1) O documento discute os benefícios e riscos da terapia hormonal na menopausa (TRH) para a saúde cardiovascular, cognição e outras condições. 2) Estudos observacionais iniciais mostraram benefícios da TRH, mas estudos controlados como o WHI encontraram aumento de risco para alguns eventos. 3) Recomenda-se o uso de baixas doses de estrógenos isolados por via não oral para condições como atrofia genital.

1. Disciplina de Ginecologia e Obstetrícia Faculdade de Ciências Médicas Universidade de Pernambuco Laura Olinda Bregieiro Fernandes Costa

2. Maclennan AH . Cochrane Database Syst Rev 4:CD002978 296, 2004 . Nelson HD. JAMA 291:1610–1620 2004 Bachmann GA. Obstet Gynecol 110:771–779 2007. *doses standart Baixas doses efetivas Principal indicação* Melhora da freqüência: 75% Melhora da intensidade: 87% Reflexo na qualidade de vida

3. Sintomas urogenitais Hipo- estrogenismo Disúria Urgência miccional Noctúria ITU recorrente Incontinência Urinária de Esforço Atrofia Vulvo-vaginal 50% das mulheres 5 a 6 anos após menopausa

4. Estrogenioterapia tópica tratamento mais efetivo ATROFIA VAGINAL: - perda da elasticidade - secura vaginal - contratura do intróito vulvar - distúrbios no coito 15 a 20% comprometem a qualidade de vida NAMS, 2008 Suckling J, Cochrane Database Sy s t Rev 4: CD 001500 2006

5. Estrógeno oral x placebo: RR 1.08 (95% CI 0.88 to 1.33) Estrógeno vaginal x placebo: RR 0.25 (95% CI 0.13 to 0.50) Conclusão: estrógeno tópico reduz no. de episódios de ITU Perrotta et al: Cochrane Database, Issue 3, 2009 Terapia de Reposição Hormonal ITU de repetição Redução do no. de episódios de ITU

6. Cardozo L, 2004 Acta Obstet Gynecol Scand 83:892–897 TRH NA MENOPAUSA E INCONTINÊNCIA URINÁRIA Estrogênio tópico melhor que oral

7. fluxo fluxo vagina veia artéria Estrógeno via vaginal

8. Estrógeno de uso tópico (estriol), em baixas doses é efetivo e com limitado efeito sistêmico Não é necessário acrescentar progestágeno ao tratamento com estrógenos tópicos em baixas doses. Pode ser usado enquanto as queixas persistirem Se risco de CA endométrio for elevado, monitorizar endométrio, mesmo nas assintomáticas Atrofia Genito-urin á ria Recomendações

9. TERAPIA HORMONAL NA MENOPAUSA CONTROVÉRSIAS Doenças cardiovasculares Demência senil (Alzheimer) Câncer de mama

11. Stampfer et al, 1991 - Nurses Health Study: 40% Barret-Connor et al, 1998 Meta-análise 25 estudos: - RR= 0,70 (IC 95%: 0,65-0,75) E - RR= 0,66 (IC 95%: 0,53-0,84) E+P Newton et al, 1998: - prevenção 2aria.: 35-80% HERS I: RR=0,99 (IC 95%: 0,80-1,22) HERS II: RR=1 (IC 95%: 0.77–1.29) ERA: TRH não afeta progressão placa WHI: aumento de 29% risco de DVC, RR= 1,29 (IC 95%: 1,02-1,63) Década 70, 80, 90 Redução do risco De 1998... Aumento do risco LOBFC

12. TRH - Prevenção Primária das DCV WHI- Women Health Iniciative - 16608 mulheres saudáveis, 50 -79 anos, (média=67a) 5,2 anos de follow-up TRH combinada: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia Planejamento duração: 8,5 anos, interrompido aos 5,2 anos risco ac. coronarianos (RR=1,29 IC 95%: 1.02-1.63 ) (+7 casos) risco de AVC (RR=1,41 IC 95%: 1,07-1,85) (+8 casos) risco trombo-embolismo (RR=2,13 IC 95%: 1,39-3,25 ) (+8 casos) risco câncer mama (RR=1,26 IC 95%: (1.00-1.59 ) (+8 casos) risco câncer colo-retal (RR=0,63 IC 95%: 0,43-0,95 ) (-5 casos) risco fratura quadril (RR=0,66 IC 95%: 0.45-0.98 ) (-6 casos) Riscos excederam os benefícios (RR= 1.15 IC 95%:1.03-1.28) (+19) JAMA, 2002 RA 10.000 /ano

