Doença de Pompe: uma visão geral da doença rara
•Transferir como PPT, PDF•
3 gostaram•3,731 visualizações
O documento resume as principais características da doença de Pompe, uma doença rara e progressiva causada pela deficiência de alfa-glicosidase ácida. Apresenta um espectro clínico que varia da forma infantil grave à forma tardia mais leve. A forma infantil se caracteriza por fraqueza muscular grave, cardiomegalia e evolução para insuficiência cardíaca e respiratória, levando ao óbito precoce.
Recomendados
Mais conteúdo relacionado
Mais procurados
Mais procurados (20)
Semelhante a Doença de Pompe: uma visão geral da doença rara
Semelhante a Doença de Pompe: uma visão geral da doença rara (20)
Mais de João Antônio Granzotti
Mais de João Antônio Granzotti (20)
Último
Último (6)
Doença de Pompe: uma visão geral da doença rara
- 1. DOENÇA DE POMPE: Um espectro clínico
- 2. 2 DOENÇA DE POMPE INTRODUÇÃO • Rara, progressiva e muitas vezes fatal • Doença irreversível causada pela deficiência de alfa-glicosidase ácida (GAA) lisossômica • Mutações genéticas autossômicas recessivas • Amplo espectro de sinais e sintomas • Classificada em três famílias de doenças • Também considerada um “distúrbio cardíaco" em razão da grave miocardiopatia / cardiomegalia em bebês Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166. VISÃO GERAL
- 3. 3 Cori GT. Harvey Lect. 1954;8:145-171. Engel AG. Brain. 1970;93:599-616. Hers HG. Biochem J. 1963;86:11-16. Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Hudgson P, et al. Brain. 1968;91:435-462. Pompe JC. Ned Tijdschr Geneeskd. 1932;76:304-312. Reuser AJJ, et al. Eur J Pediatr. 2002;161:S106-S111. Stoeckle H, et al. Am J Cardiol. 1961;8:675-681. VISÃO GERAL 1932 J.C. Pompe descreve a morte súbita de um bebê com 7 meses de idade por hipertrofia cardíaca 1963 H.G.Hers associa a doença à ausência da enzima lisossômica GAA 1999 - presente Estudos clínicos sobre rhGAA 1973 Início da aplicação em pacientes da terapia de reposição enzimática com GAA placentária. 1954 G.T. Cori classifica a doença de Pompe como uma doença de armazenamento de glicogênio tipo II 1961 – 1970 Primeiros relatos de uma forma tardia 1979 Gene codificador da GAA encontrado no cromossomo 17 DOENÇA DE POMPE INTRODUÇÃO
- 4. 4 • Sinônimos – Doença de armazenamento de glicogênio tipo II (GSD-II) – Deficiência de maltase ácida (AMD) – Glicogenose tipo II • Grupos de doenças – Doença de depósito lisossômico – Doença de armazenamento de glicogênio – Doença neuromuscular / doença metabólica muscular Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. DOENÇA DE POMPE - NECESSIDADE DE UMA NOMENCLATURA COMUM VISÃO GERAL
- 5. 5 DOENÇA DE POMPE - UM ESPECTRO CONTÍNUO DE FENÓTIPOS CLÍNICOS FORMA INFANTIL* 100% 0% ESTADOCLÍNICO ATIVIDADERESIDUALDAGAA (FIBROBLASTOSDAPELE) 501 IDADE (ANOS) *MIOCARDIOPATIA 0% 100% 40% FORMA TARDIA VISÃO GERAL
- 6. 6 DOENÇA DE POMPE PATOGÊNESE • A GAA é essencial para a degradação do glicogênio lisossômico • Déficit causa acúmulo e aumento do volume do lisossomo e da célula Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166. PATOLOGIA
- 7. 7 • Miofibrilas substituídas por glicogênio com destruição do tecido muscular Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166. Dado de arquivo, Genzyme Corporation. PATOLOGIA Glicogênio lisossômico entre miofibrilas Miofibrila Glicogênio lisossômico se acumulando na periferia da célula Lisossomos com membranas rompidas e formação de lago de glicogênio DOENÇA DE POMPE DESTRUIÇÃO DOS TECIDOS
- 8. 8 DOENÇA DE POMPE PRINCIPAIS ÓRGÃOS AFETADOS • O armazenamento de glicogênio afeta primariamente o tecido muscular • Principais grupos de músculos: – Cardíaco (forma infantil) – Esqueléticos proximais (em especial, tronco e membros inferiores) – Respiratórios Acúmulo de glicogênio na musculatura esquelética Acúmulo de glicogênio no músculo cardíaco Dados de arquivo, Genzyme Corporation. Dados de arquivo, Genzyme Corporation. Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. PATOLOGIA
- 9. 9 DOENÇA DE POMPE EXTENSÃO DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA • A atividade de GAA residual, em geral, é inversamente proporcional à gravidade da doença • Forma infantil Forma Tardia <1% do normal <40% do normal Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. PATOLOGIA FORMA INFANTIL* FORMA TARDIA 100% 0% ESTADOCLÍNICO ATIVIDADERESIDUALDAGAA (FIBROBLASTOSDAPELE) 501 IDADE (ANOS) *MIOCARDIOPATIA 0% 100% 40%
- 10. 10 Ausems MGEM, et al. Community Genet. 1999;2:91-96. Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. DOENÇA DE POMPE EPIDEMIOLOGIA *Varies by ethnic group: highest among African-Americans and Chinese. Subtipo Incidência (I.C.95%) Infantil 1/138.000 (1/43.000-1/536.000) Tardio 1/57.000 (1/27.000-1/128.000) Incidência geral* 1/40.000 (1/17.000-1/100.000) HEREDITARIEDADE •Varia de acordo com o grupo étnico: maior em chineses e norte-americanos negros
- 11. 11 Adaptado de: Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. DOENÇA DE POMPE PADRÃO DE HERANÇA HEREDITARIEDADE Herança Autossômica Recessiva Pai portador Mãe portadora Indivíduo afetado Portadores não afetados Não afetado nem portador Alelo anormal Alelo normal
- 12. 12 • Gene que codifica a GAA localizado no cromossomo 17 • Cerca de 150 mutações identificadas até hoje para esse gene – Defeitos incluem trocas de pares de bases missense e nonsense, defeitos de splicing, deleções e inserções pequenas e grandes – Algumas mutações são comuns na população geral ou em determinados grupos étnicos, mas a maioria foi identificada por mutações exclusivas em pacientes únicos • Lista atualizada das mutações: – www2.eur.nl/fgg/ch1/pompe/mutations.html DOENÇA DE POMPE GENÉTICA HEREDITARIEDADE Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166. Mutations in GSD II. http://www2.eur.nl/fgg/ch1/pompe/mutations.html.
- 13. 13Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. *Pacientes chineses de Taiwan DOENÇA DE POMPE MUTAÇÕES COMUNS Mutação Grupo étnico Freqüência alélica Fenótipo Asp645Glu Taiwanês* 0,8 Infantil Arg854X Afro-americano 0,5 Infantil del525T Holandês 0,34 Infantil del éxon 18 Holandês 0,23 Infantil Splice IVS 1-13 t>g Caucasiano 0,4-0,6 Tardio HEREDITARIEDADE
- 14. 14Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. DOENÇA DE POMPE - VISÃO GERAL DAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Forma infantil Cardíacas • Cardiomegalia / miocardiopatia acentuada • Evolução para insuficiência cardíaca Musculo- esqueléticas •Fraqueza muscular grave e rapidamente progressiva (hipotonia / bebê de pano / retardo na sustentação da cabeça) •Retardo para atingir os marcos motores Pulmonares •Infecções respiratórias freqüentes •Evolução para carência respiratória •Óbito por insuficiência cardiorrespiratória Gastrintestinais •Dificuldade na alimentação/atraso do crescimento •Organomegalia (hepatomegalia / esplenomegalia / macroglossia) APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 15. 15Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Forma tardia Musculo- esqueléticas •Fraqueza progressiva dos músculos proximais (esp. tronco e membros inferiores) •Anormalidades na marcha •Dor muscular •Dificuldade para subir escadas •Quedas freqüentes •Escápula alada Pulmonares •Incapacidade / insuficiência respiratória •Ortopnéia •Apnéia do sono •Dispnéia de esforço •Infecções respiratórias Outras •Sonolência diurna •Cefaléia matinal APRESENTAÇÃO CLÍNICADOENÇA DE POMPE - VISÃO GERAL DAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
- 16. 16Haley SM, et al. Dev Med Child Neurol. 2003;45:618-623. Déficit Funcional Grave em Relação à Idade do Paciente DOENÇA DE POMPE INCAPACIDADE FÍSICA • Avaliação Pediátrica de Disfunção (PEDI - Pediatric Evaluation of Disability Inventory) específica para Pompe usada para estimar o estado funcional de 30 crianças e adolescentes APRESENTAÇÃO CLÍNICA Média da idade cronológica = 7,6 anos Média da idade para desempenho da mobilidade = 1,5 anos Idade cronológica Idade do nível de funcionamento Número de pacientes Idade(anos) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 20 15 10 5 0
- 17. 17 FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE ESPECTRO DO AVANÇO DA DOENÇA FORMA INFANTIL* 100% 0% ESTADOCLÍNICO ATIVIDADERESIDUALDAGAA (FIBROBLASTOSDAPELE) 501 IDADE (ANOS) *MIOCARDIOPATIA 0% 100% 40% APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 18. 18 • Fraqueza muscular grave e rapidamente progressiva (hipotonia / “bebê de pano” / não sustenta a cabeça) • Atraso do desenvolvimento motor • Cardiomegalia / miocardiopatia acentuada • Evolução para insuficiência cardíaca • Infecções respiratórias freqüentes / pneumonia de aspiração freqüente • Evolução para insuficiência respiratória • Organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia, macroglossia) • Dificuldade para se alimentar, atraso do crescimento Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 19. 19 Dado de arquivo, Genzyme Corporation. FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE CARACTERÍSTICAS - MUSCULOESQUELÉTICAS • Musculo- esqueléticas – Fraqueza muscular grave e rapidamente progressiva • Cardíacas – Cardiomegalia / miocardiopatia acentuada • Respiratórias – Progressão para insuficiência respiratória Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. APRESENTAÇÕES CLÍNICAS
- 20. 20Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Com permissão de B. Byrne, MD FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE CARACTERÍSTICAS CARDIOLÓGICAS • Cardiomegalia –Raios x de tórax • Miocardiopatia –Ecocardiograma • Progressão para insuficiência cardíaca • Anormalidades ECG –Intervalos PR curtos –Complexos QRS altos APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 21. 21Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166. • Insuficiência respiratória / dispnéia – Gasometria arterial – Estudos de sono • Infecções • Suporte ventilatório FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE CARACTERÍSTICAS PULMONARES Dado de arquivo, Genzyme Corporation. APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 22. 22 1,6 1,6 2,0 5,3 4,5 4,7 7,7 6,0 8,7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 MedianAge(months) Primeiros sintomas Diagnóstico Morte van den Hout n=20 van den Hout n=133 Genzyme DOF n=168 FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE HISTÓRIA NATURAL van den Hout HMP, et al. Pediatrics. 2003;112:332-340. Dados de arquivo, Genzyme Corporation. APRESENTAÇÃO CLÍNICA Medianadaidade(meses)
- 23. 23 5,0 7,5 25,7 0,0 1,5 14,4 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 Survival(%) 12 meses 18 meses van den Hout n=20 van den Hout n=133 Genzyme DOF n=168 FORMA INFANTIL DOENÇA DE POMPE: SOBREVIDA van den Hout HMP, et al. Pediatrics. 2003;112:332-340. Dados de arquivo, Genzyme Corporation. Sobrevida(%) APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 24. 24 FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE SOBREVIDA Idade (meses) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Proporçãodepacientessobreviventes* Mediana da idade ao morrer: 8,7 meses Sobrevida aos 12 meses: 25,7% Sobrevida aos 18 meses: 14,4% Sobrevida aos 24 meses: 9,0% Sobrevida aos 36 meses: 7,1% *Baseado em n=163 pacientes com dados disponíveis Dados de arquivo, Genzyme Corporation. APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 25. 25 FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE FREQÜÊNCIA DE SINTOMAS E INÍCIO Manifestações clínicas Idade de início em meses (média ± D.P.) Cardiomegalia 4,1 (3,1) Hipotonia 3,9 (2,7) Miocardiopatia 4,2 (4,7) Dispnéia 4,3 (4,4) Fraqueza muscular 4,5 (3,1) Dificuldades de alimentação 3,4 (2,7) Atraso do crescimento 4,2 (2,6) Insuficiência cardíaca congestiva 5,1 (2,4) Refluxo gastroesofágico 5,3 (5,6) Apnéia do sono Freqüência n (%) 154 (92) 148 (88) 147 (88) 131 (78) 105 (63) 96 (57) 89 (53) 84 (50) 16 (10) 6 (4) 4.0 (2,4) APRESENTAÇÃO CLÍNICA Dados de arquivo, Genzyme Corporation.
