Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

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Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

  1. 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS BÁRBARA LOPES BORGES BRUNA DE MELO HELENA MARIANA PINHEIRO HERNANDES MILENA MARCHESANI DE SOUZAINTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIBIÓTICOS X CONTRACEPTIVOS ORAIS FERNANDÓPOLIS-SP 2011
  2. 2. BÁRBARA LOPES BORGES BRUNA DE MELO HELENA MARIANA PINHEIRO HERNANDES MILENA MARCHESANI DE SOUZAINTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIBIÓTICOS X CONTRACEPTIVOS ORAIS Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. Vanessa Maira Rizzato Silveira FERNANDÓPOLIS-SP 2011
  3. 3. BÁRBARA LOPES BORGES BRUNA DE MELO HELENA MARIANA PINHEIRO HERNANDES MILENA MARCHESANI DE SOUZA INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIBIÓTICOS X CONTRACEPTIVOS ORAIS Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovada em 11 de Novembro de 2011. Examinadores Assinatura ConceitoProf. Vanessa Maira Rizzato SilveiraProf. MCs. Reges Evandro Teruel BarretoProf. MCs. Roney Eduardo Zaparoli Prof. Vanessa Maira Rizzato Silveira Presidente da Banca Examinadora
  4. 4. Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus, porter-nos concedido vida e inteligência para quepudéssemos realizar este trabalho de conclusão decurso, aos nossos pais que nos encorajaram aseguir firmes nesta jornada e contribuíram de certaforma para que este trabalho fosse uma realidade eaos nossos amigos que nos apoiaram.
  5. 5. AGRADECIMENTOS Somos gratas primeiramente ao Senhor Deus que nos proporcionouperseverança quando pensávamos em desistir, alegria quando nossos olhosqueriam chorar e disposição quando nossos músculos insistiam em fadigar.Obrigado Senhor! Agradecemos também aos nossos queridos e preciosos pais, os quais são osresponsáveis por estarmos nos graduando. Pois foram eles os grandes mestres denossa jornada, proferindo sempre as mais sábias palavras em todos os momentos, afins de nos proporcionar força para continuar nossa caminhada em direção aosucesso. Aos nossos irmãos, que mesmo distantes se esforçaram em nos encorajar aseguir em frente em mais essa etapa de nossas vidas. Aos nossos noivos e namorados que foram demasiadamente compreensivos,mostrando-se pacientes quando estávamos sobrecarregadas, amorosos ao nos verenraivecidas e consoladores quando pensávamos perder as forças. E agradecemos aqui também aos professores que nos transmitiram todo seuconhecimento de forma a alicerçar nossa futura carreira profissional. Em especialaos mestres componentes da banca examinadora, Roney Eduardo Zaparoli e RegesEvandro Teruel Barreto, que disponibilizaram parte de seu tempo para nos avaliar. E com muito carinho, agradecemos à professora Vanessa Maira RizzatoSilveira, que não mediu esforços para nos auxiliar neste trabalho de conclusão decurso. Somos gratas a ti professora!
  6. 6. Ser farmacêutico é mais do que possuir técnica dealto nível, é lidar com o ser humano que precisa decuidado e atenção. É estar disposto a ouvi-lo eouvindo-o, nada menosprezar. É respeitá-lo em suasqueixas, clarear suas incertezas e perceber suasangústias. É colocar, na fórmula que prepara e notrabalho que realiza, o saber aprendido oudescoberto na experiência de cada dia. É estar aserviço da arte de curar os males do corpo. Se, alémdisso, usar sua percepção, sensibilidade ediscernimento, terá sabedoria para aliviar as doresda alma. Autor Desconhecido
  7. 7. RESUMOOs antibióticos e os contraceptivos orais estão entre os medicamentos maisutilizados pela população mundial devido ao seu baixo custo, seu alto índice deprescrição e a facilidade de obtenção. Porém o uso concomitante destes fármacospode vir a acarretar efeitos indesejáveis no organismo de algumas usuárias. Talinformação raramente é disponibilizada à população pelos profissionais da saúde.Deste modo, o presente trabalho visou estabelecer um nível de conhecimentoacerca desta interação. Para tanto, 100 acadêmicas foram entrevistadas por meio deum questionário. Dentre elas, 71% estavam na faixa etária de 17 a 21 anos e 26%das entrevistadas cursavam Estética. Um total de 76% alegaram ter conhecimentoda interação, deste total, apenas 8% relataram que a informação foi transmitida emum balcão de farmácia, porém 82% não tinham conhecimento de possívelagravamento de patologias uterinas já existentes (nas quais o contraceptivo oralestá sendo usado para tratá-las) ao associar os dois medicamentos. E como indícioda existência da possível interação, obtivemos em nossa pesquisa 10% de alunasque alegaram sentir os efeitos inerentes ao uso concomitante das duas classesterapêuticas estudadas. Apesar de o risco ser real, nossos resultados expressaramque os profissionais prescritores não costumam informar suas pacientes acerca dosperigos do sinergismo entre os fármacos (antibióticos e contraceptivos orais), pois73% relataram, em nosso questionário, não serem informadas quanto a interação nomomento da consulta e 61% alegaram não se auto-medicar com o antibióticodurante seu tratamento com o contraceptivo oral. Das alunas abordadas 62% nãoconhecem mulheres que engravidaram devido à associação dos medicamentos emquestão.Palavras Chaves: Antibióticos. Contraceptivos Orais. Interação Medicamentosa.
  8. 8. ABSTRACTAntibiotics and oral contraceptives are among the drugs most used by the populationdue to its low cost, their high rate of prescription and easily obtained. But the use ofthese agents might cause undesirable effects on the body in some users. Suchinformation is rarely available to the population by health professionals. Thus, thisstudy aimed to establish a level of knowledge about this interaction. To this end, 100students were interviewed using a questionnaire. Among them, 71% were aged 17 to21 years and 26% of respondents attending Aesthetics. A total of 76% claimed tohave knowledge of the interaction of this total, only 8% reported that the informationwas transmitted to a pharmacy counter, but 82% had no knowledge of possibleaggravation of existing uterine pathologies (in which the oral contraceptive is beingused to treat them) by combining the two drugs. And as evidence of the existence ofpossible interaction, we obtained in our study 10% of students who claimed to feelthe effects inherent to the concomitant use of two therapeutic classes studied.Although the risk is real, our results expressed that prescribers do not usually informtheir patients about the dangers of synergism between the drugs (antibiotics and oralcontraceptives), 73% as reported in our questionnaire, were not informed about theinteraction in time of consultation and 61% claimed not to self-medicate withantibiotics during treatment with contraceptive pills. Covered 62% of the students donot know women who became pregnant due to association of the drugs in question.Key-words: Antibiotics. Oral Contraceptives. Drug Interactions.
  9. 9. LISTA DE ILUSTRAÇÕESFigura 1 – Metabolismo dos Contraceptivos Orais e Mecanismos de Interação com Antibióticos. 26Figura 2 – Faixa Etária. 30Figura 3 – Cursos. 30Figura 4 – Conhecimento da Interação. 31Figura 5 – Origem da Informação. 31Figura 6 – Sensibilidade quanto aos efeitos da Associação dos Medicamentos. 32Figura 7 – Associação de Contraceptivos Orais/Antibióticos cujo sinergismo foi relatados pelas Acadêmicas. 32Figura 8 – Ao iniciar o tratamento com Antibiótico, o prescritor lhe perguntou se você fazia uso de Contraceptivo Oral? 33Figura 9 – Informação do prescritor quanto a possível interação 33Figura 10 – Incidência de automedicação de Antibióticos durante o tratamento com Contraceptivo Oral 34Figura 11 – Conhecimento acerca de casos de gravidez devido à associação de ambos 34Figura 12 – Conhecimento da possível piora de patologias uterinas devido ao uso concomitante dos medicamentos em questão 35
  10. 10. SUMÁRIOINTRODUÇÃO........................................................................................................ 121 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO........................................................................ 141.1 ANTIBIÓTICOS................................................................................................. 141.1.1 Classificação................................................................................................ 141.1.2 Resistência Bacteriana................................................................................ 181.2 CONTRACEPTIVOS ORAIS............................................................................ 191.2.1 Contraceptivos a Base de Estrogênio....................................................... 191.2.1.1 Estrogênio e seu Mecanismo de Ação....................................................... 191.2.2 Contraceptivos a Base de Progesterona................................................... 201.2.2.1 Progesterona e seu Mecanismo de Ação................................................... 211.2.3 Contraceptivos Combinados de Estrógeno e Progesterona................... 211.2.4 Classificação dos Contraceptivos Orais................................................... 221.2.4.1 Pílulas Combinadas.................................................................................... 221.2.4.2 Pílulas Simples........................................................................................... 231.3 INTEREÇÃO MEDICAMENTOSA.................................................................... 241.3.1 Classificação................................................................................................ 241.3.2 Susceptibilidade à Interação...................................................................... 251.3.3 Interações entre Antibióticos e Contraceptivos Orais............................. 251.3.3.1 Resumo das Atividades dos Antibióticos sobre os Contraceptivos Orais... 262 OBJETIVO........................................................................................................... 283 MÉTODOS.................................................................................................. 29
  11. 11. 4 RESULTADOS E DISCUSSÕES........................................................................ 305 CONSIDERAÇÕES FINAIS................................................................................. 36REFERÊNCIAS...................................................................................................... 38ANEXO A - Bula Belara........................................................................................ 41ANEXO B – Bula Diclin......................................................................................... 60ANEXO C – Bula Tâmisa 30................................................................................. 64ANEXO D – Bula Yasmim..................................................................................... 67APÊNDICE.............................................................................................................. 71
  12. 12. 12 INTRODUÇÃO As interações resultantes da associação de medicamentos estão, semdúvidas, entre as questões atuais mais complexas e de grande importância para osprofissionais da saúde (SUCAR, 2007). Cerca de 100 milhões de mulheres em todo o mundo utilizam contraceptivosorais, mais conhecidos como pílulas anticoncepcionais (SANTOS et al, 2006). Além do esquecimento de tomar o comprimido, outros fatores estãoassociados à perda da eficácia desse método contraceptivo, como vômitos, diarréiae uso concomitante (interação medicamentosa) de outros medicamentos (CORREA;ANDRADE; RANALI, 1998). Segundo os autores citados acima, se tomada junto com antibióticos (tambémchamados de antimicrobianos), a pílula pode não fazer efeito, deixando as mulheresdesprotegidas contra uma gravidez indesejada. Esta constatação foi feita pelaprimeira vez em 1971. Pesquisadores notaram uma maior incidência desangramento entre as menstruações em mulheres que usavam contraceptivos oraise, ao mesmo tempo, tomavam um antibiótico – a rifampicina – para tratamento datuberculose. Este sangramento, caso nunca tenha ocorrido antes, pode serconsiderado um sinal clínico de que o método anticoncepcional perdeu sua eficácia.Alguns anos depois, um estudo mostrou que, de 88 mulheres que tomavam,simultaneamente, pílula e rifampicina, 62 tiveram distúrbios do ciclo menstrual ecinco engravidaram. Esse resultado é preocupante, considerando-se que o esperadoé a pílula anticoncepcional falhar em apenas 1% das vezes. Ainda seguindo o pensamento dos mesmos autores, existem dadosconflitantes na literatura e ainda não há um consenso definitivo para o processo.Uma linha de pesquisadores defende que a interação entre a pílula e o antibióticonão ocorre em todas as mulheres, mas apenas nas mais suscetíveis. Porém, até omomento, não há meios para identificar as mulheres mais suscetíveis a essainteração medicamentosa. Observando tamanha complexidade, porém pouca divulgação do assunto(interação medicamentosa dos fármacos em questão) e a importância de sepesquisar a respeito, foi o que motivou a investigar o grau de informação de alunas
  13. 13. 13da faculdade (Fundação Educacional de Fernandópolis) sobre essa possívelinteração em suas vidas. Para tanto, a metodologia que utilizamos foi o método indutivo quantitativo, demodo a realizar uma pesquisa de campo mediada por um questionário a serrespondido de forma aleatória em diferentes cursos, tanto da área de saúde comode outras áreas, por 100 mulheres em fase acadêmica (estudantes da FundaçãoEducacional de Fernandópolis).
