Canabinoides no Brasil, revisão de evidências clínicas, legislação e como prescrever.

1. Sistema endocanabinóide
e alternativas terapêuticas
Dr. Guilherme Zwicker
Medical and Research Affairs
Abril / 2018 – VERSÃO 1.5

2. Objetivos da aula
v 1. Entender o que é o sistema endocanabinóide e como ele pode ser um aliado para o
paciente e para o médico.
v 2. Revisar o nível de evidências em diversas áreas médicas de interesse.
v 3. Entender a legislação em vigor.
v 4. Revisar o há disponível no mercado, como prescrever e como adquirir.

3. Storytelling
v Esse diálogo aconteceu de fato com meu amigo,
ultramaratonista.
v (eu) (...) tenho pesquisado um sistema fisiológico
muito elegante e pouco conhecido, relacionado a
recuperação da fadiga e estresse. É chamado
sistema endocanabinóide, e parece que ele está
relacionado ao ”barato do corredor”.
v (amigo) Ah, sim, eu sei, libera endorfinas.
v (eu) Quase!! Libera endocanabininas!!!!

4. Sistema endocanabinóide
v Sistema primitivo celular de regulação da
homeostase.
v Regula e balanceia funções inflamatórias,
imunes, neuronais, busca por alimentos,
estoque energético e ciclo celular
v Canabinóides: grupo de substâncias que ativam
receptores canabinóides celulares:
v Endógenos
v Fitocanabinóides
v Sintéticos
Hydra, filo Cnidaria, primeiro ser vivo a
apresentar rede neural, apresenta vias
metabólicas canabinóides relacionadas a
alimentação.

5. Sistema endocanabinóide
v Constituído por: receptores endocanabinóides, substâncias endocanabinóides e suas
enzimas de síntese e degradação.
v São receptores de membrana relacionados a superfamília da proteína G (inibitório para
síntese de AMPc).
v Endocanabinóides e fitocanabinóides são substâncias de natureza lipofílica.

6. Sistema endocanabinóide
v Relacionado ao ácido aracdônico. Substâncias
não são estocadas em vesículas pré
sinapticas, outrossim sintetizadas sob
demanda.
v FAAH (fatty acid amide hydrolase): converte
anandamida em ácido aracdônico e
etanolamina, na região pós sináptica.
v Mensageiro retrógrado que atua do sistema
pós sináptico para o pré sináptico.
Pós sináptico Pré sináptico

7. Sistema endocanabinóide
v Dois receptores conhecidos: CB1 e CB2
v Várias vias metabólicas parcialmente elucidadas
v Bloqueio da liberação de diversos neurotransmissores: GABA, norepinefrina e acetilcolina
v Aumento da secreção de endorfinas
v Aumento da secreção de dopamina no núcleo acumbens

8. Sistema endocanabinóide
v 2 AG (2-araquidonilglicerol)
• Mais abundante
• Regulação do apetite, dor, imunidade, busca por alimentos
v Anandamida – mimetiza o THC
• Reguladora de atividades relacionadas ao prazer: alimentação, reprodução, sono, dor
• Aumenta em atividades como yoga, meditação e na “euforia do corredor”
• Ponte entre o “corpo” e a “alma”

9. Sistema endocanabinóide
v CB1: cérebro, fígado, pulmão, sistema
reprodutor
• Cérebro: gânglios da base, sistema
límbico, hipocampo, cerebelo
• Axônios e placa terminal (pré
sinaptico): efeito modulatório
v CB2: ampla expressão em células imunes:
linfócitos T, linfócitos B, macrófagos e
células hematopoiéticas.
• Também encontrado em terminais de
nervos periféricos e no SNC na
microglia.
• Age na percepção e modulação da dor
Ciona intestinalis, espécie de cordado
primitivo, apresenta receptores CB1 e
CB2 implicados em sinalização axonal.