- 26. 26 FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Johns DR. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. 2001:404-407. Lotz BP. In: Neuromuscular Function and Disease: Basic, Clinical, and Electrodiagnostic Aspects. 2002;1443-1445. Diagnósticos Sinais e sintomas compartilhados Somente na Doença de Pompe Atrofia muscular espinhal I Hipotonia, fraqueza progressiva dos músculos proximais, ausência de reflexos, dificuldades para se alimentar Cardiomegalia Doença de Danon Miocardiopatia hipertrófica, miopatia da musculatura esquelética, armazenamento vacuolar do glicogênio Visceromegalia, comprometimento cognitivo mínimo Fibroelastose endocárdica Falta de ar, dificuldade à alimentação, cardiomegalia, insuficiência cardíaca Fraqueza muscular pronunciada Deficiência de carnitina Miocardiopatia, fraqueza muscular Aumento de creatinoquinase (CK) em bebês APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 27. 27Chen Y-T. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. 2001:2281-2289. Johns DR. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. 2001:404-407. FORMA INFANTIL DA DOENÇA DE POMPE DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (cont.) Diagnóstico Sinais e sintomas compartilhados Somente na Doença de Pompe GSD III e IV Hepatomegalia, hipotonia, cardiomegalia, fraqueza muscular, elevação de CK Apenas moderado comprometimento hepático Miocardiopatia hipertrófica idiopática Hipertrofia biventricular Hipotonia, fraqueza muscular pronunciada Miocardite Inflamação miocárdica que contribui para o aumento cardíaco Hipotonia, fraqueza muscular pronunciada Transtornos mitocondriais Hepatomegalia, miocardiopatia, miopatia Hipotonia, comprometimento cognitivo mínimo APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 28. 28 FORMA TARDIA DA DOENÇA DE POMPE ESPECTRO DA EVOLUÇÃO DA DOENÇA FORMA TARDIA 100% 0% ESTADOCLÍNICO ATIVIDADERESIDUALDAGAA (FIBROBLASTOSDAPELE) 501 IDADE (ANOS) 0% 100% 40% APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 29. 29 • Musculatura esquelética – Fraqueza progressiva dos músculos proximais, especialmente do tronco e membros inferiores – Marcha anormal • Músculos respiratórios – Sintomas respiratórios Falta de ar Fadiga de esforço Progressão da insuficiência respiratória Transtornos de respiração durante o sono • Outras – Escoliose – Escápula alada – Dores musculares – Quedas freqüentes Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. FORMA TARDIA DA DOENÇA DE POMPE PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 30. 30 FORMA TARDIA DA DOENÇA DE POMPE FRAQUEZA PROXIMAL • Fraqueza na musculatura da cintura pélvica demonstrada por manobra de Gower positiva Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 31. 31 FORMA TARDIA DA DOENÇA DE POMPE ESCÁPULA ALADA Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. • Atrofia da musculatura escapular e paraespinhal Cortesia do Dr Herman F.M. Busch, Erasmus MC, Rotterdam, Holanda. APRESENTAÃO CLÍNICA
- 32. 32 36,3 30,0 27,9 41,4 34,7 35,7 47,6 36,9 37,7 41,4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Medianadaidade(anos) Início dos sintomas Diagnóstico Suporte ventilatório Uso de cadeira de rodas Forma tardia (Mellies) n=20 Forma tardia (Genzyme) n=15 LOPOS (Genzyme) n=58 APRESENTAÇÃO CLÍNICAFORMA TARDIA DA DOENÇA DE POMPE HISTÓRIA NATURAL Mellies U, et al. Neurology. 2001;57:1290-1295. Dados de arquivo, Genzyme Corporation.
- 33. 33 26 83 50 75 71 71 51 70 52 68 68 82 79 80 76 76 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Qualidadedevida (medianaSF-36) Funções físicas Desempenho de tarefas - Físico Dor corporal Saúde geral Vitalidade Funções sociais Desempenho de tarefas - Emocional Saúde mental Pacientes holandeses População holandesa geral (n=1742) APRESENTAÇÃO CLÍNICAFORMA TARDIA DA DOENÇA DE POMPE QUALIDADE DE VIDA Hagemans MLC, et al. Neurology. 2004;63:1688-1692. Medidas de saúde física Medidas de saúde mental • Qualidade de vida significantemente inferior à da população geral (P<0,001) nas seguintes escalas: funções físicas, desempenho físico- funcional, saúde geral, vitalidade e funções sociais
- 34. 34Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. FORMA TARDIA DA DOENÇA DE POMPE DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Diagnóstico Sinais e sintomas compartilhados Somente na Doença de Pompe Distrofia muscular de cinturas Fraqueza muscular progressiva na pelve, pernas e ombros Musculatura proximal do tronco, visceromegalia Distrofia muscular de Becker/Duchenne Fraqueza progressiva da musculatura proximal, insuficiência respiratória, dificuldade de marcha Afeta pessoas do sexo masculino e feminino, atividade de GAA de mínima a baixa Polimiosite Fraqueza muscular progressiva, com freqüência simétrica Fraqueza muscular extrema, hipotonia Artrite reumatóide Fraqueza generalizada, fadiga e sintomas musculoesqueléticos Sexo masc. / fem., sem comprometimento de articulações GSD III e VI Hipotonia, hepatomegalia, fraqueza muscular, creatina quinase (CK) elevada Comprometimento hepático apenas moderado GSD V CK elevada, cãibras musculares durante exercício Fraqueza muscular extrema, hipotonia APRESENTAÇÃO CLÍNICA
- 35. 35 • Atividade enzimática da GAA (analisada com glicogênio ou 4-MUG) – Fibroblastos de pele – Biópsia de músculo – Leucócitos – Dosagem em papel filtro (tecnologia emergente) • Análise de mutações – Especialmente para portadores (familiares/irmãos) • Diagnóstico pré-natal – Amniocentese – Biópsia de vilosidade coriônica • Triagem neonatal (tecnologia emergente) – Atividade da GAA em papel filtro e análise por fluorometria ou espectrometria de massa Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Umapathysivam K, et al. Clin Chem. 2001;47:1378-1383. Yijun L et al. Clin Chem. 2004;50:1785-1796. Chamoles N, et al. Clin Chim Acta. 2004;347:97-102. DOENÇA DE POMPE RECURSOS DIAGNÓSTICOS DIAGNÓSTICO
- 36. 36 • Musculares – Avaliação muscular quantitativa (QMT)* – Teste muscular manual (MMT)* – Eletromiografia (EMG) – Histopatologia • Função motora – Avaliação Pediátrica de Disfunção Específica para Pompe (PEDI Pompe) – Avaliação da capacidade em atingir os marcos importantes do desenvolvimento motor – Teste de desempenho motor (testes cronometrados, teste funcional para braços e pernas)* Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001;3389-3420. DOENÇA DE POMPE RECURSOS DIAGNÓSTICOS COMUNS *Usado em casos de forma tardia da doença DIAGNÓSTICO Dado de arquivo, Genzyme Corporation. Dado de arquivo, Genzyme Corporation.
- 37. 37 • Cardíacos – Ecocardiografia – Eletrocardiografia – Raios x de tórax – RMN • Pulmonares – Testes de função pulmonar (espirometria) – Estudos do sono • Laboratoriais – Creatinoquinase (CK) – Alanina e aspartato amino- transferases (ALT/AST) – Oligossacarídeos na urina (sob pesquisa) Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. An Y, et al. Mol Genet Metab. 2005;85:247-254. DOENÇA DE POMPE - RECURSOS DIAGNÓSTICOS COMUNS (cont.) DIAGNÓSTICO Dados de arquivo, Genzyme Corporation.
