Apresentação do principal paper do estudo DAPT, publicado online no NEJM em Novembro de 2014, comparando 12 Vs. 30 meses de terapia antiplaquetária dupla após implante de stents darmacológicos

1. Twelve or 30 Months of Dual
Antiplatelet Therapy after Drug-
Eluting Stents
Mauri, L, Kereiakes, DJ, Yeh, RW, et al. For the DAPT Study Investigators
N Eng J Med. 2014; 371(23):2155-66.
Estudo apresentado em 16 de novembro de 2014, AHA Scientific Sessions, Chicago, EUA
Mário Barbosa Guedes Nunes
R3 Cardiologia intervencionista
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – São Paulo – Brasil
04 DE DEZEMBRO DE 2014

2. CONSIDERAÇÕES INICIAIS
• Milhões de stents coronários são implantados ao ano
como tratamento da cardiopatia isquêmica
• Trombose de stent é um evento raro, mas
frequentemente associado a IAM, podendo ser fatal
• Enquanto os riscos diminuem ao longo do tempo,
existe um risco continuo de trombose de stent e
outros eventos isquêmicos, além de um ano da ICP
• Nenhum estudo randomizado de duração de DAP
apresentou poder para avaliar trombose de stent

3. JUSTIFICATIVA E INTERESSE CIENTÍFICO
Estudo desenhado em resposta à
solicitação do FDA aos fabricantes de
stents e medicamentos, para que se
avaliasse os efeitos da DAP além de um
ano em indivíduos tratados com stents
coronários

4. OBJETIVOS
Determinar se DAP além de 12
meses está associada a redução
de trombose de stent e/ou
MACCE

5. OBJETIVOS
Determinar o impacto da DAP
além de 12 meses na incidência
de sangramento moderado ou
grave

6. MÉTODOS

7. DESENHO DO ESTUDO
RANDOMIZAÇÃO
Período
observacional de 12
meses pós ICP índice:
Tienopiridínico + AAS
FIM DO TRATAMENTO
COM A DROGA DO
Tienopiridínico + AAS
Período
ESTUDO
observacional
de 3 meses:
Placebo + AAS AAS
0 meses 12 meses 30 meses 33 meses
INCLUÍDO 72h APÓS
IMPLANTE DO STENT

8. DESENHO DO ESTUDO
INCLUSÃO NO PROTOCOLO, EM ATÉ 72H DA ICP ÍNDICE
Critérios de Inclusão:
• Indivíduos > 18 anos, candidatos para DAP, tratados com DES ou BMS
• Sem contraindicação conhecida para DAP por pelo menos 30 meses, a partir
do implante de stent e inclusão no protocolo
Critérios de Exclusão:
• ICP índice com implante de stent de diâmetro < 2,25 mm ou > 4,0 mm
• Gestantes
• Cirurgia programada, necessitando suspensão de DAP por mais de 14 dias
durante os 30 meses de seguimento
• Comorbidade com expectativa de vida < 3 anos
• Necessidade de anticoagulação oral durante o período do estudo
• Hipersensibilidade ou intolerância aos antiplaquetários
• Implante de BMS e DES no procedimento índice

9. DESENHO DO ESTUDO
RANDOMIZAÇÃO, APÓS 12 MESES DE DAP
Inclusão para randomização
• Indivíduos tratados com 12 meses de DAP pós ICP índice, que se mantiveram
livre de eventos (IAM, AVC, nova revascularização e sangramento moderado
ou grave) nesse período
• Aderentes ao tienopiridínico: uso de 80 a 120% da dose prescrita, sem
interrupção > 14 dias
Excluídos da randomização
• Mulher que engravidou durante os 12 meses de DAP do procedimento índice
• Trocou o tipo ou dose do tienopiridinico nos 6 meses antes da randomização
• Nova ICP ou CABG entre 6 semanas e a randomização
• Cirurgia eletiva, necessitando suspensão de DAP por mais de 14 dias, nos 21
meses seguintes à randomização
• Diagnóstico de comorbidade com expectativa de vida < 3 anos
• Necessidade de anticoagulação oral

10. DESENHO DO ESTUDO
• Operadores selecionaram o stent e o tienopiridínico
• Stents:
• Cypher (SES; Cordis), Endeavor (ZES; Medtronic), TAXUS (PES; Boston
Scientific), Xience (EES; Abbott) e Promus (EES; Boston Scientific)
• Tienopiridínicos:
• Clopidogrel (75 mg/dia)
ou
• Prasugrel (10 mg/dia ou 5mg 2x dia se peso < 60 Kg)
• AAS:
• Manutenção de 75 a 162 mg/dia, indefinidamente