11. Regulação da dor
v Efeito analgésico em diferentes tipo de dor – química, mecânica, calor, neuropática,
inflamatória, oncológica
v Regulação nociceptória

12. Ansiedade de estresse
v Animais deficientes em CB1 são hiperreativos a estresse
v Perda de sinalização parece se relacionar com estados de estresse
v Anandamida e 2-AG aumentam na amigdala em ratos após serem expostos ao estresse
v Efeito tranquilizante

13. Neuroproteção e neurodegeneração
v Expressão anômala de CB1 observadas em Doença de Alzheimer, Parkinson e Huntington
v 2-AG - efeito neuroprotetor em infartos cerebrais: redução de edema e zona de infarto,
redução morte celular
v Anandamida - efeito neuroprotetor na esclerose múltipla
v Inibidores de FAAH melhoraram sintomas motores na doença de Parkinson

14. Efeito antiexcitatório neuronal
v Efeitos antiepiléticos descritos séculos atrás
v Relatos de casos disponíveis após a síntese do THC
v Alguns estudos demonstram efeito paradoxal em animais (aumento de crises)

15. Psicose e esquizofrenia
v Piora espectro de sintomas psicóticos da esquizofrenia
v Aumenta liberação de dopamina
v Doses altas de THC estimulam estado de catalepsia e redução do movimento

16. Apetite e saciedade
v Depende do CB1 hipotalâmico
v Aumento do apetite
v Rimonabanto: antagonista de CB1

17. Musculatura lisa
v Relaxamento da musculatura lisa mediado por CB1
v Redução da pressão intraocular por relaxamento das arteríolas oculares

18. Câncer
v Redução de náusea e vômitos, estímulo ao apetite, melhora da dor
v Efeitos antitumorais possíveis: indução da aptose, inibição de angiogênese, redução de efeito
invasivo e metástase

19. Resumo
v Sistema relacionado
a homeostase, recuperação
de fadiga e estresse
v Sinalização pós sináptica para
pré sinaptica e regulador de
outros neurotransmissores
v CB1 SNC, CB2 sistema imune
e nervos periféricos

20. Opções terapêuticas
v Canabinóides extraídos da planta e purificados
• Metavyl / Sativex (GW Pharma): 2,7 mg THC : 2,5 mg CBD
v Fitocanabinóides: planta
v Canabinóides sintéticos idênticos a canabinóides da planta
• Nabilona (THC)
• Dronabinol (THC)
v Canabinóides sintéticos diversos
• Rimonabanto

21. Fitocanabionóides
v Obtidos das variantes C. sativa e C. indica.
v THC, efeito psicoativo
v CBD, não possui efeito psicoativo
v >100 canabinóides isolados
v Terpenos canábicos: moduladores

22. Cannabis
v 10 mil anos na história da humanidade
v Fibra durável, usada em roupas, cordas, papel, telas
v Potencial industrial em produtos ecológicos e biocombustíveis
v Relatos de uso medicinal > 3 mil anos
v International Opium Convention (1912), Marihuana Tax Act de 1937
v Proibição total no Brasil em 1938
v Estudo de propriedades farmacológicas comprometido

23. Fitocanabinóides, rotas de administração
v Fumo
v Via de administração mais comum
v Combustão a 600–900 ° C produz: alcatrão, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
(PAH) , monóxido de carbono (CO), amônia (NH3)
v Uso crônico associado a sintomas respiratórios (bronquite, tosse, catarro), mas não a
câncer de pulmão ou DPOC.
v 30 a 50% é perdida para a fumaça de "fluxo lateral"
v Vaporização
v Aquecimento a 160–230 ° C. Menos CO, PAH controverso
v Bioprodutos menos prejudiciais em comparação ao tabagismo

24. Fitocanabinóides, rotas de administração
v Oral
v Óleos, cápsulas populares devido à conveniência e precisão da dosagem
v Comestíveis (“brigaderonha” / brownies / cookies) difícil ajuste de dosagem
v Suco e chás de cannabis não permitem a descarboxilação adequada da planta crua
v Nabiximols oromucosal spray - dosagem padronizada de CBD / THC em proporção de
1: 1 - extensa pesquisa
v Soluções e pastilhas - pesquisa limitada
v Outras rotas
v Tópicos: sintomas localizados (condições dermatológicas, artrite) - pesquisa limitadas
v Supositórios - populações específicas (câncer, sintomas gastrointestinais, jovens /
idosos, etc.) com absorção variável. THC-hemisuccinato melhor absorção? - pesquisa
limitada.
v As rotas recreativas incluem 'shatter', 'dabs', concentrados. Doses muito altas de THC
com alto risco de euforia, psicose tóxica, hipotensão ortostática. Inadequado para
aplicação médica.