  14. 14. 141. DESENVOLVIMENTO TEÓRICO1.1 ANTIBIÓTICOS Os antibióticos são compostos naturais ou sintéticos capazes de inibir ocrescimento ou causar a morte de fungos ou bactérias. Podem ser classificadoscomo bactericidas, quando causam a morte, ou bacteriostáticos, quando promovema inibição do crescimento bacteriano (BRASIL, 2011). Define-se antibiótico como a substância química produzida por microrganismos, em geral cogumelos e bactérias, com a capacidade de inibir a reprodução ou destruir outros microrganismos, em geral bactérias. Em definição mais ampla, o antibiótico é substância biossintetizada por um ser vivo que pode ser cogumelo, bactérias, plantas e organismos superiores, com a capacidade de inibir microrganismos e/ou bloquear crescimento e replicação celulares, em concentrações relativamente pequenas (SILVA, 2006). Para se tratar uma infecção bacteriana, há necessidade de determinadosprincípios na escolha dos antibióticos; em geral, duas necessidades importantes sãoa identificação do organismo infectante (quando possível) e a determinação de suasensibilidade aos agentes antibacterianos. Também se deve levar em consideraçãoalguns aspectos do hospedeiro, como a exposição prévia a antibióticos, a idade, asfunções hepática e renal, o local da infecção, a administração concomitante deoutras drogas que possam interagir com o antibiótico e o fato de a paciente estargrávida ou de tratar-se de um paciente com o sistema imunológico comprometido(RANG et al, 2007).1.1.1 Classificação Os antibióticos podem ser classificados de várias maneiras, considerando seuespectro de ação, o tipo de atividade antimicrobiana, o grupo químico ao qualpertencem, mecanismo de ação, fontes de origem e organelas celulares atingidas(SILVA, 2006).
  15. 15. 15Segundo o autor citado acima, destacaremos quatro formas de classificação: • Estrutura Química: o Sulfonamidas: Sulfadiazina, Sulfonas, Dapsona, Ácido p- aminossalicílico. o Diaminopirimidinas: Trimetoprima, Pirimetamina. o Quinolonas: Ácido Nalidíxico, Norfloxacina, Ciprofloxacina. o Beta Lactâmicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactâmicos, Carbapenens. o Tetraciclinas: Oxitetraciclina, Doxiciclina. o Derivado Nitrobenzênico: Cloranfenicol. o Aminoglicosídeos: Estreptomicina, Gentamicina, Neomicina. o Macrolídeos: Eritromicina, Roxitromicina, Azitromicina. o Polipeptídeos: Polimixina, Colistina, Bacitracina, Tirotricina. o Glicopeptídeos: Vancomicina, Tecoplanina. o Oxozolidona: Linezolida. o Nitrofurânicos: Nitrofurantoína, Furazolidona. o Nitroimidazóis: Metronidazol, Tinidazol. o Derivados do Ácido Nicotínico: Isoniazida, Pirazinamida, Etionamida. o Poliênicos: Nistatina, Anfotericina B. o Derivados Azólicos: Miconazol, Clotrimazol, Cetoconazol, Fluconazol. o Outros: Rifamicina, Lincomicina, Espectinomicina, Ciclosserina, Viomicina, Etambutol.• Mecanismo de Ação: o Inibem síntese da parede celular bacteriana: Penicilinas, Cefalosporina, Ciclosserina, Vancomicina, Bacitracina. Estes antibióticos possuem um anel beta lactâmico (um anel ativo) em sua estrutura química, que interfere com a síntese do peptideoglicano da parede celular bacteriana. Após a sua fixação em sítios de ligação na bactéria, os antibióticos beta lactâmicos inibem a enzima de transpeptidação que forma
  16. 16. 16 ligações cruzadas das cadeias peptídicas ligadas ao arcabouço do peptideoglicano. O evento bactericida consiste na ativação do sistema autolítico na parede celular, levando à lise da bactéria (SILVEIRA et al, 2006).o Provocam vazamento através da membranas celulares: Polipeptídeos (Polimixina, Colistina, Bacitrina), Poliênicos (Anfoterina B, Nistatina). Interagem com a molécula de polissacarídeos da membrana externa das bactérias Gram- negativas, retirando cálcio e magnésio (estabilizam a molécula de polissacarídeos). Tal processo independe da entrada do antimicrobiano na célula da bactéria resultando num aumento da permeabilidade da membrana celular com rápida perda do conteúdo celular e morte bacteriana (BRASIL, 2007).o Inibem síntese protéica: Tetraciclinas, Cloranfenicol, Eritromicina, Clindamicina, Linezolida. Tais medicamentos entram na célula bacteriana por difusão, em um processo dependente de gasto energético, ligam-se à porção 30S do ribossomo reversivelmente, bloqueando assim a ligação do RNA transportador e impedindo síntese protéica (BRASIL, 2007).o Provocam leitura equivocada do RNAm e afetam a permeabilidade: Aminoglicosidios. Os aminoglicosídios também se ligam à fração 30S dos ribossomos ocasionando a inibição da síntese protéica ou uma síntese defeituosa. Para atuar, este fármaco liga-se primeiramente à superfície bacteriana, alterando sua permeabilidade e só então é transportado através da parede por um processo dependente de energia oxidativa (BRASIL, 2007).o Inibem a DNA girase: Fluoroquinolonas. Inibem a atividade da enzima DNA girase ou topoisomerase II (essenciais à sobrevivência bacteriana). Esta enzima torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa. Ao inibir esta enzima, a molécula de DNA passa a ocupar um espaço grande no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam uma síntese
  17. 17. 17 descontrolada de RNAm e de proteínas, ocasionando a morte bacteriana (BRASIL, 2007). o Interferem com a função do DNA: Rifamicina, Metronidazol. Atuam inibindo a RNA-polimerase DNA-dependente de micobactérias e de outros microrganismos, através da formação de um complexo fármaco-enzima estável, resultando em supressão do início da formação da cadeia na síntese de RNA (GOODMAN; GILMAN, 2004). o Interferem com o metabolismo intermediário: Sulfonamidas, Sulfonas, PAS, Trimetoprima, Etambutol. Têm efeito bacteriostático e inibem o metabolismo do ácido fólico por mecanismo competitivo. Sendo as bactérias dependentes da produção endógena deste ácido ao contrário dos seres humanos. O sulfametoxazol é comumente associado com o trimetoprim. O efeito das duas drogas é sinérgico, pois atuam em passos diferentes da síntese de ácido fólico. O sulfametoxazol inibe uma etapa intermediária da reação enquanto que o trimetoprim inibe a formação do metabólito ativo do ácido fólico no final do processo (BRASIL, 2007).• Espectro de Atividade: o Espectro Estreito: Peniclina G, Estreptomicina, Eritromicina. o Largo Espectro: Tetraciclina, Cloranfenicol, Penicilinas de largo espectro, Fluoroquinolonas, Aminoglicosídeos, Cefalosporinas de 2ª, 3ª e 4ª gerações.• Tipo de Ação: o Primariamente bacteriostático: Sulfonamidas, Tetraciclinas, Cloranfenicol, Eritromicina, Etambutol. o Primariamente bactericida: Penicilinas, Aminoglicosídeos, Rifamicina, Polipeptídeos, Cotrimoxazol, Cefalosporinas, Ciprofloxacino.
  18. 18. 18 Dependendo da concentração os antibióticos bacteriostáticos podem se tornarbactericidas (isso ocorre em elevadas concentrações).1.1.2 Resistência Bacteriana O fenômeno de resistência bacteriana a agentes antimicrobianos impõelimitações às terapêuticas atuais para o tratamento de infecções bacterianas, sendoassim uma ameaça para a saúde pública. Esta resistência prolifera-se rapidamentepor transferência genética, atingindo algumas das principais bactérias (SILVEIRA etal, 2006). As bactérias possuem alta capacidade de adaptação a condições adversas.Tal capacidade é adquirida por mutações e troca de material genético entrelinhagens de mesma espécie ou de espécies diferentes. Para adquirir resistência, abactéria deve então, alterar seu DNA. Isto pode ocorre por indução de mutação noDNA nativo e também por introdução de um DNA estranho (genes transferidos entrebactérias de mesma espécie ou não, transferindo-os posteriormente para seusdescendentes (gerando uma espécie de bactérias resistentes) (BRASIL, 2011). Segundo a classificação do autor acima, os mecanismos de resistência sãodivididos em: 1. Alteração de permeabilidade de membrana (resistência de Gram- negativos às penicilinas); 2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano (as bactérias modificam seu sítio-alvo onde os antimicrobianos se ligam, deixando-os inúteis); 3. Bombas de efluxo (abertura de um canal que expele o antibiótico logo após sua entrada na célula bacteriana); 4. Mecanismo enzimático (as enzimas beta-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta lactâmico do antimicrobiano).