11. DESENHO DO ESTUDO
• Incorporou 5 estudos individuais, todos segundo o mesmo
protocolo de inclusão e seguimento especificado pelo
protocolo DAPT
• Randomização estratificada por lugar, DES Vs. BMS, tipo de
tienopiridínico e presença de fatores de risco para trombose
de stent
• Um comitê geral de adjudicação de eventos clínicos, cego em
relação ao tratamento
• Um comitê geral de avaliação de dados de segurança

12. ORGANIZAÇÃO DO ESTUDO
Multicêntrico
• 11 países, 452 instituições
Américas:
Canadá
EUA
Europa:
Reino Unido
França
Alemanha
República Checa
Hungria
Polônia
Romênia
Oceania:
Austrália
Nova Zelândia

13. ORGANIZAÇÃO DO ESTUDO
Parceria público-privada
• Investigadores
• Comitês: executivo, consultivo, de eventos e de dados
• Coordenadores nacionais
• FDA
• Fabricantes de stents e medicamentos
• Abbot, Boston, Bristol-Myers, Sanofi, Cordis, Daiichi
Sankyo, Eli Lilly, Medtronic
• Harvard Clinical Research Institute

14. DEFINIÇÃO DOS DESFECHOS
• Desfechos co-primários de efetividade:
• Trombose definitiva ou provável (Critérios ARC)
• Eventos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares
maiores (Desfecho composto de morte, IAM ou AVC)
• Desfecho primários de segurança:
• Sangramento moderado ou severo (GUSTO)
(Também avaliado conforme definições BARC)
Período de análise dos desfechos primários: Durante o
período de tratamento Vs. Placebo (12-30 meses)

15. ANÁLISE ESTATÍSTICA
• Eficácia primária
• Análise de Superioridade:
• Região geográfica
• Tipo de tienopiridínico
• Presença ou ausência de fatores de risco para trombose
• Amostra de 9.960 indivíduos tratados com DES, randomizados, teria poder >
85% para detectar diferença na trombose de stent e/ou MACCE
• Segurança primária:
• Análise de Não-inferioridade
• Amostra de 9.960 indivíduos tratados com DES, randomizados, teria poder de
80% para detectar não inferioridade

16. RESULTADOS

17. INCLUSÃO, RANDOMIZAÇÃO E SEGUIMENTO
25.682 incluídos pós ICP
22.866 receberam DES
9.961 randomizados no 12º mês
2.816 receberam BMS
• 5.261 não elegíveis
• 7.644 elegíveis para
inclusão, mas não para
randomização
5.020 AAS + Tienopiridínico 4.941 AAS + Placebo
237 excluídos 225 excluídos
4.783 (95,3%)
Seguimento de 30 meses
4.716 (95,4%)
Seguimento de 30 meses
51 excluídos 58 excluídos
4.732 (94,3%)
Seguimento de 33 meses
4.658 (94,3%)
Seguimento de 33 meses
Período:
Agosto 2009
a
Julho 2011

18. CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE ESTUDO

19. CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE ESTUDO

20. CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE ESTUDO

21. DESFECHOS DE EFICÁCIA: TROMBOSE DE STENT

22. DESFECHOS DE EFICÁCIA PRIMÁRIA: MACCE

23. INFARTO DO MIOCÁRDIO
IAM não relacionado à trombose de
stent contribuiu com 55% do benefício
do tratamento

24. MORTALIDADE POR TODAS AS CAUSAS

25. DESFECHOS DE EFICÁCIA PRIMÁRIA: TROMBOSE/MACCE

26. DESFECHO DE SEGURANÇA: SANGRAMENTO

27. LIMITAÇÕES
• Viés de Seleção: Foram randomizados pacientes sem trombose de stent,
MACCE ou sangramento grave no período observacional de 12 meses
• Embora o impacto líquido dos eventos isquêmicos e hemorrágicos não
tenha sido quantificado, análise secundária sugere que uma pequena
diferença absoluta na incidência de eventos cardiovasculares pode
contrabalancear os riscos de sangramento
• Não se sabe se os benefícios do tratamento serão ostensivos a outros
inibidores da P2Y12 não tienopiridínicos ou outros stents não testados
• Não há poder estatístico para análise do efeito do tratamento em
relação a comparações diretas de diferentes stents ou drogas testadas
• Diferença na incidência de morte não cardiovascular foi um achado de
significado incerto e não esperado

28. CONCLUSÕES
• Após implante de DES, continuação da DAP além de um ano reduz o
risco de trombose de stent e MACCE, comparada à AAS isolado
• O benefício de se estender o tratamento com tienopiridínico implica em
aumento na incidência de eventos hemorrágicos. Sangramento grave ou
fatal foi infrequente
• Mortalidade não cardiovascular durante o período de tratamento foi
maior com a terapia tienopiridínica estendida
• Em pacientes que toleram um ano de DAP após ICP com DES, a
continuação da terapia com tienopiridínico reduz eventos isquêmicos
relacionados tanto ao sítio de implante do stent, quanto aqueles além
da região tratada com o dispositivo