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Hipnoanalgesicos artigo 01

  1. 1. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 1 Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica HIPNOANALGÉSICOS Introdução Conceito: São depressores seletivos do SNC, empregados para aliviar a dor sem causar a perda da consciência. Elevam o limiar de percepção da dor. Também chamados de analgésicos narcóticos ou opióides. - Os antiinflamatórios não esteroidais (AINE) têm ação analgésica, são úteis nas dores de fracas a moderadas. - Todos os depressores do SNC (álcool, barbitúricos e antipsicóticos) causam alguma diminuição da sensação de dor. - Dores severas ou agudas geralmente são tratadas mais efetivamente com os hipnoanalgésicos ou agentes opióides (ou analgésicos narcóticos → historicamente). O termo narcótico é utilizado para substâncias que provocam sono ou perda de consciência; os analgésicos opióides causam analgesia sem perda da consciência; termo narcótico em desuso. - O suco ou goma das cápsulas de semente imaturas da papoula (Papaver somniferum) é um dos mais antigos medicamentos (ópio). Os escritos de Theophrastus, cerca de 200 A.C., descreveram seu uso na medicina; entretanto há evidências de que ele tenha sido usado na cultura sumeriana a ~ 3500 A.C. - Surtüner (farmacêutico) isolou um alcalóide do ópio em 1803 → morfina (nome do deus grego dos sonhos). Posteriormente foram isoladas a codeína, tebaína e papaverina. - Modificações estruturais da morfina: etilmorfina (introduzida na medicina em 1898), diacetilmorfina (heroína; 1o pró-fármaco sintético, obtida em 1874 e introduzida como analgésico, antidiarréico e antitussígeno em 1898). - Atualmente o termo analgésico opióide abrange: 1) alcalóides do ópio; 2) derivados sintéticos correlacionados; 3) peptídeos naturais ou sintéticos com efeito farmacológico semelhante ao da morfina. - As proteínas localizadas nos neurônios nas quais se ligam os agentes opióides para iniciar uma resposta biológica são chamadas receptores opióides. - Peptídeos opióides endógenos: β-endorfina met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) dinorfina α-neoendorfina
  2. 2. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 2 • São sintetizados no núcleo, na forma de proteínas pró-opióides, transportadas até os terminais das células nervosas e hidrolizadas por proteases, antes da liberação pelos neurônios. - Receptores opióides: µ (mi), κ (capa) e δ (delta) - Hipnoanalgésicos: efeitos adversos • Depressão respiratória • Constipação • Vômitos, náuseas • Distúrbios cardiovasculares • Tonturas, obnubilação • Alterações de humor • Tolerância • Dependência física e psíquica • Síndrome de abstinência
  3. 3. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 3 AGONISTAS DOS HIPNOANALGÉSICOS Estrutura geral: N X R Ar R' X = C ou N a) Um átomo de C quaternário. b) Um anel fenílico (ou isóstero) ligado a este átomo de C. c) Um grupo amino terciário separado do anel fenílico por dois átomos de C saturados (N terciário: parte do anel de 6 membros). d) Uma hidroxila fenólica em posição meta relativamente à ligação do C quaternário (Ar). Geralmente, a estrutura mínima é chamada de sistema N-metil-γ-fenilpiperidínico: N CH3 Mecanismo de ação: - Atuam por complexação com os receptores µ, κ e δ (efeito agonista). - Receptor da etorfina e derivados: Sítio de interação adicional com o receptor (porção lipofílica A).
  4. 4. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 4 Metabolismo: N-desalquilação e conjugação com o grupo OH fenólico.
  5. 5. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 5 1 MORFINA E DERIVADOS - Morfina: protótipo [5 anéis fundidos, 5 centros quirais (5R, 6S, 9R, 13S e 14R), (l) ou (-) → levógiro] - 5 a 10% do ópio O N HO OH Morfina 1 2 3 4 5 6 7 8 910 14 15 16 17 A B C E R.E.A.: Substituição Atividade analgésica 3-OH por 3-H Diminui 10 X 6-OH por 6-ceto (=O) Diminui a atividade (com 7,8-di-hidro → aumenta a atividade) 6-OH por 6-H Aumenta 7,8-di-hidro Aumenta 14β-OH Aumenta 3-OH por 3-OCH3 Diminui (aumenta a ação antitussígena) 3-COCH3 (éster) Diminui 6-COCH3 (éster) Aumenta (aumenta ação estimulante do SNC e toxicidade) NCH3 por NCH2CH2Ph Aumenta 10 X NCH3 por NCH2CH=CH2 Torna-se antagonista µ Quebra da ponte etérea (anel E) Diminui Heroína O N CH3COO OCOCH3 Etilmorfina O N CH3CH2O OH Codeína O N CH3O OH Codeína: Antitussígeno (0,5% do ópio). Etilmorfina: Atividade analgésica e antitussígena. Heroína: Diacetilmorfina, atividade analgésica superior à da morfina. Provoca dependência. 2 DERIVADOS DA ORIPAVINA Etorfina O N HO OCH3 OH Oripavina O N HO OCH3 O N HO OCH3 OH Buprenorfina Oripavina: Não é usada. Etorfina: - 6000 X mais potente que morfina (mais lipossolúvel e maior afinidade pelo receptor). - Usada na captura de animais selvagens de grande porte.
