Anticoagulantes orais;
-Novos anticoagulantes orais.
Denis Rangel – Antitrombóticos

Introdução: Hemostasias primária e
secundária
-Lesão vascular -> Exposição de proteínas da camada
subendotelial -> Formação de tromboxano A2, síntese de
substâncias vasoconstritoras e fator de von Willebrand ->
Ativação plaquetária -> Secreção de grânulos plaquetários
contendo ADP e 5HT -> Agregação plaquetária

-Hemostasia Primária -> Envolve 3 eventos fundamentais:
Ativação plaquetária, Liberação dos grânulos e Agregação
plaquetária
-Hemostasia Secundária -> Envolve os fatores de coagulação
e fibrinólise
secundária

-Trombos Brancos x Trombos vermelhos;
-Os antiagregantes plaquetária têm grande eficácia na
prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicos
arteriais (ex.: SCA) -> Hemostasia primária
-Os anticoagulantes orais e parenterais têm grande eficácia
na prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicos
venosos – Hemostasia secundária
secundária

Antiplaquetários
Denis Rangel

Introdução
-Os antiplaquetários podem agir sobre 3 pontos da
Hemostasia primária:
1) Inibição da síntese de prostaglandinas através de COX-1
(AAS)

2) Inibição da Agregação plaquetária induzida pelo ADP
(Clopidogrel e Ticlodipina);
3) Inibição da Agregação e adesão plaquetária pelos
inibidores dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa
(Abiciximabe; Tirofibana e Eptifibatida)
Introdução

Ácido Acetilsalicílico
ATENÇÃO: AAS é inibidor irreversível da COX-1;
Em doses mais altas é um AINE

Clopidogrel

Prasugrel
-Droga semelhante ao clopidogrel;
-Disponível em comprimidos de 5mg e 10mg;
-Utilizada na SCA com ataque de 60mg + manutenção e 10mg
(<75 anos) e 5mg (>75 anos)

Ticlopidina

-Ampla metabolização hepática;
-Excreção renal e pelas fezes;
-1/2 vida de 7-10 dias (Como todos os agregantes
plaquetários!)
ATENÇÃO COM OS EFEITOS ADVERSOS:
-Náuseas, dispepsia e diarreia (20%);
-Hemorragia (5%);
-Leucopenia (1%);
-Neutropenia, agranulocitose e PTT
Monitorize o hemograma do paciente, principalmente
nos primeiros 3 meses!
Ticlopidina

Clopidogrel e Ticlopidina
*Doses (discutir sobre AVEi e SCA)

Custo

-Usados, fundamentalmente, na SCA -> No IAMST nos
submetidos a trombólise ou angioplastia / Tripla
antiagregação -> Com tirofiban ou epitifatide;
-Os receptores da glicoproteína IIB/IIIA favorecem a adesão
(ao endotélio subjacente) e agregação plaquetárias (pontes
entre as plaquetas através de fibrina);
-Todos são parenterais.
*Abciximabe -> Anticorpo monoclonal dirigido contra o
receptor da glicoproteína IIB/IIIA
*Tirofiban e Epitifibatide -> Competem com o fibrinogênio
pela ligação à glicoproteína IIB/IIIA
Inibidores da Glicoproteína IIB/IIIA

Anticoagulantes
parenterais
Denis Rangel

Introdução: Hemostasia Secundária
*Via extrínseca: Inicia-se
com o tecido traumatizado
-> Liberação do fator
tissular
-> Formação do ativador
de Protrombina;
*Via intrínseca: Inicia-se
com a exposição do
colágeno subendotelial
-> Ativação do fator XII (de
Hageman
-Formação do Ativador de
Protrombina

Introdução: Hemostasia Secundária
* Os fatores tissulares e o
fator VII são exclusivos da
via extrínseca;
* Os fatores VIII, IX, XI e XII
são exclusivos da via
intrínseca;
*Os fatores IV (Ca++), V, X, I
(fibrinogênio) e II
(protrombina) são comuns
às duas vias;
*Antitrombina III e proteínas S e
C são anticoagulantes naturais.