- 38. 38 Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Bodamer O, et al. Eur J Pediatr. 1997;156:S39-42. Treating Pompe. http://www.pompe.com/healthcare/treating/pc_eng_hc_treating.asp. DOENÇA DE POMPE CONDUTA MÉDICA APOIO AO PACIENTE Terapia ocupacional Terapia respiratória Terapia psicossocial Aconselhamento genético Fisioterapia Fonoterapia COORDENADOR TRATAMENTO Terapia nutricional e dietética
- 39. 39 DOENÇA DE POMPE - RECURSOS E ASSOCIAÇÕES PARA PACIENTES • Pompe Community Web Site (Genzyme) www.pompe.com • International Pompe Association* www.worldpompe.org • Acid Maltase Deficiency Association (AMDA)* www.amda-pompe.org • United Pompe Foundation* www.unitedpompe.com • Muscular Dystrophy Association (MDA)* www.mdausa.org • Association for Glycogen Storage Disease* www.agsdus.org • Association for Glycogen Storage Disease (UK)* www.agsd.org.uk • Australian Pompe’s Association* www.pompedownunder.org • National Organization for Rare Disorders, Inc. (NORD)* www.rarediseases.org Esta listagem é fornecida pela Genzyme como informação adicional sobre a doença de Pompe. As páginas na Web e seus conteúdos são mantidos pelas organizações indicadas. À exceção de suas próprias páginas na Web, a, Genzyme não endossa nenhuma organização em particular nem o conteúdo de suas respectivas página na Web. APOIO AO PACIENTE
- 40. 40 DOENÇA DE POMPE - ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS EMERGENTES: TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA • Finalizado o estudo de fase II / III para TRE em crianças • Outros estudos sobreTRE em andamento Hirschhorn R, et al. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Amalfitano A, et al. Genet Med. 2001;3:132-138. OPÇÕES DE TRATAMENTO
- 41. 41 • Objetivo: oferecer o gene funcional para a enzima desejada – Geralmente transferido via um vírus modificado • Estudos pré-clínicos em andamento • Até o momento não há terapias gênicas aprovadas Zaretsky JZ, et al. Hum Gene Ther. 1997;8:1555-1563. Pauly DF, et al. Gene Ther. 1998;5:473-480. DOENÇA DE POMPE - TRATAMENTO SOB PESQUISA: TERAPIA GÊNICA OPÇÕES DE TRATAMENTO
- 42. 42 • Espectro contínuo de fenótipos clínicos: da forma infantil à forma tardia da doença • Fisiopatologia em comum: a deficiência de GAA acarreta acúmulo de glicogênio nos tecidos • Herança autossômica recessiva torna o aconselhamento genético importante quando há histórico familiar ou filhos afetados • Diagnóstico precoce é fundamental para a melhor conduta frente aos sintomas • A conduta atual consiste de medidas de apoio multidisciplinares • Estão sendo atualmente estudadas terapias de reposição enzimática para tratar da deficiência de GAA DOENÇA DE POMPE RESUMO CONCLUSÕES
Notas do Editor
- Doença de Pompe: introdução A doença de Pompe é uma enfermidade rara, progressiva e muitas vezes fatal, que pode afetar bebês, crianças e adultos.1 A causa fundamental é uma deficiência ou uma disfunção da alfa-glicosidase ácida (GAA), uma enzima lisossômica que hidrolisa o glicogênio lisossômico formando glicose, o que acarreta acúmulo de glicogênio intracelular. A doença de Pompe é hereditária e tem um padrão de herança autossômico recessivo . Foram caracterizadas diferentes mutações no gene que codifica a GAA, o que resulta em graus variados da capacidade funcional.2 Como conseqüência, a gama de apresentações clínicas da doença de Pompe é bastante heterogênea e a doença pode ser melhor compreendida quando considerada como uma doença de espectro contínuo. Os sintomas mais evidentes são musculoesqueléticos, cardíacos (geralmente não observados na forma tardia da doença), pulmonares e gastrintestinais. A doença de Pompe é classificada em três famílias de doenças por compartilhar características comuns com cada uma delas, quais sejam: distúrbio do armazenamento lisossômico, doença de armazenamento de glicogênio e doença neuromuscular ou do metabolismo muscular.1 Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Raben N, Plotz P, Byrne BJ. Acid -glucosidase deficiency (glycogenosis type II, Pompe disease). Curr Mol Med. 2002;2:145-166.
- Doença de Pompe: história A doença de Pompe foi descrita pela primeira vez em 1932 pelo patologista holandês J.C. Pompe. Ele documentou um caso de uma menina com sete meses de idade que teve morte súbita decorrente de hipertrofia cardíaca.1 Pompe fez uma observação importante: ele verificou a presença de quantidades maciças de glicogênio nos vacúolos do músculo cardíaco, bem como em outros tecidos.2 Em 1954, G.T. Cori identificou a existência de uma classe de doenças causadas pelo comprometimento do metabolismo de glicogênio e designou a doença de Pompe como doença de armazenamento de glicogênio tipo II (GSD-II, do inglês Glycogen Storage Disease, type II).3 Em 1963, H.G. Hers reconheceu a doença de Pompe como uma doença de depósito lisossômico após ter documentado vários casos da deficiência de GAA.4 A doença de Pompe foi a primeira, das quase 40 doenças de depósito lisossômico, descrita.2 Entre 1961 e 1970, vários pesquisadores relataram a forma tardia da doença.5-7 Em 1973, foi relatado, pela primeira vez, o uso clínico da GAA placentária humana purificada. Vários problemas impediam o uso da GAA placentária, inclusive sua baixa captação e limitações no delineamento do estudo clínico (duração do estudo e quantidade de GAA administrada).2 Em 1979, foi determinado que o gene responsável pela doença de Pompe estava localizado no cromossomo 17, o que forneceu a base para melhor compreensão da genética e da fisiopatologia dessa doença.2 Clonagens subseqüentes do gene codificador da GAA tornou possível produzir a GAA humana recombinante GAA (rhGAA). Os estudos clínicos para conhecer a eficácia da rhGAA na doença de Pompe começaram em 1999 e continuam em andamento.8 Referências 1.Pompe JC. Over idiopatische hypertrophie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd. 1932;76:304-312. 2.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 3.Cori GT. Glycogen structure and enzyme deficiencies in glycogen storage disease. Harvey Lect. 1954;8:145-171. 4.Hers HG. Alpha-glucosidase deficiency in generalized glycogen-storage disease (Pompe’s disease). Biochem J. 1963;86:11-16. 5.Hudgson P, Gardner-Medwin D, Worsfold M, et al. Adult myopathy from glycogen storage disease due to acid maltase deficiency. Brain. 1968;91:435-462. 6.Engel AG. Acid maltase deficiency in adults: studies in four cases of a syndrome which may mimic muscular dystrophy or other myopathies. Brain. 1970;93:599-616. 7.Stoeckle H, Goldman AS, Webb JA. Generalized glycogenosis. Am J Cardiol. 1961;8:675-681. 8.Reuser AJJ, van den Hout H, Bijvoet AGA, et al. Enzyme therapy for Pompe disease: from science to industrial enterprise. Eur J Pediatr. 2002;161:S106-S111.
- Doença de Pompe: necessidade de uma nomenclatura comum A doença de Pompe pertence a diferentes famílias de doenças e, por isso, é conhecida sob diferentes nomes, inclusive: doença de armazenamento de glicogênio tipo II (GSD-II); glicogenose tipo II; e, deficiência de maltase ácida (AMD).1 Como a alfa-glicosidade hidrolisa tanto o glicogênio como a maltose, o nome &quot;deficiência de maltase ácida” pode não ser tão preciso como as outras terminologias.2 De forma geral, faz-se necessária uma nomenclatura comum para melhor reconhecimento da doença de Pompe na prática médica. A classificação da doença de Pompe em várias famílias de doenças está calcada nas características que compartilha com outros transtornos.1 O acúmulo de glicogênio nos lisossomos, resultante da deficiência da enzima lisossômica GAA, permite classificar a doença como uma doença de depósito lisossômico. O acúmulo anormal de glicogênio também contribui para sua classificação como uma doença de armazenamento de glicogênio (GSD). A doença de Pompe é a única GSD na qual se observa o depósito de glicogênio nos lisossomos, sendo, pois a única GSD que também pode ser classificada como uma doença de depósito lisossômico. O notável enfraquecimento muscular observado na doença de Pompe justifica sua classificação como uma doença neuromuscular ou do metabolismo muscular. Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Reuser AJJ, Kroos MA, Hermans MMP, et al. Glycogenosis type II (acid maltase deficiency). Muscle & Nerve. 1995;Suppl 3:S61-S69.
- &lt;number&gt; Doença de Pompe: clinicamente heterogênea A doença de Pompe é extremamente heterogênea, variando de acordo com a idade de estabelecimento da doença, velocidade de evolução e extensão do envolvimento de órgãos afetados. Os sintomas da doença podem ter início durante os primeiros meses de vida ou em qualquer momento durante a adolescência ou vida adulta. Em alguns casos, os sintomas podem aparecer em sexagenários. A fraqueza muscular é uma característica evidente em todas as formas da doença de Pompe.1 Os pacientes com a doença de Pompe podem ser classificados, de forma geral, em duas categorias: os que apresentam a forma infantil e os que apresentam forma tardia. Os pacientes afetados com a forma infantil da doença geralmente apresentam sintomas durante os 12 primeiros meses de vida. A forma infantil é caracterizada por uma deposição maciça de glicogênio no coração, fígado e nos músculos esqueléticos o que acarreta miocardiopatia de progressão rápida, hepatomegalia, fraqueza muscular generalizada, hipotonia e atraso no desenvolvimento motor. Em geral, a morte por insuficiência cardíaca e/ou respiratória ocorre antes do fim do primeiro ano de vida. 1, 2 Slonim et al.2 descreveram uma subpopulação de pacientes com a forma infantil da doença de Pompe. O decurso clínico desses pacientes era caracterizado por uma miocardiopatia de evolução mais lenta, maior sobrevida, e em geral desenvolviam insuficiência cardiorrespiratória entre um e dois anos de idade. Embora muitos desses pacientes falecem antes de completarem um ano de idade, outros podem sobreviver além dos dois anos. Ao contrário, a forma tardia da doença pode aparecer pela primeira vez durante a infância e até na vida adulta. O decurso da doença é mais prolongado que nos pacientes com a forma infantil e é basicamente uma miopatia de evolução lenta que afeta os músculos proximais e apresenta envolvimento cardíaco mínimo. O óbito, geralmente, decorre de insuficiência respiratória.1 Na essência, esta classificação de fenótipos da doença de Pompe é menos clara, pois há um espectro clínico extenso ao longo das diversas idades de estabelecimento da doença quanto aos graus de envolvimento dos órgãos e quanto à velocidade do avanço da doença.1 Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Slonim AE, Bulone L, Ritz S, et al. Identification of two subtypes of infantile acid maltase deficiency. J Pediatr. 2000;137:283-285.