  6. 6. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 6 Buprenorfina: - Mais potente, atua por mais tempo como analgésico (comparada com a morfina). - Menor tendência a criar dependência. - Menor depressão respiratória que morfina. - Agonista (20-50 x a atividade da morfina, nos receptores κ e µ) e antagonista (nos receptores δ) Estratégias para obtenção de novas famílias de analgésicos opióides: simplificação molecular: B, C, D, E B, C, EC, E E Fenilpropilaminas FenilpiperidinasBenzomorfanos Morfinanos N NN N E C B A Derivados da morfina O N 3 DERIVADOS DO MORFINANO Levorfanol N HO N HO HO Butorfanol - Somente os isômeros levógiros apresentam atividade hipnoanalgésica. - Levorfanol: (-)-levorfanol: 6 X mais ativo que a morfina. (+)-levorfanol: Atividade antitussígena (não é empregado na medicina). - Butorfanol: Agonista (5 X a atividade da morfina no receptor κ) e antagonista (1/6 da atividade da naloxona nos receptores µ) 4 BENZOMORFANOS (2,6-METANO-3-BENZAZOCINAS) Fenazocina Pentazocina N HO N HO - Isômero ativo: levógiro. - Fenazocina: Mais potente que a morfina; mesmos efeitos colaterais. - Pentazocina: Agonista (1/6 a atividade da morfina no receptor κ) e antagonista (1/30 da atividade da naloxona nos receptores µ)
  7. 7. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 7 5 FENILPIPERIDINAS E RELACIONADOS Petidina Fentanila N O O N N O - Petidina (meperidina): analgésico, espasmolítico, anestésico geral, anti-histamínico suave (1/10 da atividade da morfina) - Fentanila: - 80 X mais ativo que morfina - Efeito menos duradouro.
  8. 8. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 8 6 FENILPROPILAMINAS (DIFENILPROPILAMINAS) Metadona N O Dextropropoxifeno N O Oδ+ δ− δ+ δ− - Não apresentam o sistema N-metil-γ-fenilpiperidínico, mas em solução e no meio interno formam parcialmente tal anel, graças à atração dipolo-dipolo que se estabelece entre o N básico e o grupo C=O, presumindo-se que nesta conformação rígida eles interagem com o receptor. - Metadona: - Mesma atividade da morfina, porém mais tóxica. - Usada como analgésico e no tratamento de viciados (evita ou alivia a síndrome de abstinência). - Dextropropoxifeno: Atividade analgésica agonista (1/12 da atividade da morfina), indicações terapêuticas limitadas. - Levopropoxifeno: Antitussígeno.
  9. 9. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 9 7 FENOTIAZINAS δ+ Levomepromazina N N S Levomepromazina: - Agente antipsicótico - Metade da potência da morfina. - Não produz dependência física ou psíquica.
  10. 10. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 10 ANTAGONISTAS DOS HIPNOANALGÉSICOS Conceito: São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela administração dos analgésicos narcóticos. Mecanismo de ação: Agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos narcóticos. Estrutura: Diferem na porção ligada ao grupo amínico (piperidínico). Presença dos grupos alila, ciclopropilmetila, isobutila ou propargila. CH2 CH CH2 CH2 CH2 C CHC(CH3)3 alila ciclopropilmetila isobutila propargila Nalorfina O N HO OH O N HO O HO Naloxona N HO Ciclorfano Ciclazocina N HO Bibliografia WILLETTE, R. E. Analgesic agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 22, p. 711. FRIES, D. S. Analgesics. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 14, p. 247. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. Cap. 7, p. 159.

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