25. Fitocanabinóides, farmacocinética
v Pico de ação vaporizada: 15-30 min, com ação 2-3h
v Absorção oral: 10 a 20% (efeito de primeira passagem) ação em 10-30 min, pico 2-3h e
duração 4-12h

26. Segurança terapêutica e toxicidade
v Kelly BF, Nappe TM. Toxicity, Cannabinoids. [Updated 2018 Feb 17]. In: StatPearls [Internet].
Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 Jan.
• Absorção e cinética depende da via de uso
• Substância lipofílica
• Metabolização pelo citocromo P450 hepático
• Tratamento de suporte

27. Efeitos somáticos
v Boca seca
v Aumento da frequência cardíaca
v Vermelhidão nos olhos
v Redução da pressão intraocular
v Relaxamento muscular

28. Segurança terapêutica e toxicidade
v https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482175/Ashton, C. (2001). Pharmacology and effects
of cannabis: A brief review. British Journal of Psychiatry, 178(2), 101-106.
doi:10.1192/bjp.178.2.101
• Nenhuma morte descrita por uso agudo de cannabis
v Kelly BF, Nappe TM. Toxicity, Cannabinoids. [Updated 2018 Feb 17]. In: StatPearls [Internet].
Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 Jan.
• Canabinóides sintéticos associados a maiores risco de efeitos colaterais

29. Intoxicações
v Kelly BF, Nappe TM. Toxicity, Cannabinoids.
[Updated 2018 Feb 17]. In: StatPearls
[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing; 2018 Jan.
v Tratamento de suporte
v Agitação: benzodiazepínicos, haloperidol
ou olanzapina
v Taquicardia: benzodiazepínicos, hidratação
v Convulsões (mais comuns em pacientes
pediátricos em uso de droga sintética)
v Hiperemese: haloperidol

30. Rimonabanto (antagonista CB1)
v Sistema endocanabinóide é alvo estratégico central e
periférico para regulação do peso e processos metabólicos
v Aumento da atividade está associado a ganho de peso e
acúmulo de gordura
v Redução do apetite e peso, redução da resistência a
insulina, dislipidemia, com consequente queda do risco
cardiovascular
v Aumento de ideação suicida e transtornos de humor

31. Risco de acidentes de trânsito
v Asbridge Mark, Hayden Jill A, Cartwright Jennifer L.
Acute cannabis consumption and motor vehicle
collision risk: systematic review of observational studies
and meta-analysis BMJ 2012; 344 :e536
• 19 estudos, maior risco de acidentes de
automóveis
v Compton, R.; Berning, A. (February 2015). "Drug and
Alcohol Crash Risk" (PDF). Traffic Safety Facts.
Department of Transportation’s National Highway
Traffic Safety Administration.
• Ajuste resulta em ausência de correlação entre
exposição e desfecho

32. Gravidez
v Gunn JKL, Rosales CB, Center KE, et al. Prenatal
exposure to cannabis and maternal and child
health outcomes: a systematic review and
meta-analysis. BMJ Open 2016;6:e009986.
doi:10.1136/bmjopen-2015- 009986
• Associação com baixo peso e provável
associação com cuidados intensivos no
pós natal

34. Revisão sistemática / JAMA 2015
v Whiting, P. F., R. F. Wolff, S. Deshpande, M. Di Nisio, S. Duffy, A. V. Hernandez, et al. 2015.
Cannabinoids for Medical Use. Jama. 313:2456.
• 28 náusea e vômitos em quimioterapia
• 28 dor crônica
• 14 espasticidade em esclerose múltipla
• 4 HIV/AIDS, inapetência e apetite
• 2 Transtornos do sono
• 2 Síndrome de Tourette
• 2 Psicoses
• 1 Transtornos ansiosos
• 1 Glaucoma