- Doença de Pompe: patogênese A alfa-glicosidase ácida (GAA) é a única via de clivagem de glicogênio nos lisossomos. Ao haver um déficit de GAA, ocorre um acúmulo maciço de glicogênio acarretando distensão lisossômica.1 Referência 1.Raben N, Plotz P, Byrne BJ. Acid -glucosidase deficiency (glycogenosis type II, Pompe disease). Curr Mol Med. 2002;2:145-166.
- Doença de Pompe: destruição de tecidos Pompe ao descrever pela primeira vez a doença observou que o músculo cardíaco estava irreconhecível e desprovido de vacúolos. A microscopia eletrônica dos tecidos musculares afetados mostra uma dispersão do glicogênio no citoplasma e nos espaços intrafibrilares durante os primeiros estágios da doença. Em estágios mais adiantados, as miofibrilas ficam quase totalmente substituídas por glicogênio e observam-se fragmentos lisossômicos rompidos em estado livre.1 Referência 1.Raben N, Plotz P, Byrne BJ. Acid -glucosidase deficiency (glycogenosis type II, Pompe disease). Curr Mol Med. 2002;2:145-166.
- Doença de Pompe: principais sistemas de órgãos afetados O armazenamento de glicogênio ocorre em vários e diversos tecidos, predominando, entretanto, a musculatura cardíaca e esquelética. Encontra-se também presente, com freqüência nos tecidos hepáticos de pacientes com a forma infantil da doença. Na forma tardia, o acúmulo ocorre em menor grau e limita-se principalmente à musculatura esquelética, em especial aos músculos proximais do tronco e dos membros inferiores.1 Referência 1. Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Doença de Pompe: extensão da atividade enzimática A maioria dos pacientes com a forma infantil da doença apresenta atividade de GAA mínima ou indetectável, ao passo que os portadores do subtipo tardio tendem a apresentar uma limitada atividade residual de GAA. A atividade residual de GAA, em geral, é inversamente correlacionada com a gravidade da doença.1 Referência 1. Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Doença de Pompe: Epidemiologia Em virtude da baixa freqüência da doença de Pompe, os estudos epidemiológicos são limitados a poucas fontes. Três mil amostras de DNA de uma população holandesa foram avaliadas quanto à presença de três mutações do gene para GAA, associadas com a doença de Pompe.1,2 As freqüências dos genótipos das formas infantil e tardia da doença de Pompe foram estimadas como sendo de 1 em 138.000 nascimentos e 1 em 57.000 nascimentos, respectivamente. No total, a freqüência genotípica foi estimada como sendo de 1 em 40.000, o que é semelhante à incidência estimada em um estudo comparável realizado na cidade de Nova Iorque.2,3 A freqüência da doença de Pompe parece variar de acordo com os diferentes grupos étnicos. A maior freqüência da forma infantil da doença pode ser observada em negros norte-americanos (1 em 14.000) e em chineses (1 em 40,000 a 1 em 50.000.4 Referências 1.Ausems MGEM, ten Berg K, Kroos MA, et al. Glycogen storage disease type II: birth prevalence agrees with predicted genotype frequency. Community Genet. 1999;2:91-96. 2.Ausems MGEM, Verbiest J, Hermans MMP, et al. Frequency of glycogen storage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counseling. Eur J Human Genet. 1999;7:713-716. 3.Martiniuk F, Chen A, Mack A, et al. Carrier frequency for glycogen storage disease type II in New York and estimates of affected individuals born with the disease [letter]. Am J Med Genet. 1998;79:69-72. 4.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Doença de Pompe: padrão de herança A doença de Pompe é um transtorno autossômico recessivo, que afeta igualmente homens e mulheres.1. Os progenitores portadores do gene são heterozigotos: cada um porta 1 gene anormal para GAA e 1 cópia normal.1,2 Isto faz com que a probabilidade de que cada filho venha a receber dois genes anormais para GAA e conseqüentemente apresentar a doença de Pompe seja de 1 em 4 (25%). De forma similar, há uma probabilidade de 1 em 2 (50%) para que cada filho receba 1 gene para GAA anormal –seja do pai ou da mãe–e um normal (do outro progenitor).2 Essas crianças, como seus pais, são portadoras do gene para a doença de Pompe. Geralmente apresentam um fenótipo normal e sem anormalidades clínicas, porque o gene para GAA normal se encarrega da produção suficiente da enzima para evitar o depósito de glicogênio nos lisossomos. Sob análise específica, entretanto, essas pessoas podem exibir uma atividade de GAA reduzida em relação às que têm os dois genes normais para GAA.1,2 Finalmente, existe 1 possibilidade em 4 (25%) para que um filho receba os dois genes GAA normais e esta criança não apresentará a doença nem será portador do gene para a doença. Como ocorre com outras doenças com um padrão de herança autossômico recessivo, é extremamente importante o aconselhamento genético para indivíduos com história familiar de doença de Pompe, de forma a ser possível identificar os possíveis portadores do gene e determinar as probabilidades reais de que seus filhos sejam afetados pela doença ou sejam portadores do gene. Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Genetics. Available at: http://www.pompe.com/healthcare/researching/pc_eng_hc_genetics.asp. Accessed August 25, 2005.
- Doença de Pompe: genética O gene que codifica a produção de GAA está localizado no braço longo do cromossomo 17. Tem cerca de 28 quilobases de comprimento e 20 éxons.1 Até hoje, foram identificadas cerca de 150 mutações que estão espalhadas por toda a extensão do gene para GAA.1,2 Essas mutações incluem trocas de pares de base missence (para codificar aminoácidos diferentes) e nonsense (finalizadora), defeitos de splicing (retirada de segmentos de DNA não-codificantes –os íntrons–,) e deleções e inserções gênicas pequenas e grandes. Embora algumas dessas mutações sejam comuns na população geral ou em determinados grupos étnicos, a maioria foi identificada em pacientes únicos.1 Uma lista atualizada das mutações pode ser encontrada na página da web indicada neste diapositivo. Referências 1.Raben N, Plotz P, Byrne BJ. Acid -glucosidase deficiency (glycogenosis type II, Pompe disease). Curr Mol Med. 2002;2:145-166. 2.Mutations in GSD II. Available at: http://www2.eur.nl/fgg/ch1/pompe/mutations.html. Accessed on June 16, 2005.
- Doença de Pompe: mutações comuns Determinadas mutações do gene para GAA foram identificadas em grupos étnicos específicos. As mutações únicas Asp645Glu e Arg854X são as responsáveis pela maior parte da forma infantil da doença em pacientes taiwaneses e negros norte-americanos. As mutações del525T e del éxon 18 são comumente observadas em pacientes holandeses com a forma infantil da doença e em freqüência um pouco menor na população branca geral (freqüência alélica entre 0,04 e 0,09 para del525T e entre 0,01 e 0,06 para o del éxon 18).1 Na forma adulta da doença, uma falha no local de splicing (splice T&gt;G, IVS 1-13) é a mutação mais comum na população branca e tem a maior distribuição, com uma freqüência alélica entre 0,46 e 0,67.1 Referência 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Doença de Pompe: visão geral das características clínicas As manifestações clínicas da doença de Pompe refletem o espectro contínuo de fenótipos da doença, que diferem em termos de idade de estabelecimento, extensão do envolvimento de órgãos afetados e velocidade de evolução sintomática. A fraqueza muscular é uma característica evidente em todas as formas da doença e acarreta carência respiratória por enfraquecimento do diafragma e de outros músculos da respiração. A cardiomegalia é uma característica proeminente na forma infantil1 mas raramente é observada na forma tardia da doença. A hepatomegalia e a macroglossia são também comuns na doença infantil, em particular na forma &quot;clássica&quot; da doença. Slonim et al.2 descreveram uma supopulação de pacientes com a forma infantil da doença de Pompe. O decurso clínico desses pacientes &quot;não típicos&quot; era caracterizado por uma miocardiopatia de evolução mais lenta, maior sobrevida, e em geral desenvolviam insuficiência respiratória entre um e dois anos de idade. Embora muitos destes pacientes faleçam antes de completarem um ano de idade, outros podem sobreviver além dos dois anos de idade. A forma infantil evolui de forma bem mais rápida que a forma tardia e finalmente leva ao óbito, em geral durante o primeiro ano de vida. Freqüentemente a causa da morte é a insuficiência cardiorrespiratória. Já a população com a forma tardia tem uma evolução mais variável e o óbito geralmente decorre de insuficiência respiratória.1 Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Slonim AE, Bulone L, Ritz S, et al. Identification of two subtypes of infantile acid maltase deficiency. J Pediatr. 2000;137:283-285.