  19. 19. 191.2 CONTRACEPTIVOS ORAIS A anticoncepção é um processo que permite uma vida sexual saudável, semo risco de uma gravidez não planejada. Os contraceptivos orais são compostosquímicos, contendo estrogênio e/ou progesterona (BRASIL, 2002). Os anticoncepcionais hormonais orais, também chamados de pílulas anticoncepcionais são esteróides utilizados isoladamente ou em associação com a finalidade básica de impedir a concepção (OLIVEIRA; LEMGRUBER, 2000).1.2.1 Contraceptivos a base de Estrogênio Os contraceptivos orais a base de estrogênio são capazes de bloquear aovulação, inibindo a liberação dos hormônios FSH (Hormônio Folículo Estimulante) eLH (Hormônio Luteinizante). Sendo o LH uma proteína reguladora da secreção daprogesterona controlando a ovulação e a iniciação do corpo lúteo e o FSH éresponsável pela maturação final do ovo possibilitando um suporte nos estágiosiniciais da gravidez (SOUZA et al, 2005).1.2.1.1 Estrogênio e seu Mecanismo de Ação O estrogênio é, na realidade, um conjunto de hormônios, chamados estradiol,estriol e estrona, sendo o mais importante deles o estradiol. Entretanto, possuifunções similares, apesar de suas estruturas químicas serem muito diferentes(SILVA, 2006). O estrogênio tem a função de aumentar o número de células de várias partesdo nosso corpo, como as células musculares lisas do útero que se proliferamfazendo com que o órgão feminino, após a puberdade, fique de duas a três vezesmaiores que o da criança. Este hormônio também é responsável pelo aumento davagina, desenvolvimento dos lábios e dos pelos pubianos, alargamento pélvico,conversão do canal pélvico para a forma ovóide, crescimento das mamas,
  20. 20. 20proliferação dos elementos glandulares das mamas e, deposição de tecidosadiposos em áreas características femininas, como as coxas e os quadris e a faltadele causa diminuição do brilho da pele, redistribuição da gordura corporal parapartes caracteristicamente mais masculinas (no caso a barriga), secura vaginal queacaba pro afetar as relações sexuais tornando-as dolorosas. Resumindo, ele atribuicaracterísticas femininas às mulheres, segundo o autor do parágrafo acima. De acordo com SILVA (2006), na puberdade, o estrogênio aumenta ocrescimento de todos os ossos longos do corpo, porém faz com que as partes emcrescimento desses ossos se esgotem em poucos anos, de modo que o crescimentocessa. Como resultado, a pessoa do sexo feminino cresce muito rapidamente nosprimeiros anos após a puberdade, mas logo para de crescer por completo. Os estrogênios, apesar de sua diversidade de estrutura química, mantém emcomum o fato de interagirem com os receptores que se encontram situados nocitossol das células-alvo, assim, propiciam modificações genitais e extragenitais.Deste modo, tanto o estradiol como qualquer outro estrogênio têm a capacidade dese ligar ao mesmo receptor, proteína essa que, após sua interação como compostoestrogênio, é transportado até o núcleo celular, onde é reconhecido e fixado ao DNAda cromatina nuclear e gera sua mensagem, que é transmitida por um RNAmensageiro até os ribossomos do citoplasma encarregados da síntese protéica.Após a conclusão da interação com o DNA, bem como a ativação do RNApolimerase, o complexo estrogênio-receptor se dissocia e o receptor retorna aocitoplasma, onde adquiri a capacidade de se ligar a novas moléculas de estrogênio(SILVA, 2006).1.2.2 Contraceptivos a base de Progesterona Os contraceptivos orais a base de progesterona atuam acentuando aviscosidade do fluído cervical, provocando uma alteração no revestimentoendometrial impedindo a implantação do ovo (SOUZA et al, 2005).
  21. 21. 211.2.2.1 Progesterona e Seu Mecanismo de Ação A progesterona é um hormônio produzido durante a puberdade pelo corpolúteo e pela placenta durante a gravidez. Sendo ela o segundo hormônio feminino eé produzido principalmente no ovário. No processo da ovulação, o óvulo se encontradentro de uma pequena esfera de líquido chamada folículo. Este folículo produzestrogênio e após a liberação do óvulo este folículo se transforma em corpo amarelo(lúteo) começando a produzir a progesterona. Esta prepara a mulher para aamamentação e o aleitamento, aumentando o tamanho do endométrio uterino e dasmamas tornando-as intensamente secretoras. Por fim, a progesterona inibe acontração do útero, e impede esse útero de expulsar um óvulo fertilizado que estátentando se implantar ou um feto em desenvolvimento (GUYTON, 1988). Muitas mulheres inférteis, com falhas de implantação e com aborto recorrenteapresentam baixos níveis de progesterona no sangue, sendo a elas indicadasuplementação de progesterona sintética na fase inicial da gravidez (SILVA, 2006). Seguindo os estudos do mesmo autor acima, a progesterona liga-se a umaproteína específica e transportada para a célula, onde é transferida ao receptorespecífico localizado no citossol, chegando ao retículo endoplasmático rugoso,onde, provavelmente é transformado em delta-5-pregnenolona. Este derivado, bemmais ativo que a progesterona, atua sobre os ribossomos promovendo, através dereações enzimáticas a síntese de uma proteína específica denominada avidina queé responsável pela ação da progesterona.1.2.3 Contraceptivos Combinados Estrógenos e Progesterona Os contraceptivos orais, tradicionalmente formados por uma associação doshormônios estrogênio e progesterona, atuam inibindo a ovulação, atrofiando orevestimento do útero e dificultando a passagem dos espermatozóides devido aoaumento da viscosidade do muco cervical. Para minimizar os riscos cardiovascularese outros efeitos colaterais associados às pílulas, as dosagens hormonais dessesremédios foram reduzidas (CORREA; ANDRADE; RANALI, 1998).
  22. 22. 22 As combinações de estrogênios e progestinas exercem seu efeito contraceptivo em grande parte através da inibição seletiva da função hipofisária, resultando em inibição da ovulação. Os agentes combinados também produzem alteração do muco cervical, do endométrio uterino e da motilidade e secreção das trompas uterinas, diminuindo assim, a probabilidade de concepção e implantação (KATZUNG, 2003. p. 601). Além do efeito contraceptivo, os contraceptivos orais que são constituídos deestrogênio também são administrados em situações como: correção de hipoplasiauterina e dismenorréia; esterilidade; hemorragia disfuncional e ameaça de aborto. Jáos contraceptivos orais constituídos de progesterona são indicados para tratar:tensão pré-menstrual, tensão menstrual, endometriose, puberdade precoceverdadeira, acne e também é usado para controlar o ciclo menstrual (SOUZA, et. al.,2005).1.2.4 Classificação dos Anticoncepcionais Orais Os contraceptivos orais são classificados em: pílulas combinadas e pílulassimples.1.2.4.1 Pílulas Combinadas • Monofásico: comprimidos compostos por dois hormônios (estrogênio e progesterona), cuja cartela possui 21 ou 22 comprimidos com concentrações hormonais iguais. Podendo ter sete comprimidos sem hormônios (placebo) (CORLETA, 2011) - Etinilestradiol - Mestranol - Norgestrel - Norgestimato - Noretindrona
  23. 23. 23 • Bifásico: contêm dois tipos de comprimidos ativos, com os mesmos hormônios, mas em concentrações que variam de acordo com o período do ciclo (CORLETA, 2011). - Etinilestradiol + Noretindrona • Trifásico: contêm três tipos de comprimidos ativos, com os mesmos hormônios que variam sua concentração de acordo com o período do ciclo (CORLETA, 2011) - Etinilestradiol + 1-Norgestrel - Etinilnogestimato + estradiol1.2.4.2 Pílulas Simples • Pílula de Progestina: são pílulas que contém somente progestogênios, conhecidas como minipílulas. Sua dosagem hormonal é muito baixa (menor que a concentração usada em contraceptivos orais combinados). Recomendada para lactantes (CORLETA, 2011) - Noretindrona - Norgestrel / D, L-norgestrel • Pílulas pós-coito: são contraceptivos orais de emergência, que agem impedindo a união do óvulo com o espermatozóide ou retardando a ovulação (CORLETA, 2011). - Estrogênio Conjugado - Etinilestradiol - Norgestrel - Dietilestilbestrol
  24. 24. 241.3 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA Interações medicamentosas é o acontecimento clínico em que os efeitos deum fármaco são alterados quando associados a outro fármaco, alimento, bebida oualgum agente químico ambiental (HOEFLER, 2009). Podemos definir as interações medicamentosas como um fenômeno que se expressa no interior do organismo, quando os medicamentos administrados ao paciente passam a exercer influências entre si, e que poderá conduzir a uma consequência clínica de abolição ou potencialização dos seus efeitos terapêuticos, mas que também poderá conduzir com mais frequência a efeitos indesejáveis de pequena, média e de elevada gravidade, e, em alguns casos, podendo até conduzir ao óbito (SUCAR, 2007. p. 37).1.3.1 Classificação Segundo OGA e BASILE (1994), as interações medicamentosas sãoclassificadas em: o Interações Físico-Químicas As interações físico-químicas de medicamentos, que seus efeitos podem serchamados de incompatibilidade medicamentosa e nota-se antes da administração;um exemplo é o surgimento de uma coloração estranha, precipitação ou turvação deuma solução, ao se interagir com outra solução na seringa de injeção. o Interações Farmacocinéticas São interações que ocorrem quando um dos agentes pode modificar aabsorção, distribuição, biotransformação ou excreção de outro agente administradoconcomitantemente. Podendo ocorrer alteração farmacocinética de ambos. o Interações Farmacodinâmicas Essas interações ocorrem quando os efeitos finais são resultados das açõesfarmacodinâmicas específicas dos agentes concorrentes. Quando o efeito de ambos
