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Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR
1
Universidade Federal do Paraná
Setor de Ciências da Saúde
Curso de Farmácia
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica
HIPNOANALGÉSICOS
Introdução
Conceito: São depressores seletivos do SNC, empregados para aliviar a dor sem causar a perda
da consciência.
Elevam o limiar de percepção da dor.
Também chamados de analgésicos narcóticos ou opióides.
- Os antiinflamatórios não esteroidais (AINE) têm ação analgésica, são úteis nas dores de
fracas a moderadas.
- Todos os depressores do SNC (álcool, barbitúricos e antipsicóticos) causam alguma
diminuição da sensação de dor.
- Dores severas ou agudas geralmente são tratadas mais efetivamente com os
hipnoanalgésicos ou agentes opióides (ou analgésicos narcóticos → historicamente). O termo
narcótico é utilizado para substâncias que provocam sono ou perda de consciência; os
analgésicos opióides causam analgesia sem perda da consciência; termo narcótico em
desuso.
- O suco ou goma das cápsulas de semente imaturas da papoula (Papaver somniferum) é um
dos mais antigos medicamentos (ópio). Os escritos de Theophrastus, cerca de 200 A.C.,
descreveram seu uso na medicina; entretanto há evidências de que ele tenha sido usado na
cultura sumeriana a ~ 3500 A.C.
- Surtüner (farmacêutico) isolou um alcalóide do ópio em 1803 → morfina (nome do deus grego
dos sonhos). Posteriormente foram isoladas a codeína, tebaína e papaverina.
- Modificações estruturais da morfina: etilmorfina (introduzida na medicina em 1898),
diacetilmorfina (heroína; 1o
pró-fármaco sintético, obtida em 1874 e introduzida como
analgésico, antidiarréico e antitussígeno em 1898).
- Atualmente o termo analgésico opióide abrange:
1) alcalóides do ópio;
2) derivados sintéticos correlacionados;
3) peptídeos naturais ou sintéticos com efeito farmacológico semelhante ao da morfina.
- As proteínas localizadas nos neurônios nas quais se ligam os agentes opióides para iniciar
uma resposta biológica são chamadas receptores opióides.
- Peptídeos opióides endógenos:
β-endorfina
met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)
dinorfina
α-neoendorfina
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2
• São sintetizados no núcleo, na forma de proteínas pró-opióides, transportadas até os
terminais das células nervosas e hidrolizadas por proteases, antes da liberação pelos
neurônios.
- Receptores opióides: µ (mi), κ (capa) e δ (delta)
- Hipnoanalgésicos: efeitos adversos
• Depressão respiratória
• Constipação
• Vômitos, náuseas
• Distúrbios cardiovasculares
• Tonturas, obnubilação
• Alterações de humor
• Tolerância
• Dependência física e psíquica
• Síndrome de abstinência
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3
AGONISTAS DOS HIPNOANALGÉSICOS
Estrutura geral:
N
X
R
Ar
R'
X = C ou N
a) Um átomo de C quaternário.
b) Um anel fenílico (ou isóstero) ligado a este átomo de C.
c) Um grupo amino terciário separado do anel fenílico por dois
átomos de C saturados (N terciário: parte do anel de 6 membros).
d) Uma hidroxila fenólica em posição meta relativamente à ligação
do C quaternário (Ar).
Geralmente, a estrutura mínima é chamada de sistema N-metil-γ-fenilpiperidínico:
N CH3
Mecanismo de ação: - Atuam por complexação com os receptores µ, κ e δ (efeito agonista).
- Receptor da etorfina e derivados: Sítio de interação adicional com o receptor
(porção lipofílica A).
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4
Metabolismo: N-desalquilação e conjugação com o grupo OH fenólico.
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5
1 MORFINA E DERIVADOS
- Morfina: protótipo [5 anéis fundidos, 5 centros quirais (5R, 6S, 9R, 13S e 14R), (l) ou (-) →
levógiro]
- 5 a 10% do ópio
O
N
HO OH
Morfina
1
2
3 4 5 6
7
8
910
14
15
16
17
A
B
C
E
R.E.A.:
Substituição Atividade analgésica
3-OH por 3-H Diminui 10 X
6-OH por 6-ceto (=O) Diminui a atividade (com 7,8-di-hidro →
aumenta a atividade)
6-OH por 6-H Aumenta
7,8-di-hidro Aumenta
14β-OH Aumenta
3-OH por 3-OCH3 Diminui (aumenta a ação antitussígena)
3-COCH3 (éster) Diminui
6-COCH3 (éster) Aumenta (aumenta ação estimulante do SNC e
toxicidade)
NCH3 por NCH2CH2Ph Aumenta 10 X
NCH3 por NCH2CH=CH2 Torna-se antagonista µ
Quebra da ponte etérea (anel E) Diminui
Heroína
O
N
CH3COO OCOCH3
Etilmorfina
O
N
CH3CH2O OH
Codeína
O
N
CH3O OH
Codeína: Antitussígeno (0,5% do ópio).