- Doença de Pompe: visão geral das características clínicas Pacientes com a forma tardia da doença apresentam uma evolução da doença bem mais lenta que a observada em pacientes com a forma infantil. A idade do estabelecimento também é mais tardia –podendo se estabelecer entre a segunda e a décima década da vida – e o envolvimento orgânico é menos extenso. A característica mais proeminente é uma fraqueza de evolução lenta na musculatura proximal, principalmente no tronco e membros inferiores. Esta fraqueza pode se manifestar por dificuldades para caminhar ou para subir escadas, bem como pela ocorrência de quedas freqüentes. Além disso, também ocorre atrofia muscular (ou seja, escápula alada, atrofia paraespinhal) que pode, ao diagnóstico, ser sugestiva da doença1 Em 1/3 dos casos predomina a fraqueza dos músculos respiratórios, em particular do diafragma. Isto pode acarretar carência respiratória, infecção e até mesmo óbito por insuficiência respiratória. Ao se estabelecer o envolvimento respiratório, os pacientes podem apresentar apnéia obstrutiva do sono, ortopnéia ou dispnéia de esforço. Sonolência diurna e cefaléias matutinas são outros sintomas possíveis.1 Referência 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Doença de Pompe: incapacidade física Conforme previamente mencionado, a classificação da doença de Pompe em tipos clínicos distintos é de certa forma arbitrária e pode ser limitante. A manifestação da enfermidade como um espectro sobreposto de idade de estabelecimento da doença, envolvimento cardíaco e velocidade de avanço da doença requer recursos específicos e exclusivos para sua avaliação.1 Tradicionalmente, a Avaliação Pediátrica de Disfunção (PEDI - Pediatric Evaluation of Disability Inventory) tem sido aplicada como um instrumento de avaliação funcional para crianças deficientes com seis meses a sete anos de idade. A PEDI identifica o estado e as mudanças funcionais focalizando três dimensões: 1) nível das habilidades funcionais, 2) quantidade de ajuda /assistência fornecida pelo cuidador, e 3) modificações ou equipamentos adaptativos usados no desempenho de tarefas. Para descrever os progressos funcionais ou as incapacidades físicas de pacientes com Pompe de forma proveitosa e específica, Haley e colaboradores adaptaram a PEDI existente, acrescentando itens que refletiam especificamente os déficits funcionais observados em pacientes com a doença de Pompe. Esta PEDI modificada melhora a precisão da pontuação e a sensibilidade da avaliação de pacientes com a doença de Pompe, e se concentra em duas escalas de habilidades funcionais PEDI específicas para Pompe (mobilidade e capacidade de cuidar de si próprio), cada uma delas composta por quatro níveis funcionais com faixas amplas. Este levantamento modificado pode ser utilizado como um instrumento específico para a doença de Pompe. Neste estudo, a PEDI específica para Pompe ou PEDI-Pompe ( foi aplicada para avaliar o estado funcional de 30 crianças e adolescentes com a doença de Pompe. Três pacientes foram classificados como portadores da forma infantil e 27 da forma tardia da doença. A idade do grupo variou entre seis meses e 22 anos. Os resultados obtidos com a PEDI-Pompe neste estudo ilustram a profunda incapacidade física observada em crianças portadoras da doença.1 Este diapositivo apresenta as pontuações das funções de mobilidade em crianças e adolescentes com a doença. As pontuações idade-desempenho de todas as crianças, à exceção de uma, estavam substancialmente abaixo de suas idades cronológicas: quase metade delas (47%) não tinha capacidade ambulatória.1 A média de idade-desempenho para mobilidade era de 1,5 anos—substancialmente inferior à média da idade cronológica do grupo (7,6 anos). Não foi observada correlação significante entre a incapacidade física e a idade cronológica, porém havia estreita correlação entre as pontuações de mobilidade e auto-cuidado. Os perfis singulares de pacientes com Pompe, a heterogeneidade de suas manifestações e a ausência de correlação entre o estágio da doença e a idade cronológica enfatizam a importância de se realizar avaliações separadas para mobilidade e para habilidades de auto-cuidado, para cada paciente, individualmente. Este estudo tratou da necessidade de descrições exatas das funções físicas e das incapacidades de pacientes portadores da doença de Pompe. Estas descrições podem oferecer uma contribuição positiva para: 1) a tomada de decisões de tratamento, 2) classificar as crianças quanto a incapacidade física real, e 3) determinar os efeitos das intervenções sobre a atividade funcional.1 Os resultados deste estudo enfatizam também as limitações das classificações arbitrárias e a categorização problemática desses pacientes. Com base na sintomatologia física observada neste estudo, os pesquisadores concluíram que a doença de Pompe se manifesta como um espectro contínuo de incapacidade. Referência 1.Haley SM, Fragala MA, Skrinar AM. Pompe disease and physical disability. Dev Med Child Neurol. 2003;45:618-623.
- &lt;number&gt; Forma infantil da doença de Pompe: espectro do avanço da doença A doença de Pompe é extremamente heterogênea, variando de acordo com a idade de estabelecimento, velocidade de evolução da doença e extensão do envolvimento de órgãos afetados. Os sintomas da doença podem ter início durante os primeiros meses de vida ou em qualquer momento durante a adolescência ou na vida adulta. Em alguns casos, os sintomas podem aparecer em sexagenários. A fraqueza muscular é uma característica evidente em todas as formas da doença de Pompe.1 Os pacientes com a doença de Pompe podem ser classificados, de forma geral, em duas categorias: os que apresentam a forma infantil e os que apresentam forma tardia. Os pacientes afetados com a forma infantil da doença geralmente apresentam sintomas durante os 12 primeiros meses de vida. A forma infantil é caracterizada por uma deposição maciça de glicogênio no coração, fígado e nos músculos esqueléticos o que acarreta miocardiopatia de progressão rápida, hepatomegalia, fraqueza muscular generalizada, hipotonia e atraso no desenvolvimento motor. Em geral, a morte por insuficiência cardíaca e/ou respiratória ocorre antes do fim do primeiro ano. 1, 2 Slonim et al. 2 descreveram uma subpopulação de pacientes com a forma infantil da doença de Pompe. O decurso clínico desses pacientes &quot;não típicos&quot; era caracterizado por uma miocardiopatia de evolução mais lenta, maior sobrevida, e em geral desenvolviam insuficiência respiratória entre um e dois anos de idade. Embora muitos destes pacientes faleçam antes de completarem um ano de idade, outros podem sobreviver além dos dois anos. Na essência, esta classificação de fenótipos da doença de Pompe é menos clara, pois há um espectro clínico extenso ao longo das diversas idades de estabelecimento da doença, quanto aos diferentes graus de envolvimento dos órgãos e quanto à velocidade do avanço da doença.1 Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Slonim AE, Bulone L, Ritz S, et al. Identification of two subtypes of infantile acid maltase deficiency. J Pediatr. 2000;137:283-285.
- Forma infantil da doença de Pompe: principais características clínicas A forma infantil da doença de Pompe tem início, quase sempre, nos primeiros meses de vida. Os bebês apresentam uma fraqueza muscular profunda e progressiva, manifestada por hipotonia, flacidez (floppy baby) e atraso na sustentação da cabeça (head lag). Outras manifestações características incluem carência respiratória acompanhada de infecções respiratórias freqüentes, pneumonias por aspiração, cardiomegalia/miocardiopatia evidente e progressiva, atraso do crescimento ou de atingir os marcos importantes do desenvolvimento, macroglossia, dificuldades para se alimentar e hepatomegalia.1 Referência 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Forma infantil da doença de Pompe: características musculoesqueléticas Bebês com a doença de Pompe podem apresentar profunda fraqueza muscular, demonstrada pelo característico atraso na sustentação da cabeça e postura de pernas semelhante à de rãs.1 Referência 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Forma infantil da doença de Pompe: características cardiológicas Muitas vezes a suspeita de um diagnóstico de doença de Pompe tem origem na demonstração de cardiomegalia, por raios x de tórax.1 Neste diapositivo, o coração colossal domina o filme de um bebê com a doença de Pompe. Outras análises por ecocardiografia demonstram um espessamento das paredes ventriculares e do septo interventricular. À medida que o tempo passa, o espessamento aumenta e pode acarretar obstrução nas vias de saída do ventrículo esquerdo.1 O eletrocardiograma típico mostra encurtamento dos intervalos PR e complexos QRS altos.1 Referência 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Forma infantil da doença de Pompe: características pulmonares Na forma infantil da doença de Pompe é comum observar fraqueza dos músculos respiratórios. Muitos pacientes apresentam também carência respiratória e dispnéia, que se complicam por infecções. Bebês e algumas crianças com a doença de Pompe têm o diafragma e os músculos intercostais gravemente enfraquecidos. Muitas vezes necessitam usar respiradores mecânicos para auxiliar a respiração, como pressão positiva contínua nas vias aéreas ou intubação.1 Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Raben N, Plotz P, Byrne BJ. Acid -glucosidase deficiency (glycogenosis type II, Pompe disease). Curr Mol Med. 2002;2:145-166.
- Forma infantil da doença de Pompe: história natural A história natural da forma infantil da doença de Pompe foi estudada em diferentes populações. Os pesquisadores do Departamento de Genética Clínica da Universidade Erasmus em Rotterdam diagnosticaram 20 pacientes na Holanda entre 1980 e 1988; o mesmo grupo de pesquisadores identificou por levantamento na Medline 133 casos relatados na literatura.1 Uma revisão retrospectiva de prontuários avaliou 168 casos no mundo todo, ao inquirir médicos sobre casos documentados de deficiência de GAA e o início dos sintomas até os 12 meses de idade2 Os resultados obtidos para cada um desses grupos de pacientes quanto à história natural da forma infantil da doença de Pompe foram compatíveis. A mediana das idades para a detecção dos primeiros sintomas variou entre 1,6 e 2,0 meses; a mediana da idade ao ser estabelecido o diagnóstico variou entre 4,5 e 5,3 meses; e, a mediana da idade do óbito variou entre 6,0 e 8,7 meses.1,2 Os dados dessas populações, originados em diferentes áreas geográficas, permitiram estabelecer uma descrição universal da história natural da forma infantil da doença de Pompe, como um quadro de evolução rápida e, por fim, fatal. Referências 1.van den Hout HMP, Hop W, van Diggelen OP, et al. The natural course of infantile Pompe’s disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature. Pediatrics. 2003;112:332-340. 2. Dados de arquivo. Genzyme Corporation: Cambridge, MA 02142. Infantile-Onset Pompe Disease: Natural History
- Forma infantil da doença de Pompe: sobrevida A maioria dos pacientes com a forma infantil da doença de Pompe morre antes de completar o primeiro aniversário. Um entre os 20 pacientes holandeses (5%), 10 entre os 133 pacientes (7,5%) identificados na literatura, e 25,7% dos pacientes do estudo mundial sobreviveram além dos 12 meses de idade.1,2 Nenhum dos pacientes holandeses sobreviveu além dos 18 meses, ao passo que apenas dois pacientes (1,5%) identificados na literatura e 14,4% dos casos mundiais alcançaram os 18 meses de idade. Uma vez manifestados os sintomas, a doença de Pompe segue um decurso agressivo e rápido. As diferentes taxas de sobrevida podem ser explicadas pela inclusão seletiva de fenótipos com características &quot;clássicas&quot; da forma infantil da doença de Pompe na análise com pacientes holandeses; já no estudo mundial foram incluídos pacientes com início de sintomas anteriores a um ano de idade, sem considerar o fenótipo clínico estabelecido por características clínicas. As medianas das idades de óbito nos pacientes dos três bancos de dados foram similares (6,0 a 8,7 meses). Referências 1.van den Hout HMP, Hop W, van Diggelen OP, et al. The natural course of infantile Pompe’s disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature. Pediatrics. 2003;112:332-340. 2.Dados de arquivo. Genzyme Corporation: Cambridge, MA 02142.