  25. 25. 25é semelhante o resultado é a simples adição (potencialização). Já quando os efeitossão opostos, observa-se o antagonismo.1.3.2 Susceptibilidade à Interação Contraceptivos orais possuem, como todo medicamento, efeitos colaterais eentre os mais graves está o tromboembolismo. Por este motivo, as concentrações dehormônios, especificamente o estrogênio, foram diminuídas de modo que estápresente no medicamento a concentração mínima para obter o efeito desejado.Através desta análise, tornou-se evidente que, mesmo sem qualquer interaçãomedicamentosa significativa, há uma variação enorme nas concentraçõesplasmáticas de hormônio ativo entre as mulheres e sendo provável que as mulheresque têm as menores concentrações de estrogênio são mais susceptíveis a sofreremalterações com outras drogas (inclusive com antibióticos). (ELIOT; SCOTT, 2002)1.3.3 Interações entre Antibióticos e Contraceptivos Orais Os contraceptivos orais mais modernos vêm tendo a concentração de seusativos diminuída a fim de minimizar seus efeitos adversos. Sob circunstâncias normais, estas concentrações mais baixas são bastanteefetivas. Porém, na presença de antibióticos, os níveis hormonais, já reduzidos,podem cair ainda mais, comprometendo a eficácia dos contraceptivos orais. Oshormônios da pílula são absorvidos pelo trato gastrintestinal, caem na correntesangüínea e vão parar no fígado, onde 50% do estrogênio são transformados emoutros compostos sem atividade anticoncepcional (CORREA; ANDRADE; RANALI,1998). Esses compostos se misturam à bile e, portanto, são lançados novamente notrato gastrintestinal. Uma parte deles é eliminada nas fezes e a outra sofre a ação deenzimas produzidas pelas bactérias que vivem no intestino. O produto dessa reaçãoenzimática é o estrogênio ativo, que pode então ser reabsorvido, aumentando onível do hormônio circulante no sangue e garantindo o efeito contraceptivo. Osantibióticos destroem as bactérias intestinais e, conseqüentemente, não mais
  26. 26. 26ocorrem aquelas reações enzimáticas que liberam estrogênio ativo, cujo níveldiminui no sangue (CORREA; ANDRADE; RANALI, 1998). Essa seria uma explicação para o fracasso dos contraceptivos orais quandotomados junto com antibióticos. No entanto, isso não explica porque as pílulas quecontêm apenas progesterona perdem sua eficácia quando usadas simultaneamentecom antibióticos. A aceleração do metabolismo hepático é outro mecanismo peloqual os antibióticos podem reduzir as concentrações hormonais e, portanto, levar aofracasso das pílulas anticoncepcionais (CORREA; ANDRADE; RANALI, 1998). Outro mecanismo pelo qual os antibióticos podem reduzir a eficácia doscontraceptivos é pela indução das enzimas microssomais citocromo P-450 nofígado. Tais enzimas aceleram o metabolismo dos contraceptivos orais. Deste modo,a reciclagem diminuída de estrogênio, juntamente com o metabolismo hepáticoaumentado favorece a queda das concentrações hormonais (CORREA; ANDRADE;RANALI, 1998).Figura 1: Metabolismo dos Contraceptivos Orais e Mecanismos de Interação com Antibióticos.Fonte: CORRÊA; ANDRADE; RANALI, 1998).1.3.3.1 Resumo das atividades dos Antibióticos sobre os Contraceptivos orais Rifampicina: Indução do sistema microssomal hepático, intensificando o metabolismo dos CO. Há relatos que descrevem a continuidade da ovulação, sangramentos e falha na contracepção em pacientes que usavam concomitantemente Rifampicina (antituberculose) e CO. A biodisponibilidade do etinilestradiol diminuiu 62,5% em doze mulheres que fizeram o uso
  27. 27. 27 concomitante de ambos os medicamentos (BACHMANN, et al, 2006). Durante a década de 70, começaram a surgir alguns relatos de interações medicamentosas entre a Rifampicina e os CO. Este foi o primeiro antibiótico implicado na redução da eficácia contraceptiva. Reimers e Jezek informaram que 38 de 51 mulheres (75%) que fizeram uso concomitante dos medicamentos, apresentaram sangramento, um indicador da ovulação. Dois anos depois, foram relatados mais 88 casos de mulheres que associaram o CO e a Rifampicina concomitantemente. Dentre elas, 66 apresentaram e 5 ficaram grávidas. Não surpreendentemente, mais de três quartos de todos os contraceptivos orais interagem com a Rifampicina. Estudos clínicos relatam claramente que Rifampicina reduz significativamente os níveis de estrogênio e progestina. Pois a Rifampicina é um potente indutor do fígado e do sistema citocromo P450, resultando no aumento do metabolismo dos CO e conseqüente redução de seus níveis sanguíneos diminuindo assim sua eficácia contraceptiva (BOLT, 1994).• Penicilinas (V, G, ampicilina, amoxicilina): alteração da flora intestinal, diminuindo a recirculação êntero-hepático dos estrogênios. Em 1975, um pesquisador, Dossetor, evidenciou três pacientes (usuárias de CO) que engravidaram durante o tratamento com ampicilina. Foi relatado ao Comitê de Segurança de Medicamentos do Reino Unido aproximadamente 32 casos de falha do método contraceptivo em mulheres que administraram simultaneamente com as Penicilinas (DRUG INTERACTIONS..., 1980).• Tetraciclinas: indução das enzimas do sistema microssomal hepático e alteração da flora intestinal bacteriana. No Comitê de Segurança de Medicamentos do Reino Unido também foi relatado o caso de uma estudante de 20 anos, cuja administração do CO era correta, que engravidou após um tratamento de 5 dias com Tetraciclina. (DRUG INTERACTIONS..., 1980)
  28. 28. 282 OBJETIVO Apesar da prática comum em se associar concomitantementeanticoncepcionais orais e antibióticos, a maior parte da população feminina não têmconhecimento acerca de tal interação. A realização deste trabalho tem comoprincipal objetivo estabelecer o grau de conhecimento das acadêmicas da FundaçãoEducacional de Fernandópolis (FEF) a respeito da diminuição do efeito doscontraceptivos orais quando associados aos antibióticos e pesquisar possíveisinterações entre estes fármacos não evidenciados em estudos científicos.
  29. 29. 293 MÉTODOS Este trabalho foi embasado em um teste piloto na qual foi elaborado umquestionário no qual foi respondido por acadêmicas da Fundação Educacional deFernandópolis. A pesquisa consistiu em dez perguntas objetivas e uma discursiva, tendo afinalidade de analisar o grau de conhecimento das alunas acerca da possívelinteração medicamentosa entre contraceptivos orais e antibióticos. O questionário foi respondido por uma amostra de 100 acadêmicas dediversas faixas etárias e vários cursos da instituição como Matemática, Farmácia,Biomedicina, Fisioterapia, Enfermagem, Estética, Tecnologia em ProduçãoSucroalcooleira, Engenharia de Alimentos, Psicologia. Para melhor concluir o trabalho, foram utilizados métodos bibliográficos,como: livros, revistas, monografias, artigos científicos e endereços online.
  30. 30. 304 RESULTADOS E DISCUSSÃOFigura 2: Faixa Etária. O gráfico representa uma procentagem de 71% de mulheres com idade entre17 e 21 anos, pois esta faixa etária é característica da maioria das graduandas daFundação Educacional (FEF).Figura 3: Cursos. Este gráfico demonstra que o questionário foi respondido por alunas dediversos curso, com destaque para o curso de Estética e Cosmética, do qual asalunas mostraram-se mais receptivas a responder o nosso questionário.
  31. 31. 31Figura 4: Conhecimento da Interação. O gráfico evidencia um total de 76% de acadêmicas informadas acerca dainteração. Tal fato se deve ao fácil acesso às informações, grau de escolaridade(nível superior) e também a classe social.Figura 5: Origem da Informação. O gráfico indica que os veículos de comunicação ainda são os meios maisacessíveis para obter-se informações seguido pelo conhecimento adquirido em salade aula disponibilizado pelo professor. Importante ressaltar também que a fatiaocupada pela informação oriunda dos farmacêuticos não preencheu as dimensõesesperadas, deixando evidente a falta de conhecimento de tal interação. Fato este,não esperado e até mesmo não aceitável, pois o farmacêutico é o profissionalhabilitado em fornecer informações acerca dos medicamentos.
  32. 32. 32Figura 6: Percepção quanto aos efeitos da associação dos medicamentos. O gráfico 6 deixa evidente a falta de atenção que a maioria das mulherestem, à percepção de sinais que possam indicar uma interação medicamentosa ouaté mesmo uma diminuição evidente da ação dos anticoncepcionais. O fato de 41%das graduandas dizerem que não apresentaram sensibilidade à interação équestionável, pois como a maioria já relatou, elas podem simplesmente, não teremprestado atenção, o que faz esta porcentagem ser duvidosa. Ou ainda, talinformação se deve ao fato de que nem todas as mulheres são susceptíveis aosefeitos causados pela interação.Figura 7: Associação de Contraceptivos Orais/Antibióticos cuja interação foirelatados pelas acadêmicas No gráfico acima, nota-se que dentre as alunas entrevistadas 90% nãosentiram alteração no seu ciclo menstrual, e 10% sentiram (destas, apenas 4%
  33. 33. 33especificaram os medicamentos usados), isto se deve a não interpretação dapergunta ou susceptibilidade à interação.Figura 8: Ao iniciar o tratamento com antibiótico, o prescritor lhe perguntou se vocêfazia uso de contraceptivo oral? Este gráfico mostra que mais da metade das acadêmicas entrevistadas nãoforam questionadas pelo prescritor acerca do uso de contraceptivos orais. Essasituação acontece por diversos motivos entre eles a pouca relevância atribuida aoassunto pelo prescritor ou até mesmo sua ignorância a respeito, uma vez que osestudos nesta área são escassos.Figura 9: Informação do prescritor quanto a possível interação. A partir das respostas da questão: “O médico prescritor, ao lhe receitar umantibiótico lhe relatou a interação com o anticoncepcional?” fica claro que o
  34. 34. 34profissional prescritor dificilmente relata todas as informações pertinentes aopaciente acerca do medicamento prescrito, o que pode provocar uma gravidezinesperada.Figura 10: Incidência de auto-medicação de antibióticos durante o tratamento comcontrceptivo oral. O gráfico demonstra que 61% das entrevistadas nunca se auto-medicaramcom antibióticos. Tal evento pode ser atribuído a ignorância das entrevistadas emdistinguir as classes farmacêuticas, conscientização a respeito dos riscos de seauto-medicar ou simplesmente pelo fato da não necessidade do uso do antibiótico.Figura 11: Conhecimento acerca de casos de gravidez devido à associação deambos. A grande incidência do não conhecimento (62%) de mulheres queengravidaram pela interação pode ser devido à inúmeros fatores como: o fato de
  35. 35. 35seus contatos serem mais informadas sobre o assunto, ou ainda pela nãoassociação antibiótico x anticoncepcional por seus relacionamentos, outro fato podeser a suscetibilidade individual de cada mulher em relação a associação e aindapodemos incluir que as pessoas entrevistados possuem um círculo de amizade comum universo mais masculino.Figura 12: Conhecimento da possível piora de patologias uterinas devido ao usoconcomitante dos medicamentos em questão. Os dados expressos acima evidenciam que 82% das entrevistadas nãoconhecem o risco em questão. Deste modo há uma incoerência, 76% das alunasabordadas alegam saber da interação (informação no gráfico 3), porém aporcentagem que aqui afirma conhecer o risco de agravamento de patologiasuterinas, devido a possível interação, é muito inferior (18%). Tal incoerência dedados se deve a falta de associação do conhecimento da interação com a piora daspatologias uterinas entre as entrevistadas ao responder o questionário.