Introdução: Quem são as Heparinas?

Mecanismo de Ação
Tanto a HNF quanto a HBPM possuem o mesmo mecanismo de ação...
ATENÇÃO!!! Atuam na via intrínseca.

Farmacocinética da Heparina não
fracionada (HNF)
A farmacocinética da HBPM é semelhante à da HNF... Mas, ATENÇÃO:
HBPM se administra por via SC!

Vantagens da HBPM em relação à HNF

-A meia-vida maior da HBPM (intervalos de 12h);
-A meia-vida da HNF é menor (intervalos de 6h);
-A HNF é neutralizada com mais eficácia do que a HBPM com
o sulfato de protamina.
LOGO: Nos pacientes, hemodinamicamente, mais instáveis e
com maior risco de sangramento -> UTILIZAR HNF
Quando se utilizar HNF ao invés de HBPM?
A protamina forma
complexos irreversíveis
com a heparina ->
Inativando-a

- Indicações de monitorização dos níveis de HBPM:
*Disfunção renal (o uso de HBPM está bem documentado nos
pacientes entre 40-120kg e com ClCr> 30mL/min; nos
pacientes com ClCr < 30 -> monitorar);
*Obesidade mórbida (Peso > 120kg);
*Baixo peso (Peso < 40kg);
*Gestantes
Quando monitorar os níveis de HBPM?

- Monitorar a atividade anti-Xa
Como monitorar os níveis de HBPM?
As HBPM promovem maior inibição do fator
Xa do que do fator IIa...
As HNF promovem inibição equiparável dos
fatores Xa e IIa
ATENÇÃO!!!
Para monitorar HNF -> VERIFIQUE O PTT
Para monitorar HBPM -> VERIFIQUE O ANTI - Xa ATIVIDADE

- Atente para sangramentos nos idosos e DRC;
- Heparinas são de origem animal -> Hipersensibilidade;
- Forte associação com osteoporose -> Atenção para o uso
prolongado / Efeito mineralocorticoide;
- GRANDE ATENÇÃO PARA A TROMBOCITOPENIA!!!
Segurança

TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA (HIT) ou
SÍNDROME DO TROMBO BRANCO
-Mecanismo imunomediado -> Acs contra o complexo
Heparina – Fator IV plaquetário (presente na superfície
externa das plaquetas);
-Há intensa agregação e destruição plaquetárias;
-Ocorre lesão das células endoteliais e ativação da cascata de
coagulação
CONSEQUÊNCIA: EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS E
ARTERIAIS!
Segurança e Efeitos Adversos

-Monitore as plaquetas do paciente em uso de heparinas ->
Plaquetopenia por volta do 5º dia é o grande sinal;
-Suspenda heparina se < 100.000 ou queda > 50% do valor
basal;
-Pode-se utilizar outros anticoagulantes ou Compressão
pneumática dos MMII (se profilaxia de TVP);
-Após desenvolvimento de HIT, está contraindicado qualquer
tipo de heparina (HNF e HBPM);
O QUE FAZER APÓS HIT?

-Quando contraindicar o uso de heparinas?
-TIH;
-Hipersensibilidade ao fármaco;
-Sangramento ativo;
-Hemofilia;
-Trombocitopenia significativa (<100.000);
-Situações com grande risco de sangramento (ex.: crise
hipertensiva)
E se houver deficiência de antitrombina III? -> Resistência às
heparinas...

-Uso em Gestantes
Segurança estabelecida no 2º trimestre de gestação;
Avaliar Risco x Benefício nos 1º e 3º trimestres -> Não está
bem estabelecido na literatura;
Não foi verificado efeito teratogênico;
É o grande anticoagulante a se usar na gestante.

-TVP/TEP
*Enoxaparina: 1mg/kg 12/12h (Se ClCr < 30, fazer 1mg/kg
24/24h)
*HNF: Bolus de 80UI/kg + manutenção de 18UI/kg/h (245mL
de SG5% + 5mL de Heparina 5000UI/mL -> Manter PTT 1,5-
2,5x o valor normal em segundos
-Profilaxia de TVP/TEP
*Enoxaparina 40mg 24/24h se ClCr > 30 (Se ClCr < 30 -> Fazer
20mg 24/24h
*HNF 5000 UI 8/8h
Usos clínicos e Doses

-IAMSST
*< 75 ANOS -> 200mg de AAS + 300mg de Clopidogrel +
Enoxaparina SC 1mg/kg 12/12 (Além da manutenção de
100mg de AAS e 75mg de Clopidogrel 1x/dia)
*> 75 anos -> 200mg de AAS + 75mg de Clopidogrel +
Enoxaparina 0,75mg/kg 12/12
-IAMST
*Mesmos esquemas que o IAMSST, exceto por bolus IV de
30mg de Enoxaparina para os pacientes < 75 anos +
manutenção de 1mg/kg
Usos clínicos e Doses

-Droga sintética derivada das heparinas;
-Interagem com a antitrombina III, inativando o fator Xa;
-Eficácia semelhante às heparinas no TEP;
-Funcionam como alternativa na presença de HIT;
-Seu uso é SC e também não é necessária monitorização de
PTT (assim como na HBPM);
-Deve-se atentar para os DRC -> Excreção renal;
-Não há antídoto contra a droga.
Fondaparinux

Anticoagulantes
Orais : Warfarin
Denis Rangel

Introdução: História

Mecanismo de Ação

Farmacocinética
-O início de ação do warfarin depende da ½ vida dos fatores
de coagulação que a droga inibe: 6, 24, 40 e 60h,
respectivamente, para VII, IX, X e II;
-O início de ação ocorre em cerca de 24h, mas o pico de
atividade em 72-96h;
-A ½ vida das proteínas S e C é curta... CUIDADO!!!
Sempre manter heparina com uso concomitante de warfarin
por pelo menos 5 dias. O uso isolado pode levar a fenômenos
tromboembólicos venosos...

Farmacocinética
-Absorção intestinal -> uso exclusivo por VO;
-Ampla ligação às proteínas plasmáticas (95-99%);
-Metabolização hepática ampla (Cp450);
-Excreções renal e biliar dos metabólitos.
CUIDADO!!!
WARFARIN TÊM MUITAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS...
E É UM FÁRMACO CUJO PRINCIPAL EFEITO ADVERSO É O
SANGRAMENTO!

Farmacocinética

Interações Medicamentosas

-Atravessa a placenta e pode causar distúrbios hemorrágicos
no feto -> warfarin é reconhecidamente teratogênico... Não
deve ser utilizado na gestação;

-Necrose cutânea induzida por warfarin:
*Tende a ocorrer nos primeiros 5 dias de tratamento (antes da
otimização);
*Os mais susceptíveis são os heterozigotos para proteína S
(paciente já com predisposição para eventos trombóticos).
MAS, ATENÇÃO!
O PRINCIPAL EFEITO
ADVERSO SÃO OS
SANGRAMENTOS!!!
Fatores de risco para sangramento
com wafarin:

Segurança e Efeitos Adversos -
Contraindicações

Usos clínicos, controle analítico e doses
Iniciamos warfarin quando necessitamos de anticoagulação
a longo prazo...

-A posologia de warfarin deve ser individualizada...
-Geralmente, iniciamos com doses de 2,5-5mg/dia;
-Pacientes obesos podem necessitar de doses maiores;
-Pacientes desnutridos de doses menores... Tendência de
deficiência de vitamina K;
-O ajuste deve ser feito com o INR -> AVALIA A VIA
EXTRÍNSECA!!!

-INR entre 2-3;
-O uso deve ser concomitante com heparinas por 4-5 dias;
-Após 2 medições de INR entre 2-3 -> pode-se suspender a
heparina.
QUAL A FAIXA TERAPÊUTICA BUSCAMOS ALCANÇAR?

E SE O INR ESTIVER FORA DA FAIXA TERAPÊUTICA?

Coagulômetros portáteis

Novos anticoagulantes
orais
Denis Rangel

Introdução: Por que novos
anticoagulantes orais?
-Warfarin é uma droga de difícil manejo (início de ação tardio;
monitorização do INR);
-A HBPM é parenteral (via SC);
-Os novos anticoagulantes orais entraram no contexto de
alternativas às drogas até então existentes...
-Drogas aprovadas pela ANVISA, no Brasil: Apixabana
(Eliquis®); Dabigatrana (Pradaxa®) e Rivaroxabana (Xarelto®)

-São drogas de início de ação rápido;
-Sem necessidade de monitorização laboratorial;
-Sem interações alimentares;
-Antídotos para situações de sangramento não apresentam
ainda bem estabelecidas na literatura;
-O ajuste de dose em hepatopatas e/ou DRC é necessário com
algumas drogas.

-Há pouco tempo, eram drogas de uso restrito para prevenção
de TVP/TEP em cirurgias ortopédicas;
-Seus usos clínicos se expandiram nos últimos anos... Hoje,
uso mais amplo;
-Em lactantes, gestantes e < 18 anos, a literatura ainda não
demonstrou segurança para se indicar o uso.

Mecanismo de Ação
São drogas que promovem inibição direta aos fatores de
coagulação;
Atente que as heparinas agem de forma indireta e o warfarin
age inibindo múltiplos fatores...
Xa
Rivaroxabana e Apixabana
inibem o Fator Xa;
Dabigatrana inibe o fator IIa

Apixabana
Perceba que seu uso em pacientes com próteses valvares não
é bem estabelecido...

Apixabana
Não é necessário ajuste de dose nos pacientes com DRC leve a
moderada...
Com ClCr < 15 -> experiência não bem estabelecida na
literatura;
Apixabana não é recomendada em paciente com insuficiência
hepática grave, risco de sangramento ou com doença
hepatobiliar ativa.

Apixabana
Apresentação em comprimidos e 2,5 e 5mg;
Uso: 2,5-5mg 12/12h
Não usar em < 18 anos, gestantes e lactantes.

Dabigatrana

Dabigatrana
Grande atenção com o ClCr do paciente!
Atenção com os DRC...

Dabigatrana

Dabigatrana
Grande atenção com o ClCr do paciente!
Atenção com os DRC...
Apresentação em comprimidos de 75, 110 e 150mg.

Rivaroxabana

Rivaroxabana
Atenção com os pacientes com DRC e hepatopatas... Mesmas
observações de Apixabana (ambos inibidores de Xa)

Rivaroxabana

Rivaroxabana
Disponível em comprimidos de 10mg

Sangramento com antitrombóticos: Como
proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE ANTIPLAQUETÁRIOS: O
QUE FAZER?

proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE HEPARINAS: O QUE FAZER?
-Para HNF: 1mg de protamina para cada 100UI de heparina
administrada. A ½ vida da HNF é de 60-90 min (o intervalo de
administração é de 6/6h);
-Para HBPM: Plasma fresco congelado (20-30mL/kg) + 1mg de
protamina para cada 100 unidades anti-Xa (cada 1mg de
enoxaparina tem 100 unidade anti-Xa); uma segunda dose de
0,5mg de protamina para cada 100 unidades anti-Xa pode ser
feita, caso o sangramento continue
Medicina Intensiva, USP, 2ª edição

proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE WARFARIN: O QUE FAZER?
http://www.emergenciasclinicashcfmusp.com.br/condutas-do-departamento-de-emergencia
/conduta-no-sangramento-por-uso-de-anticoagulantes/

proceder?
SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DOS NOVOS
ANTICOAGULANTES ORAIS: O QUE FAZER?
Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Charles V. Pollack, Jr., M.D. et al. – New England Journal of Medicine – August 2015 –
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1502000
-Idarucizumab foi a primeira droga a ser aprovada pelo FDA
(Praxbind) para reversão dos efeitos anticoagulantes de
dabigatrana (Pradaxa) - 2015;
-Idarucizumab é um anticorpo monoclonal, que se liga
diretamente a dabigatrana, impedindo seu efeito.

Bibliografia
-1. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas
da Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill;
2. Katzung, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio de
Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010;
3. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson,
G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.

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