- Doença de Pompe: altos índices de mortalidade A forma infantil da doença de Pompe é sempre fatal. Ao analisar 163 pacientes constatou-se que a maioria faleceu antes de completar um ano de idade e mais de 90% já havia falecido aos dois anos.1 Referência 1. Dados de arquivo. Genzyme Corporation: Cambridge, MA 02142.
- Forma infantil da doença de Pompe: freqüência de sintomas e início No estudo multinacional com 168 pacientes portadores da forma infantil da doença de Pompe, os sinais e sintomas mais freqüentes foram: cardiomegalia, hipotonia, miocardiopatia, dispnéia, fraqueza muscular, dificuldades de alimentação e atraso do crescimento.1 A maioria dos pacientes apresentou esses sinais/sintomas, com aproximadamente quatro meses de idade, em média. Estes resultados enfatizam a necessidade de avaliar e diagnosticar precocemente esses pacientes, permitindo intervenções terapêuticas em tempo hábil, sempre que possível. Referência 1. Dados em arquivo. Genzyme Corporation: Cambridge, MA 02142.
- &lt;number&gt; Forma infantil da doença de Pompe: diagnóstico diferencial A forma infantil da doença de Pompe é de difícil diagnóstico porque alguns dos sinais e sintomas da doença são comuns a vários outros transtornos. A fraqueza muscular e a hipotonia pode ser encontrada em várias síndromes de hipotonia neonatal (&quot;floppy babies&quot;), inclusive na atrofia muscular espinhal I e em algumas doenças de armazenamento de glicogênio (por exemplo, GSD III e GSD IV); a cardiomegalia ou a miocardiopatia podem ser observadas em vários transtornos cardíacos e mitocondriais.1,2 A atrofia muscular espinhal I, conhecida também como doença de Werdnig-Hoffmann, é causada pela degeneração do núcleo motor no tronco encefálico inferior e no corno anterior da medula espinhal. A doença em geral tem início entre os primeiros meses de vida e os dois anos de idade. Caracteriza-se por fraqueza generalizada, hipotonia, atrofia dos músculos voluntários, hipermobilidade articular, ausência de reflexos de tendões e fasciculações na língua. Como na doença de Pompe, os bebês com o transtorno podem ter dificuldades para se alimentar e respirar e sofrem maior suscetibilidade às infecções respiratórias. Podem assumir uma postura semelhante à de rãs, com os quadris abduzidos e os joelhos curvados ou flexionados. A velocidade da evolução da doença varia de acordo com a idade de início. Quando se apresenta nos primeiros meses de vida, evolui rapidamente e acarreta disfunção respiratória, dificuldade de excreção e problemas de deglutição. Alguns bebês podem apresentar um desenvolvimento normal durante os primeiros meses de vida, antes de surgir a fraqueza muscular. Esses bebês exibem uma progressão mais lenta da doença.3 A doença de Danon é caracterizada clinicamente por uma miocardiopatia hipertrófica e miopatia dos músculos esqueléticos; por exames histopatológicos caracteriza-se pela presença de vacúolos citoplasmáticos nas células da musculatura esquelética e cardíaca. Os vacúolos contêm material autofágico e glicogênio. Alguns casos podem apresentar retardo mental. De forma similar à doença de Pompe, a doença de Danon pode se apresentar sob uma forma infantil grave ou como uma forma tardia de evolução mais lenta. Ambos os subtipos apresentam a miocardiopatia. Tem sido sugerido que a causa da doença de Danon reside na deficiência de uma proteína estrutural dos lisossomos, a LAMP2.4 A fibroelastose endocárdica é caracterizada por hipertrofia cardíaca, particularmente no ventrículo esquerdo, o que acarreta disfunções cardíacas e pulmonares e, por fim, insuficiência cardíaca congestiva. Em geral, os sintomas começam entre os quatro e doze meses de idade como dispnéia, falta de ar, tosse, irritabilidade, fraqueza e palidez facial. Pode também ocorrer fadiga, sudorese, cianose periférica e chiado no peito.5 A forma sistêmica da deficiência de carnitina é um transtorno hereditário autossômico recessivo, no qual ocorre um defeito no transporte da carnitina através das membranas celulares. As principais características clínicas são: miocardiopatia hipertrófica e/ou ataques de hipoglicemia hipocetótica (síndrome de Reye) com fraqueza muscular associada.6 Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Johns DR. Diseases caused by genetic defects of mitochondria. In: Braunwald E, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:404-407. 3.Werdnig-Hoffmann disease. Available at: www.emedicine.com/NEURO/topic672.htm. Accessed on August 10, 2005. 4.Glycogen storage disease IIb. Disponível em: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=300257. Accessed on August 10, 2005. 5.Endocardial fibroelastosis (EFE). Disponível em: www.emedicine.com/ped/topic2510.htm. Accessed on August 10, 2005. 6.Lotz BP. Metabolic myopathies. In: Brown WF, et al, eds. Neuromuscular Function and Disease: Basic, Clinical, and Electrodiagnostic Aspects. Vol. 2. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2002:1443-1445.
- Forma infantil da doença de Pompe: diagnóstico diferencial (cont.) As doenças de armazenamento do glicogênio tipos III e IV são causadas por deficiências da enzima desramificadora do glicogênio, o que provoca a degradação incompleta do glicogênio. Ambas são herdadas de forma autossômica recessiva. Na GSD III, a deficiência enzimática resulta em hepatomegalia, hipoglicemia, atraso do crescimento, miocardiopatia e miopatia variável da musculatura esquelética. Em geral, a fraqueza muscular é mínima na infância, mas pode se tornar grave na vida adulta. A hepatomegalia pode melhorar com a idade e desaparecer após a puberdade, embora mais tarde possa ocorrer cirrose. A GSD IV é uma doença variável. Em sua forma mais comum, surge nos primeiros 18 meses de vida e é caracterizada por hepato e esplenomegalia, atraso do crescimento e cirrose hepática progressiva que acarreta morte até os cinco anos de idade. A GSD tipo IV pode também se apresentar ao nascimento sob uma forma neuromuscular com hipotonia grave, atrofia muscular e envolvimento neuronal que leva ao óbito no período neonatal ou no fim da infância com miopatia ou miocardiopatia.1 A hipertrofia cardíaca também pode ocorrer nas miocardiopatias idiopáticas e na miocardite infecciosa e produz sinais e sintomas associados a disfunções cardíacas e pulmonares, como dificuldade para respirar e taquicardia. Os transtornos surgem em qualquer idade.2 Por fim, os transtornos mitocondriais estão associados a mutações no DNA mitocondrial. Como a maioria dos tecidos depende do metabolismo oxidativo, pelo menos parcialmente, esses transtornos podem se apresentar sob formas as mais variadas. Miopatia, miocardiopatia e hepatomegalia são algumas das manifestações clínicas.3 Referências 1.Chen Y-T. Glycogen storage diseases and other inherited disorders of carbohydrate metabolism. In: Braunwald E, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:2281-2289. 2.Werdnig-Hoffmann disease. Disponível em: www.emedicine.com/NEURO/topic672.htm. Accessed on August 10, 2005. 3.Johns DR. Diseases caused by genetic defects of mitochondria. In: Braunwald E, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:404-407.
- &lt;number&gt; Doença de Pompe: espectro da evolução da doença A doença de Pompe é extremamente heterogênea, variando de acordo com a idade de estabelecimento, velocidade de evolução da doença e extensão do envolvimento dos órgãos afetados. Os sintomas da doença podem ter início durante os primeiros meses de vida ou em qualquer momento durante a adolescência ou vida adulta. Em alguns casos, os sintomas podem aparecer em sexagenários. A fraqueza muscular é uma característica evidente em todas as formas da doença de Pompe.1 Já abordamos o tipo infantil da doença e os atributos característicos a lembrar são: cardiomegalia proeminente, hipotonia e ocorrência de óbito antes de 1 a 2 anos de idade. A forma tardia da doença de Pompe caracteriza-se por uma miopatia proximal de evolução lenta que pode se estabelecer até entre os 20 e 60 anos de idade. Até hoje, não foram relatados casos de cardiomegalia. Os músculos esqueléticos são os mais afetados –isto inclui envolvimento do tronco, bem como maior envolvimento dos membros inferiores que dos superiores. Pode ocorrer morte prematura por insuficiência respiratória.1 Referência 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Forma tardia da doença de Pompe: principais características clínicas A doença de Pompe, que pode surgir entre a infância e a vida adulta, é normalmente designada como forma tardia da doença,1 e em geral é caracterizada por fraqueza progressiva da musculatura proximal, carência respiratória e ausência de envolvimento cardíaco.2 A fraqueza muscular é mais evidente no tronco e pernas do que nos braços. À medida que a fraqueza aumenta, os reflexos dos tendões profundos desaparecem. Com o passar do tempo ocorre o desenvolvimento de sintomas respiratórios causados pelo enfraquecimento dos músculos respiratórios e do diafragma: os sintomas iniciais podem incluir falta de ar, fadiga quando há esforço, apnéia obstrutiva do sono, cefaléia matutina e sonolência diurna.2 A atrofia dos músculos paraespinhais pode acarretar escoliose, escápula alada e dor lombar. A fraqueza muscular geral no tronco e membros pode provocar anormalidades da marcha.2 Outros sinais e sintomas podem ser observados, porém com menor freqüência que a fraqueza muscular e os sintomas respiratórios e/ou podem se desenvolver mais tarde, no decurso da doença. A miocardiopatia, proeminente da forma infantil da doença, é rara na forma tardia da doença de Pompe. No entanto, a carência respiratória pode acarretar hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca, em especial nos estágios mais avançados da forma tardia da doença. Referências 1.Ausems MGEM, ten Berg K, Kroos MA, et al. Glycogen storage disease type II: birth prevalence agrees with predicted genotype frequency. Community Genet. 1999;2;91-96. 2.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Forma tardia da doença de Pompe: fraqueza proximal Fraqueza na musculatura da cintura pélvica demonstrada por manobra (ou sinal) de Gower positiva. Uma criança usa as mãos para erguer as pernas tentando assumir uma posição ereta. Referência 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Forma tardia da doença de Pompe: escápula alada Referência 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420.