  36. 36. 365 CONSIDERAÇÕES FINAIS Na elaboração deste trabalho foi notável a falta de assistência que há entre osprofissionais da saúde (médicos e farmacêuticos) quanto à necessidade de informaraos pacientes/clientes a respeito da interação e das indicações dos medicamentos aserem administrados, podendo ser por falta de conhecimento ou por mero descaso. Um dos objetivos com essa pesquisa era justamente saber o grau deconhecimento das entrevistadas quanto a interação anticoncepcional x antibióticos,embora os resultados da pesquisa evidenciem certo grau de conhecimento, este fatose torna questionável, ao levar em consideração o desconhecimento das mesmasem relação as classes farmacêuticas, podendo haver uma confusão entre o que sãoantibióticos e antiinflamatórios, por exemplo. Outro dado que mostra uma possível variação nos resultados se dá ao fato deque quase metade das entrevistadas relatarem que não prestaram atenção se houveou não alteração em seus ciclos menstruais durante o uso associado dosmedicamentos em questão. Nos artigos foram encontradas informações cruciais acerca dos novoscontraceptivos orais que tiveram suas concentrações diminuídas a fim de causarmenos reações adversas. Por este motivo, a interação com outros medicamentos,em especial com o antibiótico, torna-se mais provável de ocorrer. A susceptibilidadede cada mulher também é preponderante para que haja sinergismo. Pode-se verificar que apenas 1% das entrevistadas relacionarammodificações em seu ciclo menstrual ao associar o anticoncepcional acetato deciproterona com azitromicina, porém nas monografias utilizadas e na própria bula domedicamento isto não é evidenciado, só há registro de interações com rifampicinas,penicilinas e tetraciclinas, o mesmo pode ser notado com relação ao uso de acetatode clormadinona e etilenoestradiol com levofloxacino, e também em relação adrospirenona e etinilestradiol com a azitromicina. Com o uso de gestodeno e etinilestradiol com amoxicilina, também foi notadointeração pelas entrevistadas, porém não há registros em estudos sobre isto. Dessa maneira pode-se verificar que os antibióticos em que ocorreu umapossível interação não são os mesmos evidenciados em estudos e nas respectivas
  37. 37. 37bulas, o que pode ser um dado a ser questionado, pois não existem estudossuficientes nesta área, que comprovem ou não o que foi relatado. No entanto, através deste teste piloto, não é possível afirmar com veracidadeessas novas interações que foram observadas, uma vez que se trata de um númeroinsignificante de participantes na pesquisa e teria que ser levadas em consideraçõesinúmeras outras possibilidades. Mas vale então ressaltar, que como ainda há muito a se estudar, para quepossam ser relacionadas todas as interações que podem ocorrer com o usocombinado de anticoncepcionais e antibióticos, ainda mais se levarmos emconsideração um crescente número de novos antibióticos lançados no mercado e asconcentrações cada vez mais baixas dos anticoncepcionais.
  38. 38. 38 REFERÊNCIASBACHMANN, K. A.; LEWIS, J.D.; FULLER, A.M.; BONFIGLIO, M.F. InteraçõesMedicamentosas. 2.ed. Barueri, SP: Manole, 2006.BOLT, H. M. Interactions between Clinically Used Drugs and Oral Contraceptives.Environmental Health Perspectives. Germany.vol. 102, Suppl 9, pag. 35-38, 1994.Disponível em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1566787/pdf/envhper00405-0039.pdf> Acesso em: 03/08/2011.BRASIL, Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Área Técnica deSaúde da Mulher. Assistência em Planejamento Familiar: Manual Técnico/Secretariade Políticas de Saúde. 4a edição . Brasília: Ministério da Saúde, 2002. Disponívelem:< bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/0102assistencia2.pdf > Acesso em:28/10/2011.BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Antimicrobianos: Bases Teóricase Uso Clínico, 2007. Disponível em:<www.anvisa.gov.br/sevicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/antimicrobianos.htm>. Acesso em: 01/11/2011.BRASIL. Conselho Regional de Farmácia do Estado de São Paulo. RevistaFármacia Não é um simples negócio. Projeto Farmácia Estabelecimento de Saúde.Fascículo VI: Antibióticos; 2011.BULÁRIO DE REMÉDIOS COMERCIAIS. Disponível em:<http://www.medicinanet.com.br/categorias/bulas_remedios.htm> Acesso em:31/11/2011.CORLETA, H.V. E. Anticoncepção: Métodos Hormonais. ABC da Saúde, 2001.Disponível em: < www.abcdasaude.com.br/artigo.php?474> Acesso em: 09/11/2011.
  39. 39. 39CORRÊA, E. M. C.; ANDRADE, E. D.; RANALI, J. Revista Odontológica. Efeitos dosantimicrobianos sobre a eficácia dos contraceptivos orais. Odontologia, USP, vol. 12,n.3, São Paulo, 1998. Disponível em: <www.scielo.br/scielo.php?pid=S0103-06631998000300007&script=sci_arttext> Acesso em: 05/08/2011.DRUG INTERACTION WITH ORAL CONTRACEPTIVES STEROIDS. British MedicalJournal, London, 12 July 1980. Disponível em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1713560/pdf/brmedj00029-0003.pdf>Acesso em: 23/09/2011.ELIOT, V. H, SCOTT, S. D. Antibiotics and oral contraceptives. The Dental of NorthAmerica, USA, n.46. pag. 653-664, 2002. Disponível em:<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12436822>. Acesso em: 04/08/2011.GOODMAN, GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10. ed. Rio deJaneiro: McGRAW-Hill, 2004.GUYTON, A. C. Fisiologia Humana. 6ª. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,1988.HOEFLER, R. Interações Medicamentosas. Portal Educação, 2009. Disponível em:<http://www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/8733/interacoes-medicamentosas-rogerio-hoefler> Acesso em: 12/10/2011.KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 8ª ed. Guanabara. Rio de janeiro:2003.OGA, S.; BASILE, A. C. Medicamentos e suas interações. 1ªed. São Paulo: Atheneu,1994.OLIVEIRA, H. C.de; LEMGRUBER, I.Tratado de Ginecologia. Rio de Janeiro:Revinter, 2000. v. 1.
  40. 40. 40RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J. Farmacologia. 6. ed. Riode Janeiro: Elsevier, 2007.SANTOS, M. V.; LOYOLA, G. S. I.; MORAES, M. L. C.; LOPES, L. C. Revista deCiências Médicas. Eficácia dos Contraceptivos Orais associados ao uso deAntibióticos. PUC, vol. 15, n. 2, Campinas: 2006. Disponível em: <http://www.puc-campinas.edu.br/centros/ccv/revcienciasmedicas/artigos/910.pdf> Acesso em:02/08/2011.SILVA, P. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.SILVEIRA, G.P. NOME, F. GESSER, J.C. SÁ, M.N. Revista Química Nova. vol. 29.2006. Página. Estratégias Utilizadas no Combate a Resistência Bacteriana.Disponível em: <www.scielo.br/pdf/qn/v29n4/30269.pdf>. Acesso: 03/11/11SOUZA, F. R.; MEIRA, A. L. T.; MENDES, L. M.; COSTA, A. L. C. Revista deCiências Médicas e Biológicas. vol. 4. 2005. Associação de antibióticos econtraceptivos orais. Disponível em:<http://www.portalseer.ufba.br/index.php/cmbio/article/viewArticle/4204> Acesso em:04/08/2011.SUCAR, D. D. Fundamentos de interações medicamentosas dos psicofármacos comoutros medicamentos da clínica médica. 2. ed. São Paulo: Lemos Editorial, 2007.