35. Revisão sistemática / JAMA 2015
v Tratamento de dor crônica e espasticidade: evidência moderada
v Melhora de náusea e vômito, ganho de peso em HIV, melhor em sono e síndrome de
Tourette: evidência de baixa qualidade
v Risco aumentado de efeitos colaterais de curto prazo: tontura, boca seca, náusea, fadiga,
euforia, vômitos, desorientação, confusão, perda de controle motor, alucinações.

36. Dor neuropática e canabinóides
v Mücke M, Phillips T, Radbruch L, Petzke F, Häuser
W. Cannabis-based medicines for chronic
neuropathic pain in adults. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2018, Issue 3. Art. No.:
CD012182.
v 16 estudos com 1750 pacientes
v Evidência de redução da dor

38. Controle de Náuseas e Vômitos em quimioterapia
v Schussel V, Kenzo L, Santos A, Bueno J, Yoshimura E, de Oliveira Cruz Latorraca C, Pachito DV,
Riera R. Cannabinoids for nausea and vomiting related to chemotherapy: Overview of
systematic reviews. Phytother Res. 2017 Nov 23. doi: 10.1002/ptr.5975. [Epub ahead of
print] Review.
• Canabinóides melhores que placebo, igual a proclorperazina

39. Dor e espasticidade em esclerose múltipla
v Nielsen S, Germanos R, Weier M, Pollard J, Degenhardt L, Hall W, Buckley N, Farrell M. The
Use of Cannabis and Cannabinoids in Treating Symptoms of Multiple Sclerosis: a Systematic
Review of Reviews. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018 Feb 13;18(2):8. doi: 10.1007/s11910-018-
0814-x.
• 11 revisões sistemáticas com 32 estudos
• Efeitos discretos em dor e espasticidade na esclerose múltipla

40. Cannabis em cuidados paliativos
v Mücke M, Weier M, Carter C, Copeland J, Degenhardt L, Cuhls H, Radbruch L, Häuser W,
Conrad R. Systematic review and meta-analysis of cannabinoids in palliative medicine. J
Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018 Feb 5. doi: 10.1002/jcsm.12273. [Epub ahead of print]
Review.
• 9 estudos, com 1561 pacientes
v Não há estudos de boa qualidade evidenciando que a terapia canabinóide tenha valor para
melhora da anorexia ou caquexia em câncer ou HIV.

41. EM REVISÃO / Celestial Medical Canabis
PROIBIDA REPRODUÇÃO SEM AUTORIZAÇÃO PRÉVIA

42. Deficiência clínica de endocanabinóides
v Russo EB (2016). Clinical endocannabinoid deficiency reconsidered: current research
supports the theory in migraine, fibromyalgia, irritable bowel and other treatment-resistant
syndromes, Cannabis and Cannabinoid Research 1:1
v Associação com doenças de difícil manejo terapêutico
• Fibromialgia
• Cefaléia crônica / enxaqueca
• Depressão
• Ansiedade
• Síndromes inflamatórias intestinais

43. Deficiência clínica de endocanabinóides
v Russo EB (2016). Clinical endocannabinoid deficiency reconsidered: current research
supports the theory in migraine, fibromyalgia, irritable bowel and other treatment-resistant
syndromes, Cannabis and Cannabinoid Research 1:1
v Associação com doenças de difícil manejo terapêutico
• Fibromialgia
• Cefaléia crônica / enxaqueca
• Depressão
• Ansiedade
• Síndromes inflamatórias intestinais

44. Câncer e canabinóides
v Śledziński P, Zeyland J, Słomski R,
Nowak A. The current state and
future perspectives of
cannabinoids in cancer biology.
Cancer Medicine. 2018;7(3):765-
775. doi:10.1002/cam4.1312.
v Número crescente de estudos
pré clínicos indicam
propriedades anticancerígenas