- Forma tardia da doença de Pompe: história natural Três estudos prospectivos realizados para avaliar pacientes, seja do ponto de vista físico1 ou bioquímico/genético, ilustraram a heterogeneidade das manifestações da forma tardia da doença de Pompe. Embora a heterogeneidade possa estar baseada nas múltiplas mutações descritas para o gene codificador da GAA, é difícil estabelecer correlações válidas entre os genótipos e os fenótipos da doença.2 Foi possível, entretanto, definir padrões da evolução da doença.1 Mellies et al1 avaliaram 20 pacientes com a forma adulta da doença de Pompe. A média das idades era 46,7 anos. O sintoma predominante em todos os sujeitos era fraqueza nos músculos dos membros1. Cerca da metade dos pacientes desenvolveram sintomas respiratórios. Nesses pacientes, os sintomas ocorreram em média aos 36,3 anos de idade e foram diagnosticados, em média, 5,1 anos mais tarde. O período médio entre o aparecimento dos primeiros sintomas de fraqueza muscular e o uso de respirador foi de 11,3 anos. Resultados similares foram obtidos em um estudo realizado nos EUA com pacientes portadores da forma tardia da doença. Neste estudo uma entrevista de 60 minutos programada por escrito foi administrada a 15 pacientes e seus cuidadores. A coorte incluiu dez homens e cinco mulheres e a média das idades desses pacientes era de 46,9 anos (intervalo entre 33 e 64 anos). Todos eram brancos. Os eventos importantes relatados incluíram: estabelecimento dos primeiros sintomas, em média aos 30 anos de idade; fraqueza muscular em média aos 30,7 anos de idade; avanço da doença até usar Pressão Positiva Inspiratória e Expiratória (BiPAP) aos 36,9 anos e até usar cadeira de rodas aos 41,4 anos de idade.3 O estudo de observação da forma tardia da doença de Pompe (LOPOS - Late Onset Pompe Observational Study) avaliou 58 pacientes com a forma adulta da doença de Pompe. O objetivo foi o de coletar dados de observação prospectiva para serem usados na otimização de futuros estudos clínicos que pretendam avaliar os efeitos da terapia de reposição enzimática com a alfa-glicosidase ácida humana recombinante (rhGAA) no tratamento da forma adulta da doença de Pompe. Este foi um estudo multicêntrico e multinacional, com duração de um ano, para conhecer a história natural da forma tardia da doença de Pompe com avaliações no 1o, 3o, 6o e 12o mês.4 A amplitude das idades e das manifestações iniciais observadas nesses relatos fornecem outras comprovações do espectro heterogêneo da forma tardia da doença de Pompe. Referências 1.Mellies U, Ragette R, Schwake C, et al. Sleep-disordered breathing and respiratory failure in acid maltase deficiency. Neurology. 2001;57:1290-1295. 2.Laforet P, Nicolino M, Eymard B, et al. Juvenile and adult-onset acid maltase deficiency in France. Genotype-phenotype correlation. Neurology. 2000;55:1122-1128. 3.Dados de arquivo. Genzyme Corporation: Cambridge, MA 02142. 4.Dados de arquivo. Genzyme Corporation: Cambridge, MA 02142.
- Forma tardia da doença de Pompe: qualidade de vida A qualidade de vida de pacientes com a forma tardia da doença foi avaliada por meio do &quot;Health Status Survey&quot; SF-36. Participaram do estudo 210 pacientes adultos de cinco países: Alemanha, Austrália, Holanda, Reino Unido e Estados Unidos. O avaliação de saúde SF-36 contém quatro escalas físicas (funções físicas, limitações de desempenho de tarefas por problemas físicos, dor corporal e percepção do estado de saúde geral) e quatro escalas de saúde mental (vitalidade, funções sociais, limitações no desempenho de tarefas por problemas emocionais e saúde mental). Os itens são somados por escala e transformados em pontos entre 0 e 100. As pontuações mais altas representam melhores funções.1 Não foram observadas diferenças significantes entre os países nas quatros escalas de avaliação da saúde física, embora três das escalas de saúde mental diferiram entre os países: vitalidade, desempenho de tarefas por problemas emocionais e saúde mental. Além disso, as médias ajustadas das pontuações do SF-36 obtidas nos pacientes holandeses (n=51), foram comparadas às pontuações obtidas na população holandesa geral (n=1.742). Os pacientes com a forma tardia da doença de Pompe relataram qualidade de vida significantemente mais pobre quanto às escalas de funções físicas, desempenho de tarefas por problemas físicos, saúde geral, vitalidade e funções sociais (P&lt;0.001). A maior diferença foi no item funções físicas: a pontuação ajustada média foi de 29,3 em contraposição a 83,1 para a população holandesa geral.1 Referência 1.Hagemans MLC, Janssens ACJW, Winkel LPF, et al. Late-onset Pompe disease primarily affects quality of life in physical health domains. Neurology. 2004;63:1688-1692.
- Forma tardia da doença de Pompe: diagnóstico diferencial Vários outros transtornos apresentam sinais e sintomas em comum com os observados na forma tardia da doença de Pompe, o que pode complicar a obtenção de um diagnóstico correto. O sintoma mais freqüente, a fraqueza muscular, é compartilhado com a distrofia familiar e outras GSDs. A distrofia muscular de cinturas apresenta-se como uma fraqueza muscular progressiva que afeta principalmente a musculatura da cintura pélvica e da cintura escapular.1 Pode surgir pela primeira vez entre as fases mais tardias da infância até a quarta década da vida. A fraqueza do diafragma pode acarretar carência respiratória, e, em alguns pacientes pode ser observada uma miocardiopatia. Os resultados laboratoriais, inclusive os teores de CK, são característicos de miopatia. A distrofia muscular de Becker/Duchenne geralmente torna-se aparente entre os três e cinco anos de idade. É caracterizada por fraqueza progressiva da musculatura proximal, sendo as pernas mais afetadas que os braços, o que acarreta contraturas articulares fixas e perda da capacidade de deambulação. Subseqüentemente se desenvolve uma escoliose progressiva e comprometimento pulmonar, o que torna os pacientes mais suscetíveis a infecções pulmonares sérias. Em geral, o óbito ocorre na segunda ou terceira década da vida, por insuficiência respiratória.1 A polimiosite é uma doença muscular inflamatória que afeta predominantemente adultos.2,3 É caracterizada por fraqueza muscular progressiva e com freqüência simétrica, que em geral afeta os músculos proximais das pernas e os flexores do pescoço. A polimiosite pode ocorrer sozinha ou junto com doenças autoimunes ou do tecido conjuntivo. A forma tardia da doença de Pompe pode também ser confundida com transtornos mais comuns, como artrite reumatóide, em virtude de algumas características compartilhadas como: fraqueza generalizada, fadiga e sintomas musculoesqueléticos.4 Como previamente observado, a GSD tipo III é causada por uma deficiência na enzima desramificadora do glicogênio, o que acarreta hepatomegalia, hipoglicemia, atraso do crescimento e miocardiopatia. Em geral, a fraqueza muscular é mínima na infância, mas pode se tornar grave na vida adulta. A GSD tipo VI, conhecida também como doença de Hers, é causada por uma deficiência na fosforilase hepática.5 É comum os pacientes apresentarem hepatomegalia e atraso do crescimento no começo da infância, que tendem a melhorar e desaparecer após a puberdade. Não há envolvimento da musculatura esquelética nem cardíaca. A GSD tipo V é causada por uma deficiência da fosforilase muscular.5 Em geral, os sintomas aparecem na vida adulta como intolerância a exercícios e cãibras musculares. Os teores de creatina quinase encontram-se habitualmente elevados durante o repouso e aumentam ainda mais após exercícios físicos. Referências 1.Brown RH Jr, Mendell JR. Muscular dystrophies and other muscle diseases. In: Braunwald E, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:2530-2539. 2.Dalakas MC Jr. Polymyositis, dermatomyositis, and inclusion body myositis. In: Braunwald E, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:2524-2529. 3.Rosenkranz H. Polymyositis. Available at: www.emedicine.com. Accessed on August 25, 2005. 4.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 5.Chen Y-T. Glycogen storage diseases and other inherited disorders of carbohydrate metabolism. In: Braunwald E, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:2281-2289.