  41. 41. 41ANEXO ABelaraLaboratórioJanssen CilagFormas Farmacêuticas e ApresentaçõesComprimidos revestidos de 2mg de acetato de clormadinona e 0,03mg deetinilestradiol em embalagem com 1 cartela com 21 comprimidosUso AdultoInformações GeraisMarca Comercial: Belara®Princípio Ativo: clormadinona, etinilestradiolClasse Terapêutica: ContraceptivosComposiçãoCada comprimido revestido contém 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg deetinilestradiol.Excipientes: amido, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, lactosemonoidratada, macrogol 6000, óxido de ferro vermelho, povidona, propilenoglicol,talco.Características FarmacológicasPropriedades farmacodinâmicasGrupo farmacoterapêutico: progestagênios e estrogênios, combinações fixas.A ingestão contínua do Belara® por 21 dias inibe a secreção hipofisária de FSH e LHe, portanto, a ovulação. O endométrio se prolifera e sofre uma transformaçãosecretória. A consistência do muco cervical é alterada. Isso previne a migração deespermatozoides pelo canal cervical e altera a motilidade dos espermatozoides.A menor dose diária do acetato de clormadinona para inibição completa da ovulaçãoé de 1,7 mg. A dose para tranformação endometrial completa é de 25 mg por ciclo.O acetato de clormadinona é um progestagênio antiandrogênico. Apresenta altaafinidade para o receptor de progesterona, baixa afinidade para o receptorglucocorticoide e nenhuma afinidade para o receptor mineralocorticoide. Seu efeitoantiandrogênico baseia-se em alguns mecanismos. O primeiro é impedir ainternalização dos androgênios pela membrana celular.O segundo é ação nos receptores nucleares de androgênios, deslocando oshormônios e seus receptores e realizando o fenômeno de “down regulation” nestesreceptores. Terceiro, o acetato de clormadinona bloqueia parcialmente a ação daenzima 5 alfa redutase, impedindo a conversão dos androgênios em formasbiologicamente mais potentes. Quarto mecanismo é a supressão de produção de
  42. 42. 42gonoadotrofinas inibindo a secreção de androgênios nos ovários e glândulas supra-renais. Mais ainda, a presença de etinilestradiol leva ao aumento na produção deenzimas carreadoras de hormônios sexuais (SHBG), diminuindo os níveis circulantesde testosterona livre.Durante os estudos de tolerabilidade e eficácia, o efeito positivoconhecido do acetato de clormadinona sobre as alterações cutâneas androgênicascomo acne e seborreia foi observado.Propriedades farmacocinéticasAcetato de clormadinona (CMA)AbsorçãoCom a administração oral, o CMA é rápida e quase que completamente absorvido. Abiodisponibilidade sistêmica do CMA é elevada uma vez que esse fármaco não estásujeito a metabolismo de primeira passagem. As concentrações plasmáticasmáximas são atingidas após 1-2 horas.DistribuiçãoA ligação do CMA às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina, éde mais de 95%. O CMA não apresenta afinidade de ligação por SHBG ou CBG. OCMA é armazenado principalmente no tecido adiposo.MetabolismoVários processos de redução e oxidação e conjugação aos glicuronídeos e sulfatosresultam em uma variedade de metabólitos. Os principais metabólitos no plasmahumano são 3-alfa e 3-beta-hidróxi-CMA com meia-vidas biológicas que não diferemessencialmente da meia-vida do CMA não-metabolizado. Os metabólitos 3-hidróximostram atividade antiandrogênica semelhante ao do próprio CMA. Na urina, osmetabólitos aparecem principalmente como conjugados. Após a clivagemenzimática, o principal metabólito é o 2-alfa-hidróxi-CMA, além dos metabólitos 3-hidróxi e diidróxi.EliminaçãoO CMA é eliminado do plasma com meia-vida média de cerca de 34 horas (apósuma dose única) e cerca de 36-39 horas (após doses múltiplas). Após aadministração oral, o CMA e seus metabólitos são excretados tanto pelos rins comonas fezes em quantidades aproximadamente iguais.Etinilestradiol (EE)AbsorçãoO EE é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral e asconcentrações plasmáticas máximas médias são atingidas após 1,5 horas. Emdecorrência da conjugação pré-sistêmica e do metabolismo de primeira passagemno fígado, a biodisponibilidade absoluta é de apenas aproximadamente 40% e estásujeita a uma variação interindividual considerável (20-65%).DistribuiçãoAs concentrações plasmáticas do EE relatadas na literatura variam
  43. 43. 43consideravelmente. Aproximadamente 98% do EE se encontra ligado às proteínasplasmáticas, quase que exclusivamente à albumina.MetabolismoDa mesma forma que os estrogênios naturais, o EE é biotransformado porhidroxilação (mediada pelo citocromo P-450) no anel aromático. O principalmetabólito é o 2-hidróxi-EE, que é metabolizado a outros metabólitos e conjugados.O EE sofre conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado como nofígado. Na urina, são encontrados principalmente glicuronídeos e, na bile e noplasma, principalmente sulfatos.EliminaçãoA meia-vida plasmática média do EE é de aproximadamente 12-14 horas. O EE éexcretado pelos rins e nas fezes na proporção de 2:3. O sulfato de EE excretado nabile após a hidrólise por bactérias intestinais está sujeito à circulação entero-hepática.Dados de Segurança Pré-ClínicaA toxicidade aguda dos estrogênios é baixa. Devido às diferenças pronunciadasentre as espécies animais experimentais e em relação aos humanos, os resultadosdos estudos animais com estrogênios apresentam apenas valor preditivo limitadopara os humanos. O etinilestradiol, um estrogênio sintético frequentemente usadonos contraceptivos orais, tem efeito embrioletal nos animais de laboratório mesmoem doses relativamente baixas; foram observadas anomalias do trato urogenital efeminização dos fetos masculinos. Esses efeitos são considerados específicos daespécie.O acetato de clormadinona apresentou efeitos embrioletais em coelhos, ratos ecamundongos. Além disso, foi observada teratogenicidade nas doses embriotóxicasem coelhos e, já na dose mais baixa testada (1 mg/kg/dia), em camundongos. Aimportância desses achados para a administração em humanos não está clara.Os dados pré-clínicos dos estudos convencionais de toxicidade crônica,genotoxicidade e potencial carcinogênico não demonstraram riscos especiais parahumanos além dos já descritos em bula.Resultados de EficáciaNos estudos clínicos nos quais a administração do Belara® foi testada por até 2 anosem 1.655 mulheres e mais de 22.000 ciclos de menstruação, ocorreram 12 casos degravidez.Em 7 mulheres, erros de administração, doenças concomitantes que causamnáusea ou vômitos ou administração concomitante de medicamentos conhecidos porreduzir o efeito contraceptivo dos contraceptivos hormonais estavam presentes noperíodo de concepção.
  44. 44. 44Índice de Número de casos de Índice de Intervalo dePearl gravidez Pearl ConfiançaUso típico 12 0,698 [0,389; 1,183]Uso perfeito 5 0,291 [0,115; 0,650]IndicaçõesBelara® é indicado como contraceptivo (anticoncepcional hormonal oral combinado)Contra IndicaçõesOs contraceptivos orais combinados (COC) não devem ser tomados no caso dasdoenças descritas a seguir. O Belara® deve ser imediatamente descontinuado seuma dessas condições ocorrerem durante a administração:- trombose arterial ou venosa prévia ou existente (por exemplo, trombose venosaprofunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, AVC);- sinais prodrômicos ou primeiros sinais de trombose, tromboflebite ou sintomasembólicos (por exemplo, ataque isquêmico transitório, angina pectoris);- cirurgia eletiva (no mínimo, com quatro semanas de antecedência) e pelo períododa imobilização, por exemplo, após acidentes (por exemplo, gesso após acidentes);-diabetes mellitus com alterações vasculares;-perda de controle do diabetes mellitus;-hipertensão não-controlada ou aumento significativo da pressão arterial (valoresconstantemente acima de 140/90 mmHg);-predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial, comoresistência à Proteína C Ativada, deficiência de antitrombina III, deficiência deproteína C, deficiência de proteína S, hiperhomocisteinemia e anticorposantifosfolípides (anticorpos anticardiolipina, lupus anticoagulante);-hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática até os valores da função hepáticaretornarem ao normal;-prurido generalizado, colestase, em particular durante uma gravidez prévia outerapia estrogênica;-Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, distúrbios do fluxo biliar;-história pregressa ou atual de tumores hepáticos;-dor epigástrica intensa, aumento do fígado ou sintomas de hemorragia intra-abdominal;-primeira ocorrência ou recorrência de porfiria (todas as três formas, em particular aporfiria adquirida);-presença ou história de tumores malignos sensíveis a hormônio, por exemplo, damama ou do útero;-distúrbios graves do metabolismo lipídico;-pancreatite ou história dessa condição, se associada à hipertrigliceridemia grave;-sintomas de primeira vez de cefaleia de enxaqueca ou ocorrência mais frequente decefaleia incomumente intensa;-história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais (enxaqueca com aura);-distúrbios sensoriais agudos, por exemplo, distúrbios visuais ou auditivos;-transtornos motores (particularmente parese);-aumento das convulsões epilépticas;-depressão grave;
  45. 45. 45-otosclerose que piorou durante gravidezes anteriores;-amenorreia inexplicada;-hiperplasia endometrial;-sangramento genital inexplicado;- hipersensibilidade a acetato de clormadinona, etinilestradiol ou qualquer dosexcipientes.Um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para trombose venosa ouarterial podem constituir uma contraindicação.PosologiaComo para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podemocorrer e, portanto, não pode se esperar 100% de eficácia do método.Posologia dos comprimidos revestidosUm comprimido revestido deve ser tomado diariamente no mesmo horário(preferencialmente à noite) por 21 dias consecutivos, seguidos de uma pausa desete dias sem a ingestão de nenhum comprimido revestido; deve ocorrersangramento de privação do tipo menstruação dois a quatro dias após aadministração do último comprimido revestido.Após o intervalo de sete dias sem medicamento, o medicamento deve sercontinuado com a próxima cartela de Belara® , independentemente de osangramento ter parado ou não.Os comprimidos revestidos devem ser retirados da cartela na posição marcada como dia da semana correspondente e engolidos inteiros, se necessário com um poucode líquido. Os comprimidos revestidos devem ser tomados diariamente seguindo adireção da seta.Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.Iniciação da administração dos comprimidos revestidos- Nenhuma administração prévia de contraceptivo hormonal (durante o último ciclode menstruação):O primeiro comprimido revestido deve ser tomado no Dia 1 do ciclo natural dasmulheres, ou seja, no primeiro dia de sangramento da próxima menstruação. Se oprimeiro comprimido revestido for tomado no primeiro dia da menstruação, acontracepção começa no primeiro dia da administração e também continua duranteo intervalo de sete dias sem o medicamento.O primeiro comprimido revestido também pode ser tomado no 2o - 5o dia damenstruação, independentemente de o sangramento ter parado ou não. Nesse caso,medidas contraceptivas mecânicas adicionais devem ser adotadas durante osprimeiros sete dias de administração.Se a menstruação começou mais de cinco dias antes, a mulher deve ser orientada aesperar até a próxima menstruação antes de começar a tomar o Belara® .