13. TRH - Prevenção das DCV Análise dos Estudos Estudos Observacionais (Nurses Health Study) Viés de seleção: Usuárias saudáveis (MHS, 2002) Melhor prognóstico em relação às DCV ( Barrett-Connor and Grady, 1998) O risco de DCV nos estudos observacionais pode ter sido menor nas usuárias de TRH porque elas já eram mulheres de menor risco , e não pelo efeito da TRH

14. TRH - Prevenção das DCV Análise dos Estudos Estudos Controlados (HERS, WHI) Viés de seleção : das 161.861 selecionadas / 16.608 concordaram em ser randomizadas para o uso da TRH Dificuldade de manter estudo duplo-cego: melhora clínica, sangramento uterino, sensibilidade mamária - 3444 usuárias de TRH (40,5%) sangramento - 548 placebo (6,8%) genital

15. TRH - Prevenção das DCV Análise dos Estudos Estudos Controlados (HERS, WHI) Viés de diagnóstico de eventos cardiovasculares - 22 a 44% IM são clinicamente “silenciosos” (atípicos) ( Sheifer et al, 2001) - divulgação do HERS e resultados preliminares do WHI Duplo cego ECG realizados preferentemente nas usuárias de TRH alerta: percepção da dor ansiedade: risco de IAM

16. TRH - Prevenção Primária das DCV WHI- Women Health Iniciative Mulheres selecionadas: média de idade de 67 anos - Declínio do clearance renal e hepático dos esteróides - Esquema único e doses altas efeitos colaterais significativos: . sensibilidade mamária . sangramento genital . efeito trombogênico da TRH (precoce) superior ao efeito anti-aterogênico - História natural da DCV: . Lesões endoteliais pré-existentes . Portadoras assintomáticas JAMA, 2002

17. menacme ooforectomia 2 anos Pós-menopausa TRH e aterogênese Janela de oportunidade Área da placa (Relativa ao controle) Clarkson TB et al (1996): Br J Obstet Gynecol 103 Suppl 13,53–57. Dieta saudável EC + dieta aterogênica 70% menor Dieta aterogênica EC + dieta aterogênica 50% menor Dieta saudável dieta aterogênica sem EC Dieta saudável + EC 0% menor

19. R AVC: RR= 1,32 (IC 95%: 1,12-1,56) Rossouw et al: JAMA. 2007;297:1465-1477

20. Bayesian Meta-analysis of Hormone Therapy and Mortality in Younger Postmenopausal Women (x=55 anos) Salpeter SR, AJM 2009,

21. Progestágenos (AMP) Atenua efeitos benéficos dos estrógenos (??) Metabólicos Vasculares

22. Terapêutica de Reposição Hormonal Estrógeno isolado WHI- Women Health Iniciative 6,8 anos Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2004 11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, ESTRÓGENO ISOLADO eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12) câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01) embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06) câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55) Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77) Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91)

23. Manson et al: N Engl J Med. 2007 Jun 21;356(25):2591-602 WHI: 50-59 anos, estrógeno isolado -TC basal, aos 7,5a e aos 8,5a - Score de calcificação coronária

24. Terapia de Reposição Hormonal TRH Aumento fatores de coagulação Aumento de marcadores inflamatórios Efeito dose dependente Efeito positivo Baixas doses: Perfil lipídico Fat. de coagulação -marc. inflamatórios

25. TRH - Prevenção primária das DCV Kronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPS Ensaio clínico: 720 mulheres pós-menopausa (<3a), 42 a 58 anos Acompanhamento 5 anos: 2005 a 2010 0,45 mg EC progesterona 50 mcg estradiol transdérmico micronizada 200 mg/12 d Placebo Prevenção do espessamento da camada íntima-média da carótida

26. TRH - Prevenção das DCV Estrogen and progestogen use in peri- and Postmenopausal women: March 2010 position statement of The North American Menopause Society Menopause, 2010 I Diretriz Brasileira sobre Prevenção de Doenças Cardiovasculares em Mulheres Climatéricas e a Influência da Terapia de Reposição Hormonal (TRH) Arq Bras Cardiol, 2007

27. TRH - Prevenção das DCV Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações Práticas CORONARIOPATIAS Ainda não está totalmente concluído se o início precoce da TRH pode prevenir as DCV na mulher climatérica. NE: B Não se recomenda o uso da TRH com a finalidade exclusiva de prevenção 1ária. ou 2ária das DCV no período da perimenopausa. NE: A Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto podem ser preferentemente empregadas.