Etilmorfina: Atividade analgésica e antitussígena.
Heroína: Diacetilmorfina, atividade analgésica superior à da morfina. Provoca dependência.
2 DERIVADOS DA ORIPAVINA
Etorfina
O
N
HO OCH3
OH
Oripavina
O
N
HO OCH3
O
N
HO OCH3
OH
Buprenorfina
Oripavina: Não é usada.
Etorfina: - 6000 X mais potente que morfina (mais lipossolúvel e maior afinidade pelo receptor).
- Usada na captura de animais selvagens de grande porte.
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6
Buprenorfina: - Mais potente, atua por mais tempo como analgésico (comparada com a morfina).
- Menor tendência a criar dependência.
- Menor depressão respiratória que morfina.
- Agonista (20-50 x a atividade da morfina, nos receptores κ e µ) e antagonista (nos
receptores δ)
Estratégias para obtenção de novas famílias de analgésicos opióides: simplificação molecular:
B, C,
D, E
B, C, EC, E
E
Fenilpropilaminas
FenilpiperidinasBenzomorfanos
Morfinanos
N
NN
N
E
C
B
A
Derivados da morfina
O
N
3 DERIVADOS DO MORFINANO
Levorfanol
N
HO
N
HO
HO
Butorfanol
- Somente os isômeros levógiros apresentam atividade hipnoanalgésica.
- Levorfanol: (-)-levorfanol: 6 X mais ativo que a morfina.
(+)-levorfanol: Atividade antitussígena (não é empregado na medicina).
- Butorfanol: Agonista (5 X a atividade da morfina no receptor κ) e antagonista (1/6 da atividade da
naloxona nos receptores µ)
4 BENZOMORFANOS (2,6-METANO-3-BENZAZOCINAS)
Fenazocina Pentazocina
N
HO
N
HO
- Isômero ativo: levógiro.
- Fenazocina: Mais potente que a morfina; mesmos efeitos colaterais.
- Pentazocina: Agonista (1/6 a atividade da morfina no receptor κ) e antagonista (1/30 da
atividade da naloxona nos receptores µ)
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7
5 FENILPIPERIDINAS E RELACIONADOS
Petidina Fentanila
N
O
O
N
N
O
- Petidina (meperidina): analgésico, espasmolítico, anestésico geral, anti-histamínico suave
(1/10 da atividade da morfina)
- Fentanila: - 80 X mais ativo que morfina
- Efeito menos duradouro.
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Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR
8
6 FENILPROPILAMINAS (DIFENILPROPILAMINAS)
Metadona
N
O
Dextropropoxifeno
N
O Oδ+
δ−
δ+
δ−
- Não apresentam o sistema N-metil-γ-fenilpiperidínico, mas em solução e no meio interno
formam parcialmente tal anel, graças à atração dipolo-dipolo que se estabelece entre o N
básico e o grupo C=O, presumindo-se que nesta conformação rígida eles interagem com o
receptor.
- Metadona: - Mesma atividade da morfina, porém mais tóxica.
- Usada como analgésico e no tratamento de viciados (evita ou alivia a síndrome
de abstinência).
- Dextropropoxifeno: Atividade analgésica agonista (1/12 da atividade da morfina), indicações
terapêuticas limitadas.
- Levopropoxifeno: Antitussígeno.
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Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR
9
7 FENOTIAZINAS
δ+
Levomepromazina
N
N
S
Levomepromazina: - Agente antipsicótico
- Metade da potência da morfina.
- Não produz dependência física ou psíquica.
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10
ANTAGONISTAS DOS HIPNOANALGÉSICOS
Conceito: São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada
pela administração dos analgésicos narcóticos.
Mecanismo de ação: Agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos narcóticos.
Estrutura: Diferem na porção ligada ao grupo amínico (piperidínico). Presença dos grupos alila,
ciclopropilmetila, isobutila ou propargila.
CH2 CH CH2 CH2 CH2 C CHC(CH3)3
alila ciclopropilmetila isobutila propargila
Nalorfina
O
N
HO OH O
N
HO O
HO
Naloxona
N
HO
Ciclorfano Ciclazocina
N
HO
Bibliografia
WILLETTE, R. E. Analgesic agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and
Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th
ed. Philadelphia:
Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 22, p. 711.