  46. 46. 46Troca de outro contraceptivo hormonal para Belara®-Troca de outro contraceptivo hormonal combinado: ®A mulher deve começar a tomar Belara no dia seguinte ao intervalo usual sem ocomprimido ou com o comprimido placebo do seu contraceptivo hormonalcombinado anterior.-Troca de um comprimido somente com progestagênio ("POP"): ®O primeiro comprimido revestido de Belara deve ser tomado no dia seguinte àsuspensão da preparação somente com progestagênio. Durante os primeiros setedias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.-Troca de um contraceptivo hormonal injetável ou implantável:A administração de Belara® pode ser iniciada no dia da retirada do implante ou nodia da injeção originalmente planejada. Durante os primeiros sete dias, métodoscontraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.Após aborto no primeiro trimestreApós aborto no primeiro trimestre, a administração de Belara® pode ser iniciadaimediatamente. Nesse caso, não são necessários métodos contraceptivosadicionais.Após parto ou após aborto no segundo trimestreApós o parto, as mulheres que não amamentam podem começar a administração21-28 dias após o parto e, nesse caso, nenhum método contraceptivo mecânicoadicional é necessário.Se a administração começar mais de 28 dias após o parto, métodos contraceptivosmecânicos adicionais são necessários durante os primeiros sete dias.Se uma mulher já tiver tido relações sexuais, a gravidez deve ser excluída ou eladeve esperar até a próxima menstruação antes de começar a administração.AmamentaçãoO Belara® não deve ser tomado por mulheres lactantes.Após a descontinuação do Belara®Após a descontinuação do Belara®, o ciclo atual pode ser prolongado em cerca deuma semana.Administração irregular do medicamentoSe uma usuária esquecer de tomar um comprimido revestido, mas tomá-lo dentro de
  47. 47. 4712 horas, não são necessários métodos contraceptivos adicionais. As usuáriasdevem continuar a tomar os comprimidos revestidos conforme o usual.Se o intervalo de tomada usual for excedido em mais de 12 horas, a proteçãocontraceptiva pode ser reduzida. A conduta no caso de comprimidos esquecidospode ser orientada pelas duas regras básicas a seguir:1. a tomada dos comprimidos não deve nunca ser descontinuada por mais de 7 dias2. 7 dias de tomada de comprimidos ininterrupta são necessários para atingir asupressão adequada do eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano.O último comprimido revestido esquecido deve ser tomado imediatamente, mesmoque isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os outroscomprimidos revestidos devem ser tomados conforme o usual. Além disso, outrosmétodos contraceptivos mecânicos, por exemplo, preservativos, também devem serusados durante os sete dias seguintes. Se os comprimidos forem esquecidos naSemana 1 do ciclo e ocorrer uma relação sexual nos sete dias anteriores aoesquecimento dos comprimidos (incluindo o intervalo sem o medicamento), apossibilidade de uma gravidez deve ser considerada. Quanto mais comprimidosforem esquecidos e mais próximos esses comprimidos esquecidos estiverem de umintervalo regular sem o medicamento, maior é o risco de uma gravidez.Se a cartela atual contém menos de sete comprimidos, a próxima cartelado Belara® deve ser iniciada assim que a cartela atual for finalizada, ou seja, nãodeve haver intervalo entre as cartelas. Provavelmente não ocorrerá sangramento deprivação normal até a segunda cartela ser usada; contudo, pode ocorrersangramento de escape ou “spotting” frequentemente durante a administração doscomprimidos. Se o sangramento de privação não ocorrer após a segunda cartela sertomada, um teste de gravidez deve ser realizado.Orientações em caso de vômito ou diarréiaSe ocorrer vômito em um prazo de 4 horas após a administração dos comprimidosou se ocorrer o desenvolvimento de diarreia grave, a absorção pode ser incompletae não será mais possível garantir uma contracepção confiável. Nesse caso, asorientações fornecidas em "Administração irregular do medicamento" (vejaanteriormente) devem ser seguidas. A administração do Belara® deve ser mantida.Como atrasar um sangramento de privaçãoPara atrasar uma menstruação, a mulher deve continuar com outra cartelado Belara® sem fazer um intervalo sem medicamento. A extensão pode ser mantidapelo tempo desejado até o final da segunda cartela. Durante a extensão, a mulherpode apresentar sangramento de escape ou “spotting”. A ingestão regulardo Belara® é então reiniciada após o intervalo usual de 7 dias sem o medicamento.Para trocar a menstruação para outro dia da semana que a mulher está acostumada
  48. 48. 48com o seu esquema atual, pode-se orientá-la a encurtar o próximo intervalo semmedicamento na quantidade de dias que ela desejar. Quanto menor o intervalo,maior o risco de a mulher não ter um sangramento de privação e ter umsangramento de escape e “spotting” durante a cartela subsequente (da mesmaforma que quando se atrasa uma menstruação).AdvertênciasO tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves docontraceptivo oral combinado (COC). Esse risco aumenta com o aumento da idade eo consumo de cigarros e é muito pronunciado em mulheres acima dos 35 anos. Asmulheres acima dos 35 anos fumantes devem utilizar outros métodoscontraceptivos.A administração de COC está associada a risco aumentado de várias doençassérias, como infarto do miocárdio, tromboembolismo, AVC ou neoplasias hepáticas.Outros fatores de risco como hipertensão, hiperlipidemia, obesidade e diabetesaumentam consideravelmente o risco de morbi-mortalidade.Na presença de um(a) dos(as) fatores de risco/doenças mencionados(as) a seguir, avantagem da administração do Belara® deve ser ponderada em relação aos riscos eeles(as) devem ser discutidos(as) com a mulher antes de ela começar a tomar oscomprimidos revestidos. Se essas doenças ou fatores de risco se desenvolverem oupiorarem durante a administração, a usuária deve consultar o seu médico. O médicodeve então decidir se o tratamento deve ser descontinuado.Tromboembolismo e Outras Doenças VascularesOs resultados dos estudos epidemiológicos mostram que existe uma relação entre aadministração de contraceptivos orais e o risco aumentado de doençastromboembólicas venosas ou arteriais, por exemplo, infarto do miocárdio, apoplexia,trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Esses eventos são raros.O uso de contraceptivos orais combinados (COC) está relacionado a um riscoaumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação ao não uso. O riscoexcessivo de TEV é maior durante o primeiro ano que uma mulher usa umcontraceptivo oral combinado. Esse risco aumentado é menor que o risco de TEVassociada à gravidez que está estimado em 60 casos por 100.000 gravidezes. OTEV é fatal em 1-2%.Não se sabe como o Belara® influencia o risco de TEV em comparação aos outroscontraceptivos orais combinados.O risco de tromboembolismo venoso aumenta com o uso de COCs com:- aumento da idade.- história familiar positiva (tromboembolismo venoso em um dos irmãos ou pais emidade relativamente jovem). Se houver suspeita de predisposição hereditária, é
  49. 49. 49aconselhável encaminhar a mulher para um especialista antes de decidir quanto aouso de um COC.-imobilização prolongada.- obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m²).O risco de tromboembolismo arterial aumenta com:- aumento da idade- tabagismo- dislipoproteinemia- obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m²).- hipertensão arterial- doença de válvula cardíaca- fibrilação atrial-história familiar positiva (tromboembolismo arterial em um dos irmãos ou pais emidade relativamente jovem); se houver suspeita de predisposição hereditária, éaconselhável encaminhar a mulher para um especialista antes de decidir quanto aouso de um COC.Outras doenças que afetam a circulação sanguínea são diabetes mellitus, lupuseritematoso sistêmico, síndrome urêmica hemolítica, doenças intestinaisinflamatórias crônicas (doença de Crohn e colite ulcerativa) e anemia falciforme.Considerando a relação de risco-benefício, deve-se lembrar que o tratamentoadequado das doenças acima mencionadas pode reduzir o risco de trombose.O risco aumentado de eventos tromboembólicos durante o puerpério deve serlevado em consideração.Não há consenso se existe conexão entre a tromboflebite superficial e/ou veiasvaricosas e a etiologia do tromboembolismo venoso.Os sintomas possíveis da trombose venosa ou arterial são:- dor e/ou inchaço em uma perna;- dor torácica grave repentina, independentemente de ela irradiar para o braçoesquerdo ou não;- falta de ar repentina, tosse repentina de causa desconhecida;- cefaleia inesperadamente intensa de longa duração;- perda da visão parcial ou completa, diplopia/distúrbios da fala ou afasia;- tontura, colapso, em alguns casos incluindo convulsão epiléptica focal;- fraqueza repentina ou disestesia de um lado ou em uma parte do corpo;- distúrbios motores;- dor abdominal aguda.