45. Câncer e canabinóides
v McAllister SD, Soroceanu L, Desprez P-Y. The antitumor activity of plant-derived non-
psychoactive cannabinoids. Journal of neuroimmune pharmacology : the official journal of the
Society on NeuroImmune Pharmacology. 2015;10(2):255-267. doi:10.1007/s11481-015-9608-y
• Dados pré clínicos sugerem fortemente que o CBD atua como inibidor da progressão
tumoral

46. Alzheimer e canabinóides
v Esposito G, Scuderi C, Valenza M, Togna GI, Latina V, et al. (2011) Cannabidiol Reduces Ab-
Induced Neuroinflammation and Promotes Hippocampal Neurogenesis through PPARc
Involvement. PLoS ONE 6(12): e28668. doi:10.1371/journal.pone.0028668
• Propriedades neuroprotetoras e neurogênese hipocampal

47. Ansiedade e canabinóides
v Bluett RJ, Gamble-George JC, Hermanson DJ, Hartley ND, Marnett LJ, Patel S. Central
anandamide deficiency predicts stress-induced anxiety: behavioral reversal through
endocannabinoid augmentation. Translational Psychiatry. 2014;4(7):e408-.
doi:10.1038/tp.2014.53.
• Estratégia possível para mitigar transtornos ansiosos

48. Psicose
v Marconi A, Di Forti M, Lewis CM, Murray RM, Vassos E. Meta-analysis of the Association
Between the Level of Cannabis Use and Risk of Psychosis. Schizophrenia Bulletin.
2016;42(5):1262-1269. doi:10.1093/schbul/sbw003.
• Altas doses podem acarretar eventos psicóticos e confirmou-se a questão do gradiente-
resposta

49. Epilepsia e canabinóides
v Stockings E, Zagic D, Campbell G, Weier M, Hall WD, Nielsen S, Herkes GK, Farrell M,
Degenhardt L. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Mar 6. pii: jnnp-2017-317168. doi:
10.1136/jnnp-2017-317168.
• Evidência como terapia adjuvante em epilepsia refratária
• Parece haver redução em frequência de crises, ampla maioria de evidência em população
pediátrica e em síndromes raras

50. Inflamação e CBD
v Malfait AM et al. The nonpsychoactive cannabis constituent cannabidiol is an oral anti-arthritic
therapeutic in murine collagen-induced arthritis. PNAS vol 97 no 17, 9561-9566
• CBD testado em ratos com uma forma de artrite reumatoide
• Redução em 50% da inflamação
v Durst R et al. Cannabidiol, a nonpsychoactive Cannabis constituent, protects against
myocardial ischemic reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2007Dec;293(6): H3602-
7 Redução da zona necrótica pós infarto do miocardio

51. Legislação
v 1961 Convenção Única sobre Entoepecente (Decreto No. 54216/64): exceção para fins
médicos e científicos, sob controle direto do país membro
v 1971 Convenção sobre substâncias psicotrópicas (Descreto No. 79.388/77): exceção para
substâncias com fins científicos e propósitos médicos limitados
v 1988 Convenções da ONU contra o tráfico ilícito de entorpecentes e substâncias psicotrópicas
(Decreto No. 162/92)
v 40th WHO Expert Committee on Drug Dependence (junho 2018) – revisão Cannabis
v Lista de platas e substâncias controladas – Anexo I – Portaria SVS/MS 344/98 – Item E –
Plantas Proscritas, THC lista F2
v Lei 11343 / 23 agosto 2006 – A União pode autorizar o plantio, a cultura e a colheita dos
vegetais para fins medicinais ou científicos

52. Legislação: Cannabis / ANVISA
v Não possuem segurança e eficácia comprovada (FDA)
v Não são considerados suplementos alimentares pela autoridade reguladora, porque não
passaram por avaliação
v Não são tratados como medicamentos pelas autoridades, com exceção do Sativex (THC +
CBD), para indicação: espasticidade em esclerose múltipla
v Março 2014: procedimento excepcional para importação (ANVISA)
v Dezembro 2014: simplificação do procedimento
v Julho 2015: RDC 17/2015: solicitação via web. Princípio da compaixão.
v RDC 17/2016: origem legal e conhecida (ANEXO I), cadastro do paciente:
v Dados pessoais, produto, laudo médico, termo de responsabilidade, prescrição.
v Número de pacientes atual: 3000