FRIES, D. S. Analgesics. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th
ed. Media:
Williams e Wilkins, 1995. Cap. 14, p. 247.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 1988. Cap. 7, p. 159.

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Hipnoanalgesicos artigo 01

  • 1. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 1 Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica HIPNOANALGÉSICOS Introdução Conceito: São depressores seletivos do SNC, empregados para aliviar a dor sem causar a perda da consciência. Elevam o limiar de percepção da dor. Também chamados de analgésicos narcóticos ou opióides. - Os antiinflamatórios não esteroidais (AINE) têm ação analgésica, são úteis nas dores de fracas a moderadas. - Todos os depressores do SNC (álcool, barbitúricos e antipsicóticos) causam alguma diminuição da sensação de dor. - Dores severas ou agudas geralmente são tratadas mais efetivamente com os hipnoanalgésicos ou agentes opióides (ou analgésicos narcóticos → historicamente). O termo narcótico é utilizado para substâncias que provocam sono ou perda de consciência; os analgésicos opióides causam analgesia sem perda da consciência; termo narcótico em desuso. - O suco ou goma das cápsulas de semente imaturas da papoula (Papaver somniferum) é um dos mais antigos medicamentos (ópio). Os escritos de Theophrastus, cerca de 200 A.C., descreveram seu uso na medicina; entretanto há evidências de que ele tenha sido usado na cultura sumeriana a ~ 3500 A.C. - Surtüner (farmacêutico) isolou um alcalóide do ópio em 1803 → morfina (nome do deus grego dos sonhos). Posteriormente foram isoladas a codeína, tebaína e papaverina. - Modificações estruturais da morfina: etilmorfina (introduzida na medicina em 1898), diacetilmorfina (heroína; 1o pró-fármaco sintético, obtida em 1874 e introduzida como analgésico, antidiarréico e antitussígeno em 1898). - Atualmente o termo analgésico opióide abrange: 1) alcalóides do ópio; 2) derivados sintéticos correlacionados; 3) peptídeos naturais ou sintéticos com efeito farmacológico semelhante ao da morfina. - As proteínas localizadas nos neurônios nas quais se ligam os agentes opióides para iniciar uma resposta biológica são chamadas receptores opióides. - Peptídeos opióides endógenos: β-endorfina met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) dinorfina α-neoendorfina
  • 2. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 2 • São sintetizados no núcleo, na forma de proteínas pró-opióides, transportadas até os terminais das células nervosas e hidrolizadas por proteases, antes da liberação pelos neurônios. - Receptores opióides: µ (mi), κ (capa) e δ (delta) - Hipnoanalgésicos: efeitos adversos • Depressão respiratória • Constipação • Vômitos, náuseas • Distúrbios cardiovasculares • Tonturas, obnubilação • Alterações de humor • Tolerância • Dependência física e psíquica • Síndrome de abstinência
  • 3. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 3 AGONISTAS DOS HIPNOANALGÉSICOS Estrutura geral: N X R Ar R' X = C ou N a) Um átomo de C quaternário. b) Um anel fenílico (ou isóstero) ligado a este átomo de C. c) Um grupo amino terciário separado do anel fenílico por dois átomos de C saturados (N terciário: parte do anel de 6 membros). d) Uma hidroxila fenólica em posição meta relativamente à ligação do C quaternário (Ar). Geralmente, a estrutura mínima é chamada de sistema N-metil-γ-fenilpiperidínico: N CH3 Mecanismo de ação: - Atuam por complexação com os receptores µ, κ e δ (efeito agonista). - Receptor da etorfina e derivados: Sítio de interação adicional com o receptor (porção lipofílica A).
  • 4. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 4 Metabolismo: N-desalquilação e conjugação com o grupo OH fenólico.