  50. 50. 50As usuárias de COC devem ser informadas de que devem consultar o seu médicono caso de possíveis sintomas de trombose. O Belara® deve ser descontinuado emcaso de suspeita ou confirmação da trombose.O aumento da frequência ou da gravidade da enxaqueca durante o uso do COC(que pode ser prodrômico de um evento cerebrovascular) pode ser uma razão paraa descontinuação imediata do COC.TumoresAlguns estudos epidemiológicos indicam que o uso prolongado de contraceptivosorais é um fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo do útero emmulheres infectadas com o papilomavírus humano (HPV). No entanto, ainda hácontrovérsia quanto à extensão em que esse achado é influenciado por efeitosinterferentes (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou uso demétodos contraceptivos mecânicos).Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou risco relativo discretamenteaumentado (RR = 1,24) de câncer de mama em mulheres que atualmente fazem usode COC. Durante o período de 10 anos após a suspensão do uso de COC, esseaumento gradualmente retorna ao risco relacionado à idade. Pelo câncer de mamaser raro em mulheres menores de 40 anos de idade, o excesso de número de casosde câncer de mama diagnosticados atualmente e as recentes usuárias de COC émenor em relação ao risco total de câncer de mama.Nos raros casos benignos e nos mais raros ainda casos malignos, foram relatadostumores hepáticos durante a administração de contraceptivos orais. Em casosisolados, esses tumores levaram à hemorragia intra-abdominal com risco de vida. Nocaso de dor abdominal grave que não cede espontaneamente, hepatomegalia ousinais de hemorragia intraabdominal, a possibilidade de tumor hepático deve serlevada em consideração e o Belara® deve ser descontinuado.Outras DoençasMuitas mulheres que tomam contraceptivos orais apresentam um aumento discretoda pressão arterial; contudo, um aumento clinicamente significativo é raro. A relaçãoentre a administração de contraceptivos orais e hipertensão clinicamente manifestaainda não foi confirmada até o momento. Se houver aumento clinicamentesignificativo da pressão arterial durante a administração do Belara®, a preparaçãodeve ser descontinuada e a hipertensão tratada. O Belara® pode continuar a seradministrado assim que os valores da pressão arterial retornarem ao normal com aterapia anti-hipertensiva.Em mulheres com história de herpes gestacional, pode haver recorrência durante aadministração do COC.Em mulheres com história de hipertrigliceridemia ou história familiar dessa condição,o risco de pancreatite é maior durante a administração de COC. Distúrbios agudosou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do COC
  51. 51. 51até os valores da função hepática retornarem ao normal. A recorrência da icteríciacolestática que ocorreu primeiro durante a gravidez ou o uso prévio de hormôniossexuais requer a descontinuação dos COCs.Os COCs podem afetar a resistência periférica à insulina ou a tolerância à glicose.Portanto, as diabéticas devem ser atentamente monitoradas enquanto tomaremcontraceptivos orais.É incomum a ocorrência de cloasma, particularmente em mulheres com história decloasma gravídica. As mulheres com tendência a desenvolver cloasma devem evitara exposição ao sol e à radiação ultravioleta durante a administração decontraceptivos orais.Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose,deficiência de lactase de Lapp ou mal absorção de glicose-galactose não devemtomar este medicamento.A administração de estrogênio ou combinações de estrogênio/progestogênio podeter efeitos negativos sobre certas doenças/condições. A supervisão médica especialé necessária nos casos de:- epilepsia;- esclerose múltipla;- tetania;- enxaqueca;- asma;- insuficiência cardíaca ou renal;- coreia menor;- diabetes mellitus;- doenças hepáticas;- dislipoproteinemia;- doenças auto-imunes (incluindo lupus eritematoso sistêmico);- obesidade;- hipertensão;- endometriose;- varicose;- flebite;- distúrbios da coagulação sanguínea;- mastopatia;- mioma uterina;- herpes gestacional;- depressão;- doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).Exame médico
  52. 52. 52Antes de prescrever contraceptivos orais, a história médica completa da mulher e desua família deve levar em consideração as contraindicações, os fatores de risco eum exame médico deve ser realizado. Esse exame deve ser repetido anualmentedurante a administração de Belara® . Um exame médico regular também énecessário devido às contraindicações (por e. exemplo, ataque isquêmicotransitório) ou aos fatores de risco (por exemplo, história de trombose venosa ouarterial na família), uma vez que esses podem aparecer na primeira vez que umcontraceptivo oral é administrado. O exame médico deve incluir mensuração dapressão arterial, exame das mamas, abdome e órgãos genitais internos e externos,esfregaço cervical e exames laboratoriais adequados.A mulher deve ser informada de que a administração dos contraceptivos orais,incluindo o Belara®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doençassexualmente transmitidas.Eficácia comprometidaA omissão de um comprimido revestido, vômitos ou distúrbios intestinais incluindodiarreia, administração concomitante prolongada de alguns produtos medicinais ou,em casos muito raros, distúrbios metabólicos podem comprometer a eficáciacontraceptiva.Impacto sobre o controle do ciclo- Sangramento de escape e “spotting”:Todos os contraceptivos orais podem causar sangramento vaginal irregular(sangramento de escape/ “spotting”) particularmente nos primeiros ciclos deadministração. Portanto, uma avaliação médica dos ciclos irregulares só deve serrealizada após um período de ajuste de cerca de três ciclos. Se durante aadministração do Belara® o sangramento de escape persistir ou ocorrer após ciclosanteriormente regulares, deve-se realizar um exame para excluir a gravidez ou umdistúrbio orgânico. Após a exclusão de gravidez e um distúrbioorgânico, o Belara® pode ser administrado ou trocado para outra preparação.O sangramento intracíclico pode ser um sinal de eficácia contraceptivacomprometida.- Ausência de sangramento de privação:Após 21 dias de administração, geralmente ocorre sangramento de privação. Àsvezes e particularmente nos primeiros meses de administração, o sangramento deprivação pode estar ausente. Contudo, isso não precisa ser um indício de efeitocontraceptivo reduzido.Se o sangramento não estiver presente após um ciclo de administração em que nãohouve esquecimento de um comprimido revestido, o período sem comprimidos de
  53. 53. 53sete dias não foi estendido, nenhum outro medicamento foi tomadoconcomitantemente e não houve vômitos ou diarreia, a concepção é improvável e aadministração do Belara® pode ser mantida. Se o Belara® não foi tomado de acordocom as orientações antes da primeira ausência do sangramento de privação ou osangramento de privação não ocorre em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir agravidez antes da continuação da administração.Fitoterápicos contendo a erva de São João (Hypericum perforatum) não devem sertomados juntos com o Belara®.Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinasNão se sabe se os contraceptivos orais combinados apresentam efeitos negativossobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.Gravidez e lactaçãoO Belara® não é indicado durante a gravidez. Antes de usar o medicamento, agravidez deve ser excluída. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Belara® ,o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Estudos epidemiológicosextensivos não demonstraram evidências clínicas de efeitos teratogênicos oufetotóxicos quando estrogênios foram acidentalmente tomados durante a gravidezem combinação a outros progestagênios em doses semelhantes às do Belara®.Apesar de os experimentos animais terem demonstrado evidências de toxicidadereprodutiva, os dados clínicos de mais de 330 gravidezes humanas expostas nãodemonstraram nenhum efeito embriotóxico do acetato de clormadinona.A amamentação pode ser afetada por estrogênios, uma vez que eles podem afetar aquantidade e a composição do leite materno. Pequenas quantidades de esteroidescontraceptivos e/ou seus metabólitos podem ser excretadas no leite materno epodem afetar a criança. Portanto, o Belara® não deve ser usado durante aamamentação.Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoasNão existem estudos até o momento que avaliem o uso de Belara® em idosos ecrianças. Os cuidados relativos ao uso de Belara® em outros grupos de risco estãodescritos no item “Advertências”.Interações MedicamentosasAs interações do etinilestradiol, o componente estrogênico do Belara®, com outrosmedicamentos podem aumentar ou diminuir a concentração sérica do etinilestradiol.Se o tratamento prolongado com essas substâncias ativas for necessário, métodoscontraceptivos não-hormonais devem ser usados. As concentrações séricasreduzidas do etinilestradiol podem levar a frequências aumentadas de sangramentode escape e distúrbios do ciclo e comprometem a eficácia contraceptiva do Belara®.
  54. 54. 54Níveis séricos elevados do etinilestradiol podem resultar em aumento da frequênciae da gravidade dos efeitos colaterais.Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentraçõesséricas do etinilestradiol:₋ todos os medicamentos que aumentam a motilidade gastrintestinal (por exemplo,metoclopramida) ou comprometem a absorção (por exemplo, carvão ativado)₋ substâncias ativas indutoras das enzimas microssomais no fígado, comorifampicina, rifabutina, barbitúricos, antiepilépticos (como carbamazepina, fenitoína etopiramato), griseofulvina, barbexaclona, primidona, modafinil, alguns inibidores daprotease (por exemplo, ritonavir) e erva de São João.₋ alguns antibióticos (por exemplo, ampicilina, tetraciclina) em algumas mulheres,possivelmente devido à redução da circulação entero-hepática pelos estrogênios.Com o tratamento concomitante a curto prazo com esses medicamentos/substânciasativas e o Belara® , métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usadosdurante o tratamento e os primeiros sete dias seguintes. Com substâncias ativas quereduzem a concentração sérica do etinilestradiol por induzirem as enzimasmicrossomais hepáticas, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem serusados até 28 dias após o término do tratamento.Se a administração concomitante do medicamento durar mais do que o fim doscomprimidos da cartela de COC, a próxima cartela de COC deve ser iniciada sem ointervalo usual sem medicamento.Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem aumentar a concentraçãosérica do etinilestradiol:₋ substâncias ativas que inibem a sulfatação do etinilestradiol na parede intestinal,por exemplo, ácido ascórbico ou paracetamol₋ atorvastatina (aumenta a AUC do etinilestradiol em 20%)₋ substâncias ativas que inibem as enzimas microssomais no fígado, comoantimicóticos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina.O etinilestradiol pode afetar o metabolismo de outras substâncias:₋ inibindo as enzimas microssomais hepáticas e, consequentemente, elevando aconcentração sérica das substâncias ativas como diazepam (e outrosbenzodiazepínicos metabolizados por hidroxilação), ciclosporina, teofilina eprednisolona.₋ induzindo a glicuronidação hepática e, consequentemente, reduzindo asconcentrações séricas de, por exemplo, clofibrato, paracetamol, morfina elorazepam.As exigências de insulina ou hipoglicemiantes orais podem ser alteradas devido aosefeitos sobre a tolerância à glicose.
  55. 55. 55Isso também pode se aplicar a medicamentos tomados recentemente.A bula de outros medicamentos prescritos deve ser verificada para possíveisinterações com o Belara®.Interação com exames laboratoriaisDurante a administração de COCs, os resultados de alguns exames laboratoriaispodem ser afetados, incluindo provas da função hepática, adrenal e tireoideana,níveis plasmáticos das proteínas carreadoras (por exemplo, SHBG, lipoproteínas),parâmetros do metabolismo de carboidrato, coagulação e fibrinólise. A natureza e aextensão são parcialmente dependentes da natureza e da dose dos hormôniosutilizados.Reações Adversas a Medicamentoa) Os estudos clínicos com o Belara® demonstraram que os efeitos colaterais maisfrequentes (> 20%) foram sangramento de escape, “spotting”, cefaleia e desconfortodas mamas. A perda de sangue irregular geralmente diminui com a continuidade daingestão do Belara®.b) Os seguintes efeitos colaterais foram relatados após a administração doBelara® em um estudo clínico com 1.629 mulheres.Reação muito comum (≥1/10):Distúrbios gastrintestinais: náusea;Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: corrimento vaginal, dismenorreia,amenorreia.Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10):Transtornos psiquiátricos: humor deprimido, nervosismo, irritação;Distúrbios do sistema nervoso: tontura, enxaqueca (e/ou piora dela);Distúrbios oculares: distúrbios visuais;Distúrbios gastrintestinais: vômitos;Distúrbios cutâneos e subcutâneos: acne;Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: sensação de peso;Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: dor abdominal inferior;Distúrbios vasculares: aumento da pressão sanguínea.Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, edema, aumento depeso.Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100):Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade ao medicamento, incluindo reaçõescutâneas alérgicasDistúrbios psiquiátricos: diminuição da libido.Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, distensão abdominal, diarreiaDistúrbios cutâneos e subcutâneos: distúrbios da pigmentação, cloasma, alopecia,

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