- Doença de Pompe: recursos diagnósticos Existem vários recursos para confirmar o diagnóstico clínico da doença de Pompe e a maioria deles mede a atividade enzimática da GAA em várias amostras de tecidos. A medida da atividade residual de GAA em fibroblastos da pele, no tecido muscular e em leucócitos usando como substrato glicogênio, maltose ou o substrato artificial 4-MUG constituem os métodos de diagnóstico mais comuns na clínica médica atual. Os fibroblastos da pele e o tecido muscular oferecem resultados mais confiáveis. Usualmente demonstram atividade residual mínima ou ausente da GAA nos casos da forma infantil e valores variáveis em casos de pacientes com a forma tardia da doença. A biópsia de músculo, entretanto, é um procedimento invasivo. Por isso, o teste com fibroblastos da pele é considerado o procedimento diagnóstico padrão-ouro. É mais sensível e menos invasivo, mas as células devem ser cultivadas durante várias semanas antes da realização do teste. Por outro lado, os testes que utilizam leucócitos não são, em geral, adequados para um diagnóstico definitivo por teste enzimático simples são muitas vezes usados em combinação com anticorpos anti-GAA lisossômico para diferenciar entre a atividade enzimática lisossômica e a atividade de isoenzimas sem relevância.1 Tem sido também relatada uma técnica emergente, um teste de captura imunológica que mede a atividade da GAA em gotas de sangue seco, capaz de identificar a doença de Pompe com 100% de sensibilidade e especificidade.2 Este método usa a fluorometria, é simples, econômico e requer apenas uma pequena quantidade de sangue. Poderá ser particularmente importante para o diagnóstico sistemático de recém-nascidos, embora seja justificável a validação desse teste em coortes grandes. Outra abordagem original usa uma triagem múltipla de amostras de sangue seco para detectar cinco transtornos de enzimas lisossômicas. 3 Usa-se a espectrometria de massa para a identificação dos teores de atividade enzimática para Fabry, Gaucher, Krabbe, Niemann-Pick A/B ou para a doença de Pompe. Um novo teste em desenvolvimento usa papel de filtro com sangue seco para detectar a atividade da GAA. Trata-se de um método de triagem simples, não-invasivo e que pode facilmente ser incorporado ao diagnóstico sistemático de recém-nascidos por ser de execução rápida, simples e de baixo custo. Ademais, demonstrou sensibilidade e especificidade de 100% na identificação de indivíduos afetados.4 A genotipagem é importante para o aconselhamento genético e pode ter valor diagnóstico auxiliar. Oferece uma forma de determinar se as crianças ou seus pais são também portadores do gene. Em casos de história familiar da doença, pode ser realizado um exame pré-natal, pela determinação da GAA em culturas de células amnióticas ou em biópsias de vilosidades coriônicas.1 Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Umapathysivam K, Hopwood JJ, Meikle PJ. Determination of acid -glucosidase activity in blood spots as a diagnostic test for Pompe disease. Clin Chem. 2001;47:1378-1383. 3.Yijun L, Scott R, Chamoles N, Ghavami A, Pinto B, Turecek F, Gelb M. Direct multiplex assay of lysosomal enzymes in dried blood spots for newborn screening. Clin Chem. 2004;50:1785-1796. 4.Chamoles NA, Niizawa G, Blanco M, Gaggioli D, Casentini C. Glycogen storage disease type II: enzymatic screening in dried blood spots on filter paper. Clin Chim Acta. 2004;347:97-102.
- Doença de Pompe: recursos diagnósticos comuns A patologia e a função muscular podem ser avaliadas de várias maneiras. A avaliação muscular quantitativa (QMT - Quantitative muscle testing), no qual um medidor de esforço (strain gauge) é usado para determinar a contração isométrica voluntária máxima é o método preferido para avaliação da função muscular.1 A função muscular pode também ser avaliada por testes musculares manuais (MMT - manual muscle testing). A eletromiografia é útil para demonstrar doenças musculares. Na maior parte dos pacientes com doença de Pompe há indicações de miopatia, embora alguns músculos possam parecer normais nos afetados pela forma tardia da doença.2,3 Outras anormalidades muitas vezes observadas na EMG incluem descargas miotônicas (sem miotonia clínica), potenciais de fibrilações, ondas agudas positivas e irritabilidade elétrica excessiva. Outros métodos de detecção de patologias musculares incluem a histopatologia em biópsias de músculos e a obtenção de imagens por ressonância magnética nuclear (RMN).3 A RMN é um método não-invasivo para se medir o acúmulo de glicogênio nos músculos, o que pode ser útil para acompanhar a evolução da doença e possivelmente os benefícios de intervenções terapêuticas.4 A função motora pode ser estimada pela Avaliação Pediátrica de Disfunção Específica (PEDI) para a Doença de Pompe (PEDI Pompe), pela capacidade em alcançar os marcos importantes do desenvolvimento motor e pela aplicação de testes de função motora. A PEDI específica para Pompe contém itens adicionais à PEDI convencional e que abordam especificamente os déficits funcionais clinicamente associados à deficiência de GAA. Este PEDI modificado é um instrumento padronizado que mede a incapacidade funcional em dois campos: mobilidade e auto-cuidado. O campo mobilidade fornece medidas do controle da cabeça, capacidade de sentar e de brincar, movimentos sobre o solo, capacidade de transferência e de assumir a postura ereta, uso de dispositivos auxiliares e capacidade de galgar escadas. O campo do auto-cuidado mede a capacidade do paciente em se alimentar, se vestir, se lavar e tomar banho, bem como atividades relacionadas à higiene, toalete e brincadeiras. O novo planejamento do conjunto de capacidades e as avaliações em separado para motilidade e auto-cuidado permitem uma avaliação melhor, mais precisa e mais sensível, dos pacientes com a doença de Pompe.5 Referências 1.Escolar DM, Henricson EK, Mayhew J, et al. Clinical evaluator reliability for quantitative and manual muscle testing measures of strength in children. Muscle Nerve. 2001;24:787-793. 2.Diagnostic workup. Available at: http://www.pompe.com/healthcare/diagnosing/pc_eng_hc_diagnostic-workup.asp. Accessed August 10, 2005. 3.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 4.Wary C, Laforêt P, Eymard B, et al. Evaluation of muscle glycogen content by 13C NMR spectroscopy in adult-onset acid maltase deficiency. Neuromuscul Disord. 2003;13:545-553. 5.Haley SM, Fragala MA, Skrinar AM. Pompe disease and physical disability. Dev Med Child Neurol. 2003;45:618-623.
- Doença de Pompe: Recursos diagnósticos comuns (continuação) O coração pode ser avaliado por ecocardiografia e eletrocardiografia, RMN e radiografia de tórax. Esses testes realizados predominantemente em pacientes com a forma infantil da doença fornecem indicações da cardiomegalia, do espessamento da parede ventricular, da disfunção contrátil e de distúrbios da condução.1 A função pulmonar é avaliada por espirometria e estudos do sono. Por fim, vários resultados de testes laboratoriais podem se tornar elevados na doença de Pompe, inclusive os de creatina quinase (CK), enzimas da função hepática alanina amino-transferase (ALT) e aspartato amino-transferase (AST), e excreção de oligossacarídeos contendo glicose pela urina.1,2 Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.An Y, Young S, Kishnani P, Millington D, Amalfitano A, Corz D, et al. Glucose tetrasaccharide as a biomarker for monitoring the therapeutic response to enzyme replacement therapy for Pompe disease. Mol Genet Metab 2005;85(4):247-254.
- Doença de Pompe: conduta médica Atualmente não se encontra disponível uma terapia farmacológica para a doença de Pompe e por isso a conduta médica frente à doença consiste de cuidados multidisciplinares de apoio.1 O aconselhamento familiar é importante para famílias com história de doença de Pompe e o exame pré-natal sistemático pode ser realizado para identificar o risco do feto vir a apresentar a doença de Pompe.1 A terapia respiratória pode ajudar a melhorar a carência respiratória causada pelo enfraquecimento do diafragma e de outros músculos respiratórios. Pode ser particularmente útil para superar a descompensação respiratória durante infecções ativas do trato respiratório.1 Os pacientes podem também se beneficiar dos tratamentos fisioterápicos, que ajudam na manutenção da amplitude de movimentos e na força muscular, e do uso de dispositivos auxiliares (por exemplo, aparelhos ortopédicos, bengala, andador ou cadeira de rodas), que podem ser necessários para a deambulação. Existem registros na literatura sugerindo que terapias nutricionais e dietéticas, como uma dieta rica em proteínas e pobre em carboidratos ou alternativamente rica em aminoácidos, podem ser benéficas para alguns pacientes.1,2 A fonoterapia bem como a terapia ocupacional pode ser útil para crianças com a doença de Pompe e a terapia psicossocial pode auxiliar tanto pacientes como suas famílias. Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Bodamer O, Leonard J, Halliday D. Dietary treatment in late-onset acid maltase deficiency. Eur J Pediatr. 1997;156(Suppl 1):S39-42.
- Doença de Pompe: recursos e associações para pacientes Esta lista é oferecida pela Genzyme como fonte adicional de informações sobre a doença de Pompe. As páginas na Web e seus conteúdos são mantidos pelas organizações indicadas. À exceção de suas próprias páginas na Web, a Genzyme não endossa nenhuma organização em particular nem o conteúdo de suas respectivas páginas na Web.
- Doença de Pompe - Estratégias terapêuticas emergentes: terapia de reposição enzimática A terapia de reposição enzimática (TRE) destina-se a repor a enzima deficiente em pacientes com a doença de Pompe.1,2 Acham-se em andamento estudos clínicos para avaliar a segurança e eficácia desta abordagem e recentemente foi concluído um estudo de fase II/III em bebês. Referências 1.Hirschhorn R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3389-3420. 2.Amalfitano A, Bengur AR, Morse RP, et al. Recombinant human acid -glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/II clinical trial. Genet Med. 2001;3:132-138.
- Doença de Pompe – tratamento sob pesquisa: terapia gênica A terapia gênica encontra-se em seus primeiros estágios de pesquisa pré-clinica e adota uma abordagem genética para corrigir a doença de Pompe. Tem como objetivo contornar o problema da mutação gênica congênita que constitui a raiz da doença de Pompe, pela introdução de uma cópia funcional do gene que codifica a GAA nos tecidos, na maioria das vezes através de um vírus modificado. A terapia gênica tem sido estudada tanto por abordagens ex vivo como in vivo. Até o momento nenhuma terapia gênica foi aprovada.1,2 Referências 1.Zaretsky JZ, Candotti F, Boerkoel C, Adams EM, Yewdell JW, Blaese RM, et al. Retroviral transfer of acid alpha-glucosidase cDNA to enzyme-deficient myoblasts results in phenotypic spread of the genotypic correction by both secretion and fusion [published erratum appears in Hum Gene Ther 1998 Apr 10;9(6):930]. Hum Gene Ther. 1997;8(13):1555-1563. 2.Pauly DF, Johns DC, Matelis LA, Lawrence JH, Byrne BJ, Kessler PD. Complete correction of acid alpha-glucosidase deficiency in Pompe disease fibroblasts in vitro, and lysosomally targeted expression in neonatal rat cardiac and skeletal muscle. Gene Ther. 1998;5(4):473-480.
- Doença de Pompe: Resumo De forma resumida, a doença de Pompe representa um contínuo de patologias, abrangendo desde um fenótipo infantil de evolução rápida até um fenótipo tardio, progressivo, mais lento (mas que também apresenta risco de vida). O diagnóstico precoce é importante por permitir a tomada de medidas de apoio multidisciplinares em tempo hábil. Espera-se que, no futuro, os tratamentos que corrigem a deficiência de GAA lisossômica (que representa a causa subjacente da doença) possam estar disponíveis. Um estudo de fase II/III em bebês foi concluído e está em andamento um estudo de fase III em pacientes com a forma tardia da doença.