53. Prescrição
v MacCallum CA, Russo EB. Practical considerations in medical cannabis administration and
dosing. Eur J Intern Med. 2018 Mar;49:12-19. doi: 10.1016/j.ejim.2018.01.004. Epub 2018 Jan 4.
Review.
v Baixas doses, aumento gradual, evitar altas dosagens
v CBD é antagonista de efeitos do THC, e pode ser utilizado por exemplo durante o dia

54. Prescrição THC e CBD – Princípios de Titulação
v VO mais fácil de titular que o inalatório
v Dias 1-2: 2,5 mg THC na hora de dormir - pode começar com 1,25 mg se for jovem, idoso ou
outras preocupações
v Dia 2-6: se tolerada, aumente em 1,25–2,5 mg de THC a cada 2 dias na hora de dormir, até
efeito desejado. Em caso de efeitos colaterais, reduza para a dose anterior melhor tolerada.
v Alguns pacientes necessitam de THC para uso diurno, 2 ou 3 x ao dia
v Doses > 20-30 mg/dia aumentam efeitos adversos e tolerância sem melhorar eficácia
v Tolerância pode ser anulada com interrupção por pelo menos 48h
v CBD produz menos eventos adversos, mas não há diretrizes de dosagem estabelecidas ou
doses máximas estabelecidas, exceto em psicose (800 mg) e distúrbios convulsivos (2500 mg
ou 25-50 mg / kg). Para outras indicações, muitos pacientes obtêm benefícios com doses
baixas, iniciar com 5 a 20 mg VO/dia, divididas de 2 a 4 x

55. Produtos disponíveis para importação: formSUS
ANVISA
Cápsulas 10-50mg CBD (Cápsulas) – Fabricante: CBDRx, Cibdex Inc.
Extrato 100-5000mg CBD (Extrato) – Fabricante: CW Botanicals Composição
Gotas CBD Complex 1oz (Gotas) – Fabricante: Cibdex Inc.
Óleo 2000mg Canabidiol – 240mL: Bluebird Botanicals
Óleo (55:1 CBD/THC) 3000 mg/60 ml Fabricante: Mary`s Nutritionals
Óleo CBD 14-25% – 3g – Fabricante: Hemp Meds Px Composição: Canabidiol
Óleo CBD 14-25% – 10g – Fabricante: Hemp Meds Px Composição: Canabidiol
Óleo CBD 1000mg (Líquido) – Fabricante: Hemp Meds Px Composição: Canabidiol
Tintura 500-3000mg (22:1 CBD/THC) – 25-60mL (Gotas) – Fabricante: Revivid

56. • Tourangeau, Wesley (2015), "Re-defining Environmental Harms: Green Criminology and the State of Canada's Hemp Industry", Canadian Journal of Criminology & Criminal Justice, 57 (4): 528–554, doi:10.3138/cjccj.2014.E11
• Zou S, Kumar U. Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(3):833. doi:10.3390/ijms19030833.
• Aizpurua-Olaizola, Oier; Soydaner, Umut; Öztürk, Ekin; Schibano, Daniele; Simsir, Yilmaz; Navarro, Patricia; Etxebarria, Nestor; Usobiaga, Aresatz (2016-02-02). "Evolution of the Cannabinoid and Terpene Content during the Growth ofCannabis
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• Keller, NM (2013), "The Legalization of Industrial Hemp and What it Could Mean for Indiana's Biofuel Industry" (PDF), Indiana International & Comparative Law Review, 23 (3): 555, doi:10.18060/17887
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• Russo EB (2016) Clinical endocannabinoid defi- ciency reconsidered: current research supports the theory in mi- graine, fibromyalgia, irritable bowel and other treatment-resistant syndromes, Cannabis and Cannabinoid Research 1:1, 154–165, DOI:
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