28. TRH - Prevenção das DCV Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações Práticas 2. TROMBOEMBOLISMO VENOSO O risco de TEV durante o uso da TRH foi mais baixo em mulheres abaixo de 60 anos (WHI). Não existem conclusões se a via transdérmica é superior a oral na prevenção do TEV Baixas doses de TRH parecem ser mais seguras e portanto podem ser preferentemente empregadas.

29. TRH - Prevenção das DCV Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações Práticas 3. ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL TRH aumenta o risco de AVC, mas outros RCTs não mostraram esse aumento. Risco absoluto significativamente menor entre 50-59 anos. Consenso: nenhum esquema de TRH deve ser utilizado na prevenção 1ária. ou 2ária de AVC, e deve ser evitada particularmente em mulheres de risco para o AVC.

30. TRH - Prevenção das DCV Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas de Consenso - Recomendações Práticas 4. BAIXAS DOSES E VIA NÃO ORAL As vias não-oral da TRH oferecem vantagens: . evita a 1ª. Passagem hepática, . Níveis hormonais sanguíneas mais estáveis . Atividade biológica preservada Individualizar as indicações das vias oral e não oral. Baixas doses de estrógenos têm sido recomendadas, mas não existem evidências dos benefícios a longo prazo.

31. Função cognitiva e demência

32. Ensaio clínico, randomizado e controlado, 1996 Avaliar o efeito da TRH na incidência de Demência e CCL na pós-menopausa . 4532 mulheres, 65-79 anos, sem demência, 4 anos - 2229: EC 0,625 mg/dia + AMP 2,5 mg/dia - 2303: placebo Women’s Health Initiative – WHI Women’s Health Initiative Memory Study WHIMS Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662

33. Colocar tabela 2 ao invés de escrito 45 x 22 casos / 10.000 mulheres / ano (p<0,01) 23 casos a mais Shumaker et al, JAMA 2003 289:2651-2662 Women’s Health Initiative – WHI Women’s Health Initiative Memory Study WHIMS

34. Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS? Viés de seleção: usuárias saudáveis (MHS, 2002) . Hipertensão / diabete risco de demência . História pregressa de AVC (Lautenschlager et al., 2003) Viés de memória: uso pregresso de TRH (menor confiabilidade nas portadoras DA) Perda de follow-up usuárias de TRH (Rossouw et al., 2002) TRH e Função Cognitiva TRH Doença de Alzheimer

35. Discrepância entre estudos observacionais / WHIMS? Score cognitivo basal menor nas usuárias TRH (146/2229 vs. 119/2303; p=0.047 ) casos prevalentes de DA Curto período outros fatores contribuíram (AVC) Idade avançada: 65 e 79 anos (média 72 anos) TRH e Doença de Alzheimer

36. TRH Função Cognitiva e Doença de Alzheimer Hogervorst et al Cochrane Database Syst Rev. 2007 Issue 3 Ryan et al Neurology 2009 ET / EPT na função cognitiva 15 ensaios clínicos controlados, mas 6 inadequados Melhora na memória verbal: pós-menopausa cirúrgica imediata Poucas evidências efeito da TE / TEP na cognição na pós-menopausa ET / EPT (tempo de uso, início do tratamento) 3.100 mulheres com 65 ou mais com e sem TRH efeito + na cognição: fluência verbal, memória e velocidade psicomotora . maior beneficio na terapia de longa duração e . não com o inicio precoce Sem efeito na prevenção da demência, quando iniciada precocemente

37. TRH não e recomendada, em qualquer idade , para a prevenção da perda cognitiva ou demência. TRH parece aumentar, ou não alterar a incidência de demência, quando iniciada após os 65 anos de idade. Dados recentes sugerem que o inicio precoce da TRH não previne a perda cognitiva relacionada ao envelhecimento. Tratamento a longo prazo parece ter efeito positivo na função cognitiva. Não há dados que respaldem o uso de TRH em portadoras da DA Estudos KEEPS e ELITE em andamento.

38. TRH e Câncer de mama

39. Terapêutica de Reposição Hormonal Câncer de Mama Beral, V Lancet, 1997 Me tanálise 51 estudos epidemiológicos Collaborative Group Hormonal Factors in Breast Cancer 52.000 mulheres com ca mama 108.411 mulheres normais Usuárias de TRH: aumento risco em 2,3% para cada ano Aumento risco: após 5 anos de uso OR = 1,35 Estrógeno isolado OR = 1,53 E+P RR maior nas com Baixo IMC Risco maior de tu localizados, sem metástases

40. Terapêutica de Reposição Hormonal Câncer Mama Schairer et al JAMA, 2000 Estrógeno isolado, RR=1,2 Estrógeno + progestogênio, RR=1,4 Gapstur, SM JAMA, 1999 Aumento do risco em função do tempo de uso Neoplasias de melhor prognóstico RR=1,81 até 5 anos RR=2,65 para mais de 5 anos

41. THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER Lancet, 2003 1.084.110 mulheres (50-64a), por 2,6 a 4,1 anos

42. THE MILLION WOMEN STUDY AND BREAST CANCER Lancet, 2003

43. * Risco aumentado da TRH combinada, mesmo por pouco tempo Terapia de Reposição Hormonal e câncer de mama E3N-EPIC, Int. J Cancer 2005 Tipo esquema < 2 anos 2-4 a ≥ 4 ano RR (IC de 95%) RR (IC de 95%) RR (IC de 95%) Q ualquer TRH 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (1,0-1,5) 1,2 (0,9-1,6) E2 trand/ percut isolado 1,4 (0,8-2,2) 1,4 (0,7-2,6) 1,2 (0,7-2,0) + P micro 0,9 (0,6-1,4) 0,7 (0,4-1,2) 1,2 (0,7-2,0) + P sintética 1,6 (1,3-2,0) 1,4 (1,0-1,8) 1,2 (0,8-1,7) E2 oral + P sintética 1,2 (0,9-1,8) 1,6 (1,1-2,3) 1,9 (1,2-3,2)

44. Terapia de Reposição Hormonal WHI- Women Health Iniciative 5,2 anos Randomizado, controlado, duplo cego JAMA, 2002 27.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a TRH combinada Aumento risco ac. coronarianos (RR=1,29) (+7) Aumento risco de AVC (RR=1,41) (+8) Aumento risco tromboembolismo (RR=2,13) (+8) Aumento risco câncer mama (RR=1,26) (+8) Redução risco câncer colo-retal (RR=0,63) (-5) Redução risco fratura (RR=0,66) (-6) Riscos excederam os benefícios RA 10.000 /ano

45. Maior risco de câncer de mama (E+P) Aumento significativo após 5 anos de uso, pior prognóstico História natural do ca mama: duplicação celular em 120 dias Tu de 1 cm: 10 anos Tumores pré-existentes: efeito cinético do E2 Terapia de Reposição Hormonal WHI – Women Health Iniciative Jama, 2002 Análise Crítica

46. WHI- Women Health Iniciative 6,8 anos Randomizado, controlado, duplo cego, JAMA, 2004 11.000 mulheres saudáveis, 50 -79 a, E2 ISOLADO eventos coronarianos (RR=0,91) (0,75-1,12) câncer mama (RR=0,77) (0,59-1,01) embolia pulmonar (RR=1,34) (0,87-2,06) câncer colo-retal (RR=1,08) (0,75-1,55) Aumento risco de AVC (RR=1,39) (1,10-1,77) Redução risco fratura (RR=0,61) (0,41-0,91) Terapia de Reposição Hormonal

47. Estimulação da apoptose Regulação do efeito estrogênico (IGF-1) Ativação de enzimas: produção local de estrogênio (17OHD, ES) Vários esquemas de TRH variação na proporção entre PR-A e PR-B diferentes efeitos no tecido mamário Progestágenos: efeitos biológicos distintos Terapia de Reposição Hormonal Câncer de mama

48. TRH Densidade Mamográfica

49. Redução da sensibilidade e especificidade da mamografia . Terapia combinada (E+P): aumento mais significativo . Aumento precoce (1o. Ano de uso) . Biomarcador de risco antes e durante a TRH - dificultar o diagnóstico inicial - câncer de intervalo: maior incidência Terapia de Reposição Hormonal Densidade Mamográfica TRH . Patella A , 2005 . Topal NB, 2006

50. Chlebowski RT, JAMA. 2010;304(15):1684-1692

51. Doenças cardiovasculares osteoporose Sintomas genito-urinários Sintomas vasomotores Qualidade de vida Função cognitiva tromboembolismo Câncer de mama Câncer endometrial Definição do risco Dilema Prática clinica AVC OMS, 1998 ≤ 1/1000: raro ≤ 1/10.000: muito raro

52. TRH Posicionamento do NAMS 2010; Sobrac 2007; SBC 2007 Áreas sem Consenso – Pesquisas Futuras Efeitos da TRH em esquemas contínuos ou sequenciais. Comparações de diferentes esquemas, doses e formulações. Associação da TRH e as estatinas. Efeito da testosterona e outros androgênios e da tibolona em terapia combinada com estrogênios Papel das diferentes doses e tipos de progestágenos no risco cardiovascular. Complexo estrogênico de modulação tecidual seletiva: SERM + baixas doses de estrogênio (bazedoxifene)

53. TRH