  • 5. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 5 1 MORFINA E DERIVADOS - Morfina: protótipo [5 anéis fundidos, 5 centros quirais (5R, 6S, 9R, 13S e 14R), (l) ou (-) → levógiro] - 5 a 10% do ópio O N HO OH Morfina 1 2 3 4 5 6 7 8 910 14 15 16 17 A B C E R.E.A.: Substituição Atividade analgésica 3-OH por 3-H Diminui 10 X 6-OH por 6-ceto (=O) Diminui a atividade (com 7,8-di-hidro → aumenta a atividade) 6-OH por 6-H Aumenta 7,8-di-hidro Aumenta 14β-OH Aumenta 3-OH por 3-OCH3 Diminui (aumenta a ação antitussígena) 3-COCH3 (éster) Diminui 6-COCH3 (éster) Aumenta (aumenta ação estimulante do SNC e toxicidade) NCH3 por NCH2CH2Ph Aumenta 10 X NCH3 por NCH2CH=CH2 Torna-se antagonista µ Quebra da ponte etérea (anel E) Diminui Heroína O N CH3COO OCOCH3 Etilmorfina O N CH3CH2O OH Codeína O N CH3O OH Codeína: Antitussígeno (0,5% do ópio). Etilmorfina: Atividade analgésica e antitussígena. Heroína: Diacetilmorfina, atividade analgésica superior à da morfina. Provoca dependência. 2 DERIVADOS DA ORIPAVINA Etorfina O N HO OCH3 OH Oripavina O N HO OCH3 O N HO OCH3 OH Buprenorfina Oripavina: Não é usada. Etorfina: - 6000 X mais potente que morfina (mais lipossolúvel e maior afinidade pelo receptor). - Usada na captura de animais selvagens de grande porte.
  • 6. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 6 Buprenorfina: - Mais potente, atua por mais tempo como analgésico (comparada com a morfina). - Menor tendência a criar dependência. - Menor depressão respiratória que morfina. - Agonista (20-50 x a atividade da morfina, nos receptores κ e µ) e antagonista (nos receptores δ) Estratégias para obtenção de novas famílias de analgésicos opióides: simplificação molecular: B, C, D, E B, C, EC, E E Fenilpropilaminas FenilpiperidinasBenzomorfanos Morfinanos N NN N E C B A Derivados da morfina O N 3 DERIVADOS DO MORFINANO Levorfanol N HO N HO HO Butorfanol - Somente os isômeros levógiros apresentam atividade hipnoanalgésica. - Levorfanol: (-)-levorfanol: 6 X mais ativo que a morfina. (+)-levorfanol: Atividade antitussígena (não é empregado na medicina). - Butorfanol: Agonista (5 X a atividade da morfina no receptor κ) e antagonista (1/6 da atividade da naloxona nos receptores µ) 4 BENZOMORFANOS (2,6-METANO-3-BENZAZOCINAS) Fenazocina Pentazocina N HO N HO - Isômero ativo: levógiro. - Fenazocina: Mais potente que a morfina; mesmos efeitos colaterais. - Pentazocina: Agonista (1/6 a atividade da morfina no receptor κ) e antagonista (1/30 da atividade da naloxona nos receptores µ)
  • 7. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 7 5 FENILPIPERIDINAS E RELACIONADOS Petidina Fentanila N O O N N O - Petidina (meperidina): analgésico, espasmolítico, anestésico geral, anti-histamínico suave (1/10 da atividade da morfina) - Fentanila: - 80 X mais ativo que morfina - Efeito menos duradouro.
  • 8. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 8 6 FENILPROPILAMINAS (DIFENILPROPILAMINAS) Metadona N O Dextropropoxifeno N O Oδ+ δ− δ+ δ− - Não apresentam o sistema N-metil-γ-fenilpiperidínico, mas em solução e no meio interno formam parcialmente tal anel, graças à atração dipolo-dipolo que se estabelece entre o N básico e o grupo C=O, presumindo-se que nesta conformação rígida eles interagem com o receptor. - Metadona: - Mesma atividade da morfina, porém mais tóxica. - Usada como analgésico e no tratamento de viciados (evita ou alivia a síndrome de abstinência). - Dextropropoxifeno: Atividade analgésica agonista (1/12 da atividade da morfina), indicações terapêuticas limitadas. - Levopropoxifeno: Antitussígeno.
  • 9. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 9 7 FENOTIAZINAS δ+ Levomepromazina N N S Levomepromazina: - Agente antipsicótico - Metade da potência da morfina. - Não produz dependência física ou psíquica.
  • 10. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 10 ANTAGONISTAS DOS HIPNOANALGÉSICOS Conceito: São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela administração dos analgésicos narcóticos. Mecanismo de ação: Agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos narcóticos. Estrutura: Diferem na porção ligada ao grupo amínico (piperidínico). Presença dos grupos alila, ciclopropilmetila, isobutila ou propargila. CH2 CH CH2 CH2 CH2 C CHC(CH3)3 alila ciclopropilmetila isobutila propargila Nalorfina O N HO OH O N HO O HO Naloxona N HO Ciclorfano Ciclazocina N HO Bibliografia WILLETTE, R. E. Analgesic agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 22, p. 711. FRIES, D. S. Analgesics. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 14, p. 247. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. Cap. 7